tutaj przedstawiamy wyniki istotne dla postępowania z pacjentami z MPS IVA. Wyniki dla MPS VI zostały opublikowane w artykule towarzyszącym (zalecenia dla zarządzania MPS VI: systematic evidence-and consensus-based guidance).

insights grupy wsparcia pacjentów

wyniki konsultacji PAG podkreśliły, że największe obecnie niezaspokojone potrzeby i wyzwania stojące przed pacjentami z MPS IVA/VI obejmują: wiedzę na temat leczenia, czas i dostęp do leczenia, odpowiednią infrastrukturę, utrzymanie niezależności i uprzedzeń społecznych. Wyniki podsumowano również czynniki wpływające na rokowanie pacjentów i QoL, kluczowe czynniki dla wszystkich interwencji chirurgicznych z naciskiem na znieczulenie, bariery w stosowaniu interwencji medycznych / chirurgicznych oraz względy pacjenta i opiekuna.

Szczegółowe informacje ze wszystkich konsultacji PAG zostały przedstawione grupie SC przez rzeczników pacjentów, którzy byli częścią SC I zostały wykorzystane do opracowania wskazówek i zapewnienia reprezentacji głosu pacjenta. Te spostrzeżenia pomogły w opracowaniu ogólnych zasad postępowania z pacjentami z MPS IVA / VI i zapewniły całościową opiekę w całym procesie opracowywania poradnictwa.

Modified-Delphi results

badanie modified-Delphi zawierało 116 wskazówek obejmujących zarówno MPS IVA, jak i VI; poniżej opisano jedynie wypowiedzi posłów IVA (tabele 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). W pierwszej rundzie głosowania zmodyfikowanego-Delphi, ankieta internetowa została wysłana do 197 posłów (nominowanych przez grupę SC), w tym wszystkich członków SC. Łącznie otrzymano 103 zgłoszenia od 82 instytucji z 20 krajów (dalsze informacje, w tym liczba respondentów/oświadczeń, specjalności respondentów i obszarów geograficznych oraz opinie respondentów na temat wytycznych, znajdują się w dodatkowym pliku 4). Siedmiu respondentów nie osiągnęło minimalnego progu doświadczenia, a ich zgłoszenia zostały wykluczone. Zgodnie z kryterium konsensusu wynoszącym 75%, 103/116 oświadczeń osiągnęło konsensus(plik dodatkowy 4). Wytyczne, które nie osiągnęły konsensusu, zostały zweryfikowane przez SC i zmienione na podstawie informacji zwrotnych od zmodyfikowanych uczestników-Delphi i opinii ekspertów klinicznych.

w drugiej turze głosowania zmodyfikowanego-Delphi wysłano do ponownego głosowania 13 oświadczeń do 145 posłów (z listy dyskusyjnej usunięto ekspertów specjalności niezwiązanych z tymi oświadczeniami). Łącznie otrzymano 71 zgłoszeń ankietowych od 53 instytucji z 18 krajów, a dwóch respondentów nie osiągnęło minimalnego progu doświadczenia, a ich zgłoszenia zostały wykluczone (dalsze informacje, w tym liczba respondentów/oświadczeń, specjalności respondenta i obszarów geograficznych oraz opinie respondenta na temat oświadczeń zawierających wytyczne, znajdują się w dodatkowym pliku 5). Osiągnięto konsensus w sprawie wszystkich 13 oświadczeń (dodatkowy plik 5). W sumie 87 wytycznych osiągnęło konsensus dla posłów IVA.

ocena wytycznych dotyczących badań i oceny (AGREE) II ocena

rygor metodologiczny i przejrzystość zastosowana przy opracowywaniu tych wytycznych została oceniona poprzez przegląd rękopisów pod kątem zatwierdzonego instrumentu AGREE II. Trzech niezależnych recenzentów oceniło manuskrypt i zaproponowano poprawki, o ile to możliwe; kolejna druga tura recenzji została przeprowadzona przez wszystkich recenzentów. W każdym z kryteriów AGREE II średnie uzyskane wyniki w domenie były: zakres i cel (85%), zaangażowanie zainteresowanych stron (85%), rygor rozwoju (73%), przejrzystość prezentacji (78%), możliwość zastosowania (34%) i niezależność redakcyjna (64%) (pełne informacje, w tym wyniki z dwóch rund oceny AGREE II, można znaleźć w dodatkowym pliku 1: Załącznik 3). Dokumenty zawierające wytyczne uzyskały ogólny wynik oceny w wysokości 5,3/7 (gdzie 1 oznacza najniższą jakość, a 7-najwyższą).

wytyczne

ogólne zasady (Tabela 2)

SC zauważył, że badania przesiewowe noworodków w MPS IVA umożliwiłyby wcześniejszą diagnozę, jeśli / jeśli są dostępne, co prowadziłoby do wcześniejszej interwencji, która prawdopodobnie zmieniłaby przebieg choroby. Ponieważ wyczerpujące zalecenia dotyczące diagnozy MPS IVA nie wchodzą w zakres niniejszych wytycznych, bardziej szczegółowe dyskusje na temat badań przesiewowych noworodków można znaleźć w innym miejscu . Ogólne wytyczne dotyczące leczenia bólu u pacjentów z MPS zostały również opublikowane w innym miejscu .

