wpływ atorwastatyny na spoczynkowe i szczytowe ciśnienie tętnicze krwi u mężczyzn i kobiet z prawidłowym ciśnieniem
Streszczenie
statyny są najczęściej przepisywanymi i najskuteczniejszymi lekami zmniejszającymi cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości. Statyny mogą również obniżać spoczynkowe ciśnienie krwi (BP); jednak wyniki są niespójne. Próbowaliśmy ustalić, czy maksymalna dawka atorwastatyny zmniejsza ciśnienie spoczynkowe i maksymalne ciśnienie skurczowe (SBP) osiągnięte w ocenianym teście wysiłkowym (gest) wśród dużej próby 419 zdrowych mężczyzn (48%) i kobiet (52%). Pacjenci (419 lat) zostali podwójnie zaślepieni i randomizowani do grupy otrzymującej 80 mgd−1 atorwastatyny () lub placebo () przez 6 miesięcy. W próbce całkowitej nie stwierdzono różnic w ciśnieniu spoczynkowym (SBP, ciśnienie rozkurczowe, średnie ciśnienie tętnicze () lub szczytowe ciśnienie tętnicze (SBP) na GEST ()) powyżej 6 mo, niezależnie od grupy leczonej lekiem. Jednak u kobiet przyjmujących atorwastatynę, spoczynkowe SBP / DBP (mmHg, mmHg, ) I szczytowe SBP na GEST (mmHg, ) były niższe w porównaniu z mężczyznami. Atorwastatyna obniżyła ciśnienie spoczynkowe o 3-4 mmHg I szczytowe SBP o około 7 mmHg więcej u kobiet niż u mężczyzn w ciągu 6 miesięcy leczenia. Niespójne wyniki dotyczące przeciwnadciśnieniowego działania statyn można częściowo wytłumaczyć brakiem wpływu na płeć.
1. Wprowadzenie
statyny są najczęściej przepisywanymi i skutecznymi lekami zmniejszającymi poziom cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), a w konsekwencji zmniejszającymi ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Co ciekawe, statyny mogą wytwarzać inne nielipidowe, plejotropowe korzyści zdrowotne, które mogą dodatkowo obniżyć ryzyko chorób układu krążenia . Na przykład mogą obniżyć spoczynkowe ciśnienie krwi (BP), co może mieć znaczący wpływ na zdrowie publiczne, ponieważ nadciśnienie dotyka co trzeciego dorosłego w USA i miliarda ludzi na całym świecie i jest głównym czynnikiem ryzyka chorób serca, udaru mózgu, zastoinowej niewydolności serca i choroby nerek . Rzeczywiście, niedawny przegląd wykazał, że statyny obniżają skurczowe ciśnienie krwi (SBP) do 8,0 mmHg u pacjentów z dyslipidemią i prawidłowym BP; 6,0 mmHg u pacjentów bez dyslipidemii i nadciśnienia; i 13,7 mmHg u pacjentów z dyslipidemią i nadciśnieniem . Jednak inne doniesienia donoszą o braku wpływu statyn na spoczynkowe BP, a zatem wyniki są niespójne w odniesieniu do wpływu leczenia statynami na spoczynkowe BP .
te niespójności można przypisać bardzo niewielkiemu wpływowi statyn na BP spoczynkowe, tak że korzyści ze stosowania statyn na BP mogą być widoczne tylko w warunkach, w których BP jest zwiększany, takich jak ćwiczenia. Chociaż odpowiedź nadciśnieniowa na wysiłek fizyczny jest przewidująca rozwój przyszłego nadciśnienia tętniczego i zwiększa ryzyko wystąpienia chorób układu krążenia, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą wpływ statyn na szczytową odpowiedź SBP na stopniowany test wysiłkowy (gest) nigdy nie został zbadany .
celem niniejszej analizy było zbadanie wpływu 80 mg atorwastatyny na ciśnienie spoczynkowe oraz szczytowej odpowiedzi SBP na GEST przed i po 6 mo u zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku od 20 do 76 lat.