zalecane rutynowe monitorowanie i oceny (Tabela 3)

interwencje modyfikujące przebieg choroby

ERT (elosulfaza alfa) u pacjentów z MPS IVA (tabela 4)

uzasadnienie i podstawa dowodowa Elosulfaza alfa jest rekombinowaną postacią ludzkiego enzymu lizosomalnego GALNS, z niedoborem u pacjentów z MPS IVA . ERT z elosulfazą alfa ma na celu przejściowe przywrócenie aktywności GALNS, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się KS i siarczanu chondroityny-6 w lizosomalnych kompartmentach komórek, które są odpowiedzialne za kliniczne objawy MPS IVA. Elosulfaza alfa jest obecnie jedynym lekiem specyficznym dla choroby, który jest dopuszczony do obrotu u pacjentów z MPS IVA, po zatwierdzeniu w badaniach klinicznych . W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów otrzymujących dożylnie elosulfazę alfa w dawce 2 mg/kg mc./tydzień obserwowano zmniejszenie stężenia siarczanu keratanu (farmakodynamicznego biomarkera choroby) w moczu. Wykazano, że elosulfaza alfa poprawia wytrzymałość i wydolność wysiłkową (mierzoną za pomocą 6MWT), co może częściowo odnosić się do poprawy czynności oddechowych i wykorzystania tlenu . W długoterminowym przedłużonym badaniu zaobserwowano również tendencję do poprawy skuteczności ADL. Wyniki sugerują, że długotrwała ELOSULFAZA Alfa ERT jest związana z częściowym odzyskaniem zdolności funkcjonalnych, poprawiając zdolność pacjentów Morquio a do wykonywania ADL . Dowody na wpływ elosulfazy alfa na kości są obecnie ograniczone i konieczne są dalsze badania.

Elosulfaza alfa jest dobrze tolerowana, a wyniki randomizowanego, podwójnie ślepego badania pilotażowego wykazały, że leczenie zmniejsza ból u niektórych pacjentów z MPS IVA . Większość działań niepożądanych w badaniach klinicznych stanowiły reakcje związane z infuzją (ang. infusion associated reactions, iar), które są definiowane jako reakcje występujące po rozpoczęciu infuzji do końca dnia następującego po infuzji. W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie Iar, które obejmowały anafilaksję, nadwrażliwość i wymioty . Jak stwierdzono w informacjach USA dotyczących elosulfazy alfa, najczęstszymi objawami Iar (występującymi u ≥10% pacjentów leczonych elosulfazą alfa i ≥ 5% Więcej w porównaniu z placebo) były bóle głowy, nudności, wymioty, gorączka, dreszcze i ból brzucha. Iar były na ogół łagodne lub umiarkowane i częstość występowania była większa w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i z czasem występowała rzadziej .

wczesna interwencja elosulfazy alfa wiąże się z tendencją do poprawy wzrostu, jednak dane są obecnie ograniczone . Większość danych dotyczących stosowania elosulfazy alfa pochodzi od pacjentów, którzy rozpoczęli ERT stosunkowo później w przebiegu choroby. Wczesne rozpoczęcie leczenia ostrej niewydolności serca prawdopodobnie zmieni przebieg choroby u pacjentów z MPS IVA; dlatego konieczne są dodatkowe badania w celu określenia długoterminowych wyników leczenia u pacjentów, u których leczenie elosulfazą alfa jest stosowane od najmłodszych lat.

rozważania przed rozpoczęciem leczenia ERT ważne jest, aby ocenić wpływ elosulfazy alfa na całe życie indywidualnie, ponieważ korzyści z leczenia mogą nie być spójne u wszystkich pacjentów i mogą występować subpopulacje pacjentów, w których ryzyko-korzyść i skuteczność w porównaniu z opłacalnością są mniej pewne (np. mniej ciężkie fenotypy) . Przed rozpoczęciem leczenia należy w pełni rozważyć stan pacjenta, nasilenie choroby, współistniejące choroby i rokowanie. Pierwsza dawka elosulfazy alfa powinna być (o ile to możliwe) podana przez lekarza z doświadczeniem zaburzeń metabolicznych i odbywać się w centrum infuzyjnym/szpitalu z urządzeniami do skutecznego leczenia reakcji alergicznych/anafilaktycznych. W miarę możliwości można rozważyć infuzję domową; decyzję tę powinien podjąć lekarz i pacjent. Staranny dobór pacjentów, dobry dostęp naczyniowy oraz szczegółowy plan postępowania w przypadku IARs i anafilaksji są niezbędne do powodzenia tego podejścia . Należy wziąć pod uwagę potrzebę stosowania całkowicie wszczepialnego urządzenia do dostępu naczyniowego (TIVAD) w celu ułatwienia długotrwałego dostępu żylnego w celu częstego lub ciągłego podawania ERT; pacjent i jego rodziny powinni być poinformowani o korzyściach i zagrożeniach wynikających ze stosowania takiego urządzenia . Pacjenci z ostrą gorączką lub chorobami układu oddechowego mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powikłań zagrażających życiu w wyniku reakcji nadwrażliwości; dlatego przed podaniem elosulfazy alfa należy ocenić stan kliniczny każdego pacjenta i w razie konieczności rozważyć opóźnienie leczenia.

przed rozpoczęciem leczenia elosulfazą alfa i regularnie po nim należy przeprowadzać rozważania dotyczące monitorowania wyjściowej odpowiedzi na leczenie i oceny następczej w celu określenia skuteczności leczenia. Powinny one obejmować poziomy uGAG / KS, testy wytrzymałościowe (najlepiej 6mwt), czynność oddechową (jeśli jest zgodna z wiekiem), wzrost, wzrost i masę ciała, ból, ADL i QoL. Należy przeprowadzić dokładne badanie czynności kończyny górnej i dolnej (w tym badania czynnego i biernego zakresu ruchu i przewodzenia nerwowego) w celu wykrycia kompresji rdzenia szyjnego. Należy również przeprowadzić ocenę historii choroby w celu uzyskania jak największej ilości informacji. Kryteria przerwania leczenia należy rozpatrywać indywidualnie w przypadku, gdy ciężar infuzji przeważa nad korzyściami wynikającymi z leczenia; jednak obecnie punkt ten nie jest powszechnie przewidywalny. Obecnie nie ma opublikowanych dowodów świadczących o skutkach przerwania stosowania ERT w MPS IVA i wymagane są dodatkowe badania.

rozważania dotyczące postępowania ze specyficznymi zdarzeniami niepożądanymi będącymi przedmiotem zainteresowania ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości na elosulfazę alfa, pacjenci leczeni w ramach programu badań klinicznych otrzymywali premedykację przeciwhistaminową z lekami przeciwgorączkowymi lub bez nich, 30 do 60 minut przed rozpoczęciem infuzji. Podejście to jest powszechnie stosowane w praktyce klinicznej, ale istnieją ograniczone dowody na konieczność premedykacji lub przeciwko niej. Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem występowania objawów anafilaksji podczas i po podaniu elosulfazy alfa, a w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości zaleca się przyjęcie do szpitala. Pacjenci z IAR w wywiadzie mogą otrzymać dodatkową premedykację, taką jak blokery receptora H2 lub sól sodowa montelukastu. Inne czynniki ryzyka mogą również obejmować ciężką skazę alergiczną w wywiadzie, stan astmy, reakcje na inne infuzje lub produkty biologiczne, upośledzenie czynności dróg oddechowych lub płuc oraz znaczącą przerwę pomiędzy leczeniem ostrej niewydolności oddechowej w wywiadzie.

leczenie Iar polega na zmniejszeniu szybkości podawania lub przejściowym przerwaniu infuzji oraz podaniu dodatkowych leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub w przypadku cięższych reakcji kortykosteroidów (przez okres 12-18 godzin przed infuzją). Ze względu na ryzyko wystąpienia bezdechu sennego u pacjentów z MPS IVA, zaleca się stosowanie nie uspokajającego leku przeciwhistaminowego.

HSCT u pacjentów z MPS IVA (Tabela 5)

uzasadnienie i podstawa dowodowa dowody potwierdzające stosowanie HSCT u pacjentów z MPS Iva są ograniczone i obejmują niewielka liczba studiów przypadków i jedna instytucja oceny ADL po interwencji chirurgicznej . Po przeszczepieniu potwierdzono ekspresję GALNS, która wykazała możliwość korekcji krzyżowej innych tkanek . Nie obserwowano poprawy wzrostu i dysplazji układu kostnego, ale może to być spowodowane przeszczepem wykonywanym u starszych pacjentów .

ze względu na rosnącą dostępność dobrze dobranych dawców, lepszą opiekę wspomagającą i modyfikację schematów przeszczepów ryzyko związane z przeszczepem zmniejszyło się w ostatnich latach; jednak wskaźniki umieralności nadal różnią się w zależności od doświadczenia w poszczególnych ośrodkach i nadal istnieje poważne ryzyko, w tym śmierć. Ostatnie badania sugerują, że śmiertelność przed przeszczepieniem uległa poprawie; dane te pochodzą jednak z dwóch najbardziej doświadczonych ośrodków z transplantacją MPS i dotyczyły innych podtypów MPS .

ze względu na Brak dowodów związanych konkretnie z MPS IVA oraz rozpoznane ryzyko przeszczepienia, HSCT nie może być uznane za zalecaną terapię u pacjentów z MPS IVA. Najsilniejsze dane dotyczące stosowania HSCT dotyczą innych typów MPS, a mianowicie MPS IH (zespół Hurlera) . Pacjenci z MPS IH są leczeni HSCT ze względu na skuteczność tego podejścia w leczeniu objawów choroby w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), które nie są poprawiane przez ERT . W przypadku MPS IH zwiększone ryzyko wystąpienia HSCT w porównaniu z ERT uznaje się za uzasadnione. Biorąc pod uwagę, że choroba OUN nie występuje u pacjentów z MPS IVA, profil ryzyka i korzyści stosowania HSCT u tych pacjentów jest mniej jasny. Istnieją doniesienia, że częstość występowania wodogłowia i zwężenia szyjki macicy jest zmniejszona u pacjentów z MPS IH leczonych HSCT w porównaniu do leczenia ERT . Ze względu na brak wrodzonych objawów poznawczych u pacjentów z MPS IVA podobnych do obserwowanych u pacjentów z MPS IH, nie jest jasne, czy HSCT może być korzystny u pacjentów z MPS IVA i należy zachować ostrożność podczas ekstrapolacji dowodów z innych typów MPS . Istnieje potrzeba dalszych badań, aby lepiej zrozumieć długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo HSCT u pacjentów z MPS IVA, oraz dobrze zaprojektowanego badania porównawczego HSCT i ERT u pacjentów w podobnym wieku i ciężkości choroby.

interwencje wspierające zaburzenia oddychania i snu

ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP), nieinwazyjna wentylacja z dodatnim ciśnieniem (NIPPV), suplementacja tlenem i monitorowanie hiperkapni (Tabela 6)

uzasadnienie i podstawa dowodowa powikłania oddechowe są główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z MPS IVA i często są jednymi z pierwszych objawów, które się pojawiają . Typowe cechy MPS IVA to niedrożność górnych i dolnych dróg oddechowych oraz restrykcyjna choroba płuc, która wynika z różnych nieprawidłowości anatomicznych i funkcjonalnych. Niedrożność górnych dróg oddechowych wynika z nieprawidłowości czaszki, krótkiej szyi i progresywnego odkładania się gagów w tkankach otaczających ponadglottyczne górne drogi oddechowe, podczas gdy niedrożność dolnych dróg oddechowych odzwierciedla odkładanie się gagów w ścianach dróg oddechowych z powstałą tchawicą i poszerzeniem oskrzeli. Objętość płuc i rozszerzenie klatki piersiowej są dodatkowo ograniczone przez niski wzrost, deformacje ściany klatki piersiowej i organomegalię brzucha. Do objawów klinicznych należą nawracające infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych, obturacyjny bezdech senny (OSA) i upośledzona tolerancja wysiłkowa . Jeśli powikłania układu oddechowego nie są diagnozowane i odpowiednio leczone, może wystąpić niewydolność oddechowa, prowadząca do przedwczesnej śmierci . Istnieją dowody na to, że długotrwała ERT wiąże się z utrzymującą się poprawą czynności oddechowych u pacjentów z MPS IVA . W przeciwieństwie do tego, konieczne są specjalne interwencje wykraczające poza ERT w celu zajęcia się OSA i innymi formami zaburzeń oddychania w czasie snu (SDB).