2. Metody
niniejsze badanie jest częścią większego badania klinicznego „wpływ statyn na funkcjonowanie i wydajność mięśni szkieletowych”, którego metody zostały wcześniej szczegółowo opublikowane (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP było pierwszym losowo przydzielonym, podwójnie zaślepionym badaniem mającym na celu zbadanie częstości występowania dolegliwości mięśniowych wywołanych statynami, zdefiniowanych jako bóle mięśniowe, oraz wpływu statyn na siłę i wytrzymałość mięśni szkieletowych oraz wydolność krążeniowo-oddechową u zdrowych osób dorosłych przez całe życie .
STOMP badał działanie 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo przez 6 miesięcy u zdrowych osób dorosłych w wieku od 20 do 76 lat. Osoby STOMP były rekrutowane za pomocą ogłoszeń prasowych, lokalnych ulotek, plakatów i ogłoszeń klasowych w każdym z trzech miejsc testowych. Przed wzięciem udziału w badaniu osoby były sprawdzane telefonicznie i podpisywały pisemną, świadomą zgodę zatwierdzoną przez instytucjonalne komisje rewizyjne uczestniczących instytucji. Zdrowi mężczyźni i kobiety zostali włączeni, jeśli nie byli wcześniej przyjmowani statynami, mieli prawidłową czynność tarczycy i nie mieli w wywiadzie chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy lub raka w ciągu poprzednich 5 lat. Cholesterol lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) nie był kryterium włączenia/wykluczenia do badania głównego, ponieważ wielu pacjentów z CVD lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego otrzymuje obecnie leczenie statynami, niezależnie od ich początkowych wartości LDL.
wzrost, waga, obwód talii i pobranie krwi na czczo w celu oceny stężenia lipidów we krwi-uzyskano lipoproteiny. Mierzono wzrost i masę ciała, a następnie obliczano wskaźnik masy ciała (BMI) (kg/m2). Ciśnienie spoczynkowe i tętno mierzono po 5-minutowym okresie odpoczynku w pozycji siedzącej przez przeszkolony personel badawczy. Testerzy następnie wypełnili test GEST używając zmodyfikowanego protokołu Balke ’ a do określenia szczytowego zużycia tlenu () . Uczestnicy zostali następnie podwójnie zaślepieni i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 80 mg atorwastatyny () lub placebo () i poinstruowani do przyjmowania dwóch kapsułek w nocy dziennie przez następne 6 miesięcy. Personel badawczy telefonował do pacjentów co drugi tydzień, pytając o zmiany w stosowaniu leków, przestrzeganie leku badanego i wszelkie objawy bólów mięśniowych. Zgodność z badanymi lekami obliczono w 3 i 6 mo za pomocą liczby kapsułek pigułek. Wszystkie procedury badania (tj. ciśnienie spoczynkowe, pobranie krwi na czczo i GEST) zostały powtórzone po 6 miesiącach leczenia farmakologicznego. Analiza tego badania substytucyjnego nie obejmowała pacjentów, którzy zgłaszali bóle mięśni w badaniu głównym, ponieważ mieliby posttested wcześniej niż 6 miesięcy.
2.1. Stężenie lipidów we krwi
uzyskano próbki krwi i zmierzono stężenie lipidów zgodnie z opisem . Krótko, próbki pobrano przed i po 6 mo leczenia lekiem z żyły przedkubitalnej do analizy profilu lipidowo-lipoproteinowego (tj. cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i trójglicerydów). Cholesterol LDL obliczono za pomocą równania Friedewalda .
2.2. Spoczynkowe ciśnienie krwi i tętno
spoczynkowe ciśnienie tętnicze mierzono po 5-minutowym spoczynkowym odpoczynku przed szczytem GEST. Testerzy siedzieli z płaskimi stopami na podłodze, nogami nie skrzyżowanymi i opartymi na plecach. Przeszkolony pracownik badawczy mierzył SBP i ciśnienie rozkurczowe (DBP) przez osłuchiwanie w prawym ramieniu wspieranym na poziomie serca zgodnie ze standardowymi procedurami oceny BP . Pulsometr (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) zmierzone tętno spoczynkowe. Średnie ciśnienie tętnicze (MAP) obliczono jako .