CPAP zapobiega zapaści górnych dróg oddechowych podczas wdechu i jest podstawą leczenia OSA w populacji ogólnej z korzystnym wpływem na ciśnienie krwi, zdarzenia sercowe, śmiertelność i QoL. Kompleksowy przegląd oceny i możliwości leczenia SDB w MPS stwierdza, że zastosowanie CPAP może zapobiec zapaści czynnościowej dróg oddechowych podczas wdechu podczas snu i może poprawić związane z niedrożnością nadciśnienie płucne, niewydolność serca i/lub niewydolność oddechową .

alternatywna forma leczenia jest wymagana u pacjentów, u których występuje utrzymująca się OSA pomimo CPAP lub hipowentylacja podczas snu. NIPPV zapewnia zwiększone ciśnienie podczas wdechowej fazy oddychania w celu zwiększenia wentylacji. Chociaż dane dotyczące wyników w MPS są rzadkie, skuteczność tej terapii wykazano w szerokim zakresie chorób, w tym zaburzeń nerwowo-mięśniowych i ściany klatki piersiowej; które są cechami często odnotowywanymi u pacjentów z MPS. Dowody sugerują, że takie podejście skutkuje poprawą QoL, wydolnością czynnościową i niewydolnością oddechową .

dodatkowy tlen może być przepisywany osobom, które wykazują trwałe nocne desaturacja tlenu oraz pacjentom, którzy nie tolerują terapii CPAP lub NIPPV. Należy zachować ostrożność przepisując tlen ze względu na znane zahamowanie czynności układu oddechowego i pobudzenie ze snu, co może prowadzić do pogorszenia istniejącej wcześniej hiperkapnii lub wywołania hiperkapnii u podatnych pacjentów.

rozważania dotyczące interwencji SDB mogą być zarządzane przez zastosowanie CPAP, który dostarcza powietrze pod podwyższonym ciśnieniem za pomocą maski, która pasuje do nosa i / lub ust; należy jednak wziąć pod uwagę nieprawidłowości twarzy, które mogą utrudnić dopasowanie maski. Pacjentów należy monitorować, aby upewnić się, że nie dojdzie do długotrwałej hipowentylacji. Aby zapobiec zapaleniu płuc, należy zalecić szczepienia przeciwko patogenom układu oddechowego powodującym infekcje grypą i pneumokokami.

znieczulenie i zabiegi chirurgiczne

zastosowanie znieczulenia u pacjentów z MPS IVA (Tabela 7)

uzasadnienie i baza dowodów pacjenci z MPS Iva prawdopodobnie wymagają znieczulenia w przypadku wielu interwencji chirurgicznych i badań podczas leczenia choroby, ale są uważane za wysokie ryzyko ze względu na potencjalne trudności z wentylacją maski i intubacją intubacyjną. Inne czynniki ryzyka obejmują: obecność wąskich dróg oddechowych z przerostu migdałków i deformacji dolnych dróg oddechowych, hipoplazja peg odontoidów powodująca potencjalną niestabilność kręgosłupa szyjnego oraz inne nieprawidłowości szkieletowe powodujące deformację klatki piersiowej i dyspozycję płuc. Ponadto mogą występować zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i neurologicznego .

w literaturze opisywano zdarzenia niepożądane (w tym zgony i porażenie) występujące podczas znieczulenia . Intubacja i ekstubacja mogą być trudne u pacjentów z MPS IVA z powodu kilku czynników, w tym: ograniczone otwarcie jamy ustnej; krótka długość szyi; ograniczony zakres ruchu (ROM) i niedrożność górnych dróg oddechowych, która jest często spowodowana przez przerost tkanki migdałkowo-migdałkowej/adenoidalnej, duży język z mikrognatią, zwężeniem podglotycznym i niestabilnością śródosiową z powodu hipoplazji odontoidów i wiotkości więzadeł . U niektórych pacjentów występuje również niedrożność tchawicy, która w obecności współistniejącej niedrożności górnych dróg oddechowych często pozostaje nierozpoznana i może zwiększać ryzyko śmierci podczas znieczulenia. Retrospektywna ocena 83 intubacji ze 108 anestezjologów (u 28 pacjentów) wykazała trudności w intubacji po zespoleniu szyjki macicy . Obserwowano nieprawidłowości dróg oddechowych, w tym kręty wygląd tchawicy i oskrzeli w wyniku nieprawidłowości w chrząstce szklistej i złogów glikozaminoglikanów, co sugeruje, że MPS IVA powoduje nieprawidłowości zarówno górnych, jak i dużych dróg oddechowych .

Postępowanie w drogach oddechowych będzie wymagało zachowania neutralności kręgosłupa szyjnego i może wymagać zastosowania technik videolaryngoskopii lub fibreoptycznych. Chociaż hipotetyczna, słaba perfuzja związana ze zwężeniem tętnic i zmniejszona średnica foraminy wtórna do dysostozy powinna być przewidywana przez anestezjologa, odpowiednio monitorowanego liniami tętniczymi i wspieranego w zakresie prawie prawidłowym podczas zabiegów.

chociaż u pacjentów z MPS IVA wykonano z powodzeniem znieczulenie zewnątrzoponowe , obecnie nie jest ono zalecane ze względu na obserwacje zawału rdzenia kręgowego po operacjach kończyn dolnych, w których pacjenci otrzymywali znieczulenie zewnątrzoponowe w celu leczenia bólu pooperacyjnego . Pomimo braku danych dotyczących blokowania nerwów obwodowych, takie podejście można rozważyć podczas leczenia pacjentów z MPS IVA. Zastosowanie technologii ultradźwiękowej może również pomóc w udanym blokowaniu nerwów. Śródoperacyjne monitorowanie neurofizjologiczne jest zalecane, aby zapobiec istotnym powikłaniom w tej populacji wysokiego ryzyka; jednak dostępność jest bardzo zmienna.