2.3. Peak Cardiopulmonary Graded Exercise Test
oznaczono na bieżni ze zmodyfikowanym protokołem Balke . Badani siedzieli przez 5 minut, aby ustalić równowagę gazu, w tym czasie mierzono ciśnienie spoczynkowe przed GEST poprzez osłuchiwanie w prawym ramieniu. Wózek metaboliczny Parvomedics True One 2400 (ParvoMedics Corp, Sandy, UT )został użyty do analizy oddechowej przeterminowanego tlenu i dwutlenku węgla w celu określenia.
badani rozpoczęli szczyt GEST od chodzenia z prędkością 2 km / h na nachyleniu 0% przez 2 minuty. Po tej rozgrzewce personel badawczy zwiększył prędkość bieżni do tempa, które obiekt mógł utrzymać, aby ukończyć test. Nachylenie bieżni zwiększało się o 1% co minutę, aż do zakończenia testu. Zapisano tętno, ciśnienie i ocenę odczuwanego wysiłku w skali Borga . Tester kontynuował ćwiczenia, dopóki nie osiągnął wolicjonalnego zmęczenia lub jeśli personel badawczy musiał przerwać test z jakiegokolwiek innego powodu, takiego jak przypadek, jeśli tester czuł, że nie może kontynuować.
2.4. Maksymalne skurczowe ciśnienie krwi
maksymalne SBP osiągnięte na GEST było najwyższym SBP odnotowanym 1 min przed zakończeniem wysiłku. Jeśli nie można było osiągnąć szczytowego SBP podczas wysiłku, szczytowego SBP uzyskano w ciągu 30 sekund od zaprzestania wysiłku. Jeżeli SBP zmierzono na 1 min przed i bezpośrednio po GEST, to ten ostatni był używany jako szczytowy SBP. Tylko 49 osób miało pomiary szczytowej aktywności fizycznej SBP uzyskane przed i po badaniu z powodu nadmiernego ruchu podczas szczytowego wysiłku. Tematy te służą jako podpróbka do badania wpływu statyn na szczytową odpowiedź SBP na GEST.
2.5. Analiza statystyczna
różnice w charakterystyce wyjściowej pomiędzy grupami otrzymującymi placebo i atorwastatynę oceniano za pomocą jednokierunkowej analizy wariancji (ANOVA) z ustalonym znaczeniem . Dane są przekazywane jako średnia ± błąd standardowy średniej (SEM). W celu porównania wyjściowej charakterystyki mężczyzn i kobiet w grupie otrzymującej atorwastatynę i placebo zastosowano niezależne testy próbek. Przeprowadzono testy dwuskładnikowych korelacji w celu wykrycia istotnych zależności między zmianami w cholesterolu LDL a zmianami w spoczynkowym i szczytowym SBP. Powtarzana analiza miar kowariancji (ANCOVA) badała różnice między grupami w zmianie spoczynkowego BP i szczytowego SBP na GEST w 6 mo od wartości wyjściowej z płcią, stanem menopauzy i stosowaniem leków BP jako stałymi czynnikami i wiekiem, BMI i jako współzmiennymi. Interakcje płciowe analizowano stosując ANCOVA z korekcją Bonferroni. Wszystkie analizy statystyczne zostały przeprowadzone przy użyciu programu Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) 14.0 Dla Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Wyniki
całkowita próbka do tej analizy () obejmowała zdrowych mężczyzn () i kobiety (), które były średnio w średnim wieku i miały nadwagę i miały optymalne ciśnienie spoczynkowe, powyżej optymalnego cholesterolu LDL, pożądany cholesterol całkowity i prawidłowy poziom trójglicerydów (tabele 1 i 2) . Poziom sprawności kardiorespiracyjnej wahał się od słabej (kobiety) do uczciwej (mężczyźni) w porównaniu z wartościami normatywnymi dopasowanymi do wieku (Tabela 1) . Mężczyźni mieli większe BMI, poziomy trójglicerydów i niższy poziom cholesterolu HDL niż kobiety (wszystkie) (Tabela 1). Spoczynkowe SBP (), DBP (), MAP () i szczytowe SBP na GEST () były również wyższe wśród mężczyzn w porównaniu do kobiet (tabele 2 i 3). U kobiet otrzymujących atorwastatynę poziom DBP w spoczynku był wyższy () niż u kobiet otrzymujących placebo(Tabela 2). Wśród całkowitej próbki 19 mężczyzn (53%) i kobiet (47%) przepisano leki przeciwnadciśnieniowe.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| skorygowane pod względem wieku, początkowego BMI, początkowego VO2peak i płci. Pre, wyjściowy; , po 6 miesiącach; SBP, skurczowe ciśnienie krwi; GEST, stopniowany test wysiłkowy. ,†; mężczyźni kontra kobiety. ‡, atorwastatyna w porównaniu z placebo. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.1. Spoczynkowe ciśnienie krwi
w całej próbce zmiany w spoczynkowych wartościach SBP (), DBP () i MAP () nie różniły się od wartości wyjściowych w ciągu 6 miesięcy leczenia pomiędzy grupami (Tabela 2). Zaobserwowano jednak znaczące efekty interakcji między płciami w spoczynkach SBP () i DBP (). Kobiety przyjmujące atorwastatynę zmniejszały spoczynkowe SBP () i DBP () w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 6 miesięcy leczenia farmakologicznego (Tabela 2), podczas gdy zmiana BP nie była różna u mężczyzn przyjmujących atorwastatynę (). Jednak te zależne od płci efekty atorwastatyny BP nie różniły się od placebo (SBP, ; DBP, ).