rozważania dotyczące stosowania znieczulenia ze względu na ryzyko niedrożności górnych dróg oddechowych, przedoperacyjną premedykację uspokajającą można stosować z zachowaniem ostrożności i tylko po odpowiednim monitorowaniu. Przed zabiegiem wymagającym sedacji lub znieczulenia należy przeprowadzić ocenę anatomii górnych i dolnych dróg oddechowych (na przykład przedoperacyjną giętką nosogardzieli i trójwymiarową tomografię komputerową, o ile jest to możliwe), czynności serca i potencjalnej niestabilności kręgosłupa szyjnego. W celu oceny ryzyka ucisku i niestabilności rdzenia kręgowego można przeprowadzić badanie MRI kręgosłupa w pozycji neutralnej lub prześwietlenie kręgosłupa zainicjowane przez pacjenta (RTG). Obrazowanie zgięcia/wyprostu jest ważne dla oceny niestabilności kręgosłupa szyjnego przed znieczuleniem. Częstotliwość obrazowania zależy zarówno od wieku pacjenta, jak i stanu klinicznego. Ze względu na potencjalne niestabilne regiony szyjki macicy i klatki piersiowej, kluczowe znaczenie ma utrzymanie neutralnej pozycji szyi podczas wszystkich operacji (w tym intubacji i ekstubacji), aby uniknąć uszkodzenia rdzenia kręgowego (co może prowadzić do paraliżu), urazu SENSORYCZNEGO z bólem dysestezji i/lub utratą propriocepcji. Anestezjolog powinien stosować techniki pozwalające na utrzymanie neutralnej pozycji szyi, w tym stosowanie maski krtaniowej do krótszych zabiegów lub intubację laryngoskopem wideo lub zakresem fibreoptycznym. Można rozważyć zastosowanie pozycji siedzącej i powinien istnieć szereg dostępnych opcji zabezpieczających drogi oddechowe i wspomagających wentylację. Jeśli to możliwe, w bardzo trudnym scenariuszu oddychania, intubacja może być zakończona, gdy pacjent jest przytomny, a jeśli pacjent jest znieczulony, należy unikać stosowania środków paraliżujących, tak aby spontaniczny oddech był utrzymywany do czasu pomyślnego zakończenia intubacji. Przemieszczanie języka przed intubacją poprzez ręczne cofanie za pomocą kleszczy pierścieniowych lub kawałka gazy może pomóc w dostępie do krtani u dzieci z MPS IVA . Mniejsza rurka intubacyjna powinna być dostępna i jest zwykle konieczna, aby uniknąć śródoperacyjnego obrzęku dróg oddechowych i umożliwić skuteczną ekstubację. Tam, gdzie to możliwe, pacjenci powinni być ekstubowani na sali operacyjnej i poproszeni o wykazanie ruchu kończyn dolnych. Jeśli nie można uzyskać bezpiecznej intubacji, tracheostomię można rozważyć przed przedłużonym zabiegiem chirurgicznym lub w celu ułatwienia opieki pooperacyjnej. Należy utrzymać średnie ciśnienie tętnicze, aby zmaksymalizować perfuzję rdzenia kręgowego i zmniejszyć ryzyko uszkodzenia rdzenia kręgowego. Intensywne leczenie często nie jest wymagane, ale może być konieczne w przypadku skomplikowanych lub długotrwałych procedur wymagających wentylacji pooperacyjnej lub tracheostomii okołooperacyjnej. Jeśli wentylacja jest wykonywana przez rurkę intubacyjną, najlepiej jest dążyć do wczesnej ekstubacji, aby zminimalizować obrzęk dróg oddechowych. Jeśli jest to klinicznie wskazane, można rozważyć Podtrzymanie intubacji przez noc po zabiegu, aby umożliwić ustąpienie obrzęku dróg oddechowych. Ekstubację powinien wykonać doświadczony anestezjolog, który jest w stanie skontrolować drogi oddechowe przed ekstubacją i, jeśli to konieczne, wykonać reintubację. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod (np. blokada nerwów obwodowych w Warunkach lekkiego uspokojenia), aby uniknąć znieczulenia ogólnego i związanego z tym ryzyka. Jednak zespół chirurgiczny powinien być zawsze przygotowany do wykonania znieczulenia ogólnego w razie potrzeby.

rozważania po zabiegu w celu zmniejszenia obrzęku dróg oddechowych, profilaktyka śródoperacyjna sterydami jest standardowym leczeniem. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie profilaktyki steroidowej w leczeniu pooperacyjnym przez 24 godziny po zabiegu chirurgicznym. Standardowe leczenie pacjentów z niedrożnością górnych dróg oddechowych powinno być dostępne, w tym NIPPV, CPAP i ciągłe monitorowanie czynności układu oddechowego i serca. Intensywna terapia nie jest obowiązkowa dla wszystkich pacjentów, ale w razie potrzeby powinna być utrzymywana przez 24-48 godzin po operacji ze względu na potencjalne powikłania wydzieliny z jamy ustnej, sztywność klatki piersiowej, niewydolność serca i płuc, bezdech, skurcz oskrzeli, sinicę i niewydolność oddechową.

operacje kończyn u pacjentów z MPS IVA (tabela 8)

uzasadnienie i podstawa dowodowa pacjenci z MPS IVA mają postępujące zajęcie układu mięśniowo-szkieletowego; w związku z tym, zazwyczaj konieczne są liczne interwencje ortopedyczne, aby zapobiec deformacji, poprawić sprawność fizyczną i zmniejszyć ból . Typowe cechy MPS IVA, które nie występują w innych typach MPS, to nadmierna ruchliwość stawów i deformacja nadgarstków, co prowadzi do miękkich nadgarstków ze słabym chwytem i utratą drobnych umiejętności motorycznych. Pacjenci z MPS IVA mają podwichnięcie stawów biodrowych i niestabilność stawów w kolanach, co może nasilać genu valgum, zwichnięcie rzepki i nieprawidłowości chodu . Prawie wszyscy pacjenci z MPS IVA rozwijają genu valgum w stopniu, który jest wystarczająco poważny, aby wymagać operacji . Przegląd literatury na temat wyników operacji ortopedycznych sugeruje, że korekcja genu valgum przez Hemi-epifizjodezę może poprawić QoL i funkcje, w tym lepszą odległość chodzenia (mierzoną za pomocą 6MWT); jednak pacjenci pozostają znacząco upośledzeni w porównaniu do osób zdrowych . Opis przypadku wymiany stawu kolanowego u dwóch pacjentów z MPS IVA sugeruje również, że korekcja genu valgum poprawia mechaniczną oś, mobilność, ADL i QoL . Chociaż istnieje więcej dowodów dostępnych dla korekcji genu valgum, dane dla innych zabiegów kończyn są ograniczone . Dowody ze zgłoszeń przypadków potwierdzają zastosowanie rekonstrukcji stawu biodrowego tak wcześnie, jak to możliwe (przed ukończeniem 10 roku życia) w celu zminimalizowania postępu podwichnięcia i dysplazji stawu biodrowego oraz w celu poprawy wyników, zmniejszenia bólu i ułatwienia wymiany stawu biodrowego po interwencji chirurgicznej. Ekspert SC skomentował, że po operacji stawu biodrowego zaobserwowano poprawę funkcji; jednak większość opublikowanej literatury sugeruje, że wyniki operacji stawu biodrowego są oceniane głównie na podstawie wyglądu radiograficznego z niewielką korelacją z funkcją. Ocena zdjęć radiologicznych miednicy nie wykazała korelacji między odległością 6mwt a stopniem migracji stawu biodrowego, a u pacjentów z migracją stawu biodrowego większą niż 40% nie stwierdzono zwiększonego prawdopodobieństwa poruszania się na wózku inwalidzkim . Ogólnie rzecz biorąc, opinia eksperta grupy SC jest taka, że pacjenci są bardziej mobilni po operacji biodra; jednak literatura jest rzadka i potrzebne są dalsze dane na poparcie tych obserwacji.

wybór pacjenta do interwencji przed interwencją ortopedyczną u pacjentów z MPS IVA, ryzyko zachorowalności i śmiertelności, poziom bólu, optymalny czas i preferencje pacjenta powinny być rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku. Konieczność operacji stawu biodrowego może być określona przez obecność bólu stawu biodrowego, zmniejszoną wytrzymałość na chodzenie i nieprawidłowe wyniki radiograficzne wskazujące na dysplazję stawu biodrowego lub wyrównanie kończyn dolnych. Zabieg modulacji wzrostu należy rozpocząć natychmiast po zaobserwowaniu deformacji lub jeśli kąt piszczelowo-udowy jest większy niż 15 stopni. Aby uzyskać optymalne wyniki, należy je wykonać na początku okresu wzrostu ze względu na spowolnienie wzrostu, które występuje, gdy szkielet dojrzewa, jednak opinia kliniczna ekspertów różni się w odniesieniu do idealnego wieku do wykonania zabiegu. Okres po rozpoczęciu ERT może być również dobrym czasem na przeprowadzenie operacji modulacji wzrostu. Hemi-epifizjodeza jest wskazana w pierwszej dekadzie życia, po tym punkcie należy rozważyć osteotomię.

obecnie nie ma interwencji chirurgicznej ręki, która może być zalecana w celu poprawy osłabienia chwytu, ale utrzymania żywotnej elastyczności transferu i odpowiedniego ADL. Zewnętrzne szyny na zamówienie mogą być noszone, aby pomóc w niektórych zadaniach, np. Terapeuci zajęciowi są niezbędni do pomocy w ADL, w tym dostarczania gadżetów do wykonywania niezbędnych zadań. Pacjenci ze słabym chwytem mogą nauczyć się dostosowywać do opanowania niezbędnego ADL.

uwagi dotyczące monitorowania i oceny przed-i pooperacyjnej głównym celem operacji kończyn nie jest poprawa lub przywrócenie wspólnego ROM, ale zmniejszenie bólu lub poprawa mobilności. Pomiar goniometru wykonywany przez fizjoterapeutę/terapeutę zajęciowego/reumatologa może być przydatny, ale może nie być dostępny we wszystkich ośrodkach. Pooperacyjne oceny fizyczne powinny być wykonywane regularnie, ponieważ pacjenci z MPS IVA mogą wymagać wielokrotnych operacji / interwencji. Pacjenci, którzy przeszli Hemi-epifizjodezę wokół kolana na jednym poziomie (tylko piszczel lub kość udowa) i u których stwierdzono progresję genu valgum podczas obserwacji, powinni być rozważeni do przeprowadzenia drugiej procedury modulacji wzrostu na poziomie bez operacji (piszczel lub kość udowa).

rozważania dotyczące operacji wszystkie operacje powinny być nadzorowane przez anestezjologa z doświadczeniem w leczeniu MPS i (lub) kompleksowym leczeniu dróg oddechowych (patrz zalecenia anestezjologiczne). Operacje kończyn powinny być wykonywane przez ortopedę z podstawową wiedzą MPS, w tym: objawy kliniczne, zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i wyniki badań radiologicznych. Zaleca się nocny pobyt w szpitalu po operacji stawu biodrowego, aby umożliwić dostęp do intensywnej opieki medycznej, jeśli jest to konieczne, chociaż może to nie być konieczne w przypadku mniejszych operacji, takich jak Hemi-epifizjodeza. Długotrwała intensywna fizykoterapia jest zalecana po operacji w celu zwiększenia odzysku.

operacje kręgosłupa u pacjentów z MPS IVA (tabela 9)

uzasadnienie i podstawa dowodowa zajęcia kręgosłupa jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u pacjentów z MPS IVA. Wczesna diagnoza i terminowe leczenie zwężenia/niestabilności kręgosłupa ma kluczowe znaczenie w zapobieganiu lub zatrzymanie pogorszenia neurologicznego i utraty funkcji. Rdzeń u pacjentów z MPS IVA występuje w trzech miejscach. Zajęcie szyjki macicy, szczególnie niestabilność i kompresja w C1-C2, jest bardzo częste i predysponuje pacjentów do mielopatii, paraliżu i nagłej śmierci . Górna patologia szyjki macicy i czaszki jest powszechnie obserwowana u pacjentów z MPS IVA; hipoplazja dna w połączeniu z wiotkością więzadeł może prowadzić do niestabilności atlantoaxialnej, a następnie do zwężenia kanału kręgowego i kompresji rdzenia kręgowego . Chociaż niestabilność połączenia czaszkowo-szyjnego odgrywa główną rolę w patologii rdzenia szyjnego u pacjentów z MPS IVA, retrospektywna analiza 28 pacjentów sugeruje, że operacja dekompresyjna bez stabilizacji potyliczno-szyjnej może przynieść dobre wyniki pooperacyjne . Ucisk rdzenia kręgowego może również wystąpić na poziomie szyjki macicy i często jest pominięty . Ucisk rdzenia kręgowego z powodu deformacji kifotycznej na poziomie klatki piersiowej i lędźwiowej nie jest tak powszechny, ale może prowadzić do paraplegii . Dowody z małych badań przypadków u pacjentów z MPS wskazują, że fuzja kręgosłupa piersiowo-lędźwiowego była związana z dobrymi wynikami .

ERT i HSCT mają ograniczone zastosowanie w zapobieganiu rozwojowi deformacji szkieletowych u pacjentów z MPS IVA, dlatego wczesna interwencja chirurgiczna jest ważna w leczeniu objawów neurologicznych. Niestabilność kręgosłupa może zaostrzyć kompresję rdzenia kręgowego; w związku z tym może być wymagane połączenie wielu operacji. Opierając się na doświadczeniu ekspertów i kilku seriach przypadków/badaniach, konsensus jest taki, że krótkoterminowe wyniki pooperacyjne są ogólnie korzystne, z wysoką szybkością fuzji, a także różnym stopniem poprawy neurologicznej, lepszych wyników klinicznych i zmniejszenia długoterminowej zachorowalności .

wybór pacjentów do interwencji wskazania do zabiegu chirurgicznego obejmują ucisk szyjnego rdzenia kręgowego zgodnie z objawami klinicznymi (w tym osłabieniem, drętwieniem, parestezją i trudnościami w chodzeniu) i objawami z górnego neuronu ruchowego lub wynikami radiograficznymi i MRI (w tym zwykłymi wynikami radiograficznymi wskazującymi na zwężenie i niestabilność oraz wynikami MRI w zakresie zwężenia pozatwardówkowego, ucisku rdzenia kręgowego, mielomalacji i niestabilności).

należy rozważyć czas operacji w związku z wymianą zastawki serca, ponieważ ta ostatnia procedura może następnie skłonić pacjenta do dożywotniego leczenia przeciwzakrzepowego.

rozważania dotyczące operacji operacje kręgosłupa powinny być wykonywane przez neurochirurga i/lub chirurga kręgosłupa z podstawową wiedzą na temat MPS i prezentacji klinicznej, zaburzeń układu mięśniowo-szkieletowego i wyników radiograficznych związanych z tą grupą zaburzeń .

chirurgia Okulistyczna u pacjentów z MPS IVA (Tabela 10)

uzasadnienie i podstawa dowodowa najbardziej zauważalnymi objawami okulistycznymi u pacjentów z MPS Iva są pseudoeksoftalmos wtórny do płytkich Orbit, retinopatia zmętnienia rogówki i neuropatia nerwu wzrokowego . Chociaż zmętnienie rogówki u pacjentów z MPS IVA jest na ogół łagodne, zmętnienie ma tendencję do nasilania się z wiekiem, a u niektórych starszych pacjentów zgłaszano ciężkie zmętnienie . Przezroczyste przeszczepy rogówki można uzyskać u pacjentów z MPS IVA, którzy mają zmętnienie rogówki; mogą one poprawić ostrość wzroku u niektórych pacjentów . W badaniach przeszczepu rogówki u pacjentów z MPS IVA nie odnotowano przypadków odrzucenia lub nawrotu. Należy jednak zauważyć, że badania te przeprowadzono u dorosłych, a częstość odrzucania przeszczepu jest zwykle wyższa u dzieci.

wybór pacjenta do interwencyjnego przeszczepu rogówki należy rozważyć dopiero po ocenie retinopatii i zaburzeń nerwu wzrokowego (za pomocą elektroretinografii i potencjałów wywołanych wzrokiem) i wykluczeniu ich jako istotnego czynnika przyczyniającego się do utraty wzroku. Wybór techniki chirurgicznej do przeszczepienia rogówki (keratoplastyka głęboka przednia blaszkowa a keratoplastyka penetrująca ) powinien być dokonywany indywidualnie. Istnieją pewne dowody ekstrapolowane z populacji ogólnej sugerujące , że odrzucenie przeszczepu jest bardziej prawdopodobne po PK niż DALK, dlatego należy rozważyć DALK u pacjentów z MPS IVA.

rozważania dotyczące interwencji (np. w przypadku zabiegu chirurgicznego) podczas wykonywania operacji okulistycznych u pacjentów z MPS IVA mogą być stosowane monitorowane znieczulenie z odpowiednią sedacją, w tym stosowanie nosowego CPAP/NIPPV. Po przeszczepieniu rogówki konieczne jest długotrwałe leczenie miejscowe, podobnie jak regularna, długoterminowa (roczna) ocena okulistyczna w celu określenia stanu przeszczepu rogówki i sprawdzenia nawrotu złogów rogówki i kontroli astygmatyzmu. Objawy odrzucenia przeszczepu wymagają szybkiej oceny okulistycznej, aby zapobiec niepowodzeniu przeszczepu. Monitorowanie jest wymagane w celu monitorowania neuropatii nerwu wzrokowego powstającej z powodu podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Objawy mogą obejmować zmniejszenie ostrości wzroku, nieprawidłowe reakcje źrenic, nowe wystąpienie wad pola widzenia lub obrzęk nerwu wzrokowego (lub, częściej, zanik nerwu wzrokowego).

kardiochirurgia klatki piersiowej u pacjentów z MPS IVA (tabela 11)

vi. Jednak wyniki badania obserwacyjnego z udziałem 54 młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z MPS IVA wykazały związane z wiekiem rozszerzenie korzeni aorty, pogrubienie lewostronnych zastawek serca ,zwiększenie częstości akcji serca i zaburzenia rozkurczowego wypełniania. Dysfunkcja zastawki była obecna u 5/54 pacjentów, przy czym najczęściej występowała niedomykalność aorty .

wybór pacjenta do wykonania interwencji i interpretacja echokardiografii powinien być zakończony przez lekarza zaznajomionego z oczekiwanymi objawami patologicznymi u pacjentów z MPS IVA . Decyzje dotyczące wymiany zastawek powinny opierać się na aktualnych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC), Europejskiego Stowarzyszenia kardio-Thoratic Surgery (EACTS) i American Heart Association (AHA) w połączeniu z oceną istniejących współistniejących chorób, ryzyka operacyjnego i potencjału rehabilitacyjnego. Wymiana zastawki aortalnej przez cewnik może być wykonalna dla niektórych pacjentów z MPS IVA. Zabieg Ross jest przeciwwskazany u pacjentów z układową chorobą zastawkową i nie powinien być stosowany u pacjentów z MPS IVA. Mały pierścień zaworu może uniemożliwić wymianę zaworu z obecnie istniejącymi mechanicznymi i bio-protetycznymi zastawkami serca. U pacjentów z MPS IVA nie zgłaszano zastępowania korzeni aorty.

rozważanie operacji Kardiochirurgia u pacjentów z MPS IVA powinna być wykonywana w centrum doskonałości z zespołem doświadczonym w leczeniu zarówno MPS, jak i wymiany zastawek wysokiego ryzyka. Jeśli to możliwe, Specjalista ds. anestezjologii powinien pomagać zespołowi ds. anestezjologii serca podczas oceny przedoperacyjnej w opracowaniu opieki w zakresie znieczulenia związanego z MPS. Postępowanie w drogach oddechowych, w tym konieczność tracheostomii, należy oceniać indywidualnie. Podczas opieki nad pacjentami z MPS IVA w zabiegach kardiologicznych należy przestrzegać zasad opieki nad znieczuleniem (określonych w zaleceniach anestezjologicznych).

Chirurgia ucha, nosa i gardła u pacjentów z MPS IVA (tabela 12)

uzasadnienie i dowody podstawy objawy ENT są powszechne u pacjentów z MPS IVA. Często obejmują one zaburzenia słuchu, surowicze zapalenie ucha środkowego i deformacje kosteczek, które mogą mieć znaczący wpływ na stan funkcjonalny pacjenta i QoL . Mieszany ubytek słuchu występuje częściej niż tylko przewodzeniowy lub odbiorczy ubytek słuchu . Dowody z dwóch niezdrandomizowanych badań kontrolnych wskazują, że operacje laryngologiczne (np. adenotonsillektomia, adenoidektomia z wszczepieniem rurek wentylacyjnych ucha środkowego, tonsillektomia, tracheotomia i wywieranie polipów rdzenia głosowego) zmniejszają niedotlenienie, zapalenie ucha środkowego, infekcje górnych dróg oddechowych, występowanie OSA i konieczność stosowania tympanogramów typu B. U niektórych pacjentów stwierdzono również poprawę QoL . Wyniki innych nie randomizowanych badań kontrolnych pokazują, że migdałkowatość i (lub) adenoidektomia poprawia OSA u większości pacjentów z MPS, jednak odsetek nawrotów po adenoidektomii jest wysoki . Ryzyko obejmuje rozwój wtórnego krwotoku po wycięciu migdałków i (lub) adenoidektomii. Ponadto trudne intubacje są powszechne u tych pacjentów i mogą być śmiertelne . Zaawansowane opcje chirurgiczne, takie jak uvulopalatopharyngoplastyka, zabieg zaawansowania żuchwy lub redukcja języka są obecnie eksperymentalne. Chociaż jeden z członków SC miał doświadczenie, obecnie nie ma wystarczających danych i doświadczenia, aby sformułować zalecenia dotyczące stosowania tych inwazyjnych procedur u pacjentów z MPS IVA.

w celu zapobiegania zapaleniu płuc zaleca się szczepienia chirurgiczne przeciwko patogenom układu oddechowego wywołującym infekcje grypą i pneumokokami. Wkładanie rurek wentylacyjnych powinno być wykonywane zgodnie z wytycznymi dla ogólnej populacji dzieci i młodzieży . Przed wykonaniem tonsillektomii dzieci z MPS IVA powinny zostać skierowane przez klinicystę do polisomnografii w celu oceny SDB . Pacjenci po wycięciu migdałków i (lub) adenotonsillektomii powinni być obserwowani jak u pacjentów i mogą wymagać pozostania w szpitalu, najlepiej na oddziale intensywnej terapii we wczesnym okresie pooperacyjnym w celu monitorowania drożności dróg oddechowych. Może być konieczne pozostawanie w szpitalu przez dodatkowe dni, aby umożliwić ścisłe monitorowanie ewentualnego krwotoku i innych powikłań. Pacjentów z przewodami wentylacyjnymi należy oceniać co 3 miesiące, a w przypadku braku poprawy słuchu pooperacyjnego należy wykonać badanie audiologiczne. Plan znieczulenia powinien być omówiony wspólnie przez otolaryngologa i zespół anestezjologów. Środki ostrożności w celu zapobiegania kompresji rdzenia kręgowego powinny być podejmowane podczas zabiegów chirurgicznych.