3.2. Maksymalne skurczowe ciśnienie krwi
w całej próbce, szczytowa odpowiedź SBP na GEST nie różniła się w ciągu 6 miesięcy leczenia, niezależnie od grupy leku () (Tabela 3). Stwierdzono jednak znaczące efekty interakcji seksualnych (). U kobiet przyjmujących atorwastatynę, maksymalne wartości SBP w grupie GEST zmniejszyły się w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu 6 miesięcy między grupami (), ale nie różniły się w grupie kobiet przyjmujących placebo () (Tabela 3).
3.3. Profil lipidowo-lipoproteinowy i korelacje ciśnienia krwi
w ciągu 6 miesięcy leczenia farmakologicznego poziom cholesterolu LDL (− mgdL−1), cholesterolu całkowitego (− mgdL−1) i trójglicerydów (-28, 3 3, 1 mgdL−1) zmniejszył się w grupie badanej i w grupie otrzymującej atorwastatynę (), ale nie w grupie placebo (). Po 6 mo leczenia farmakologicznego nie stwierdzono istotnych korelacji między zmianami jakiegokolwiek składnika profilu lipidowo-lipoproteinowego i spoczynkiem lub zmianą SBP, DBP, MAP i szczytową odpowiedzią SBP na GEST wśród całkowitej próbki lub grupy leków (all). Po 6 miesiącach leczenia farmakologicznego stwierdzono słabą, ale istotną korelację pomiędzy zmianą spoczynkowego stężenia DBP i trójglicerydów (, ) w grupie otrzymującej atorwastatynę.
4. Dyskusja
celem niniejszego badania było określenie, czy maksymalna dawka atorwastatyny stosowana w leczeniu dyslipidemii zmniejsza ciśnienie spoczynkowe i szczytową wartość SBP osiąganą na GEST. Wśród całkowitej próbki nie stwierdzono istotnych różnic w spoczynkowym BP, MAP lub szczytowym SBP w GEST powyżej 6 mo, niezależnie od grupy leczonej lekiem. Jednak atorwastatyna obniżyła ciśnienie spoczynkowe o 3-4 mmHg I szczytowe SBP o około 7 mmHg więcej u kobiet niż u mężczyzn w ciągu 6 miesięcy leczenia. Wyniki te sugerują, że plejotropowe działanie statyn może być zależne od płci i że wcześniejsze niespójności w literaturze dotyczące statyn i BP mogą być częściowo związane z tymi różnicami płciowymi.
mechanizmy, dzięki którym statyny mogą zmniejszać BP, dotyczą układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), szlaku śródbłonkowego tlenku azotu (eNOS) i współczulnego układu nerwowego (SNS) . Na przykład hipercholesterolemia wiąże się z nadekspresją receptora AT1, zwiększając BP . Statyny mogą zmniejszać BP poprzez zmniejszenie ekspresji receptora AT1 przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności receptora AT2. Podobnie, statyny zwiększają biodostępność tlenku azotu rozszerzającego naczynia krwionośne, zmniejszają ekspresję endoteliny-1 (ET-1) zwężającego naczynia i zmniejszają aktywność nerwu współczulnego, wszystkie korzystne zmiany naczyniowe , które mogą służyć do zmniejszenia BP po terapii statyną.
specyficzny dla płci wpływ statyn na BP może być przypisany wpływowi estrogenu na szlaki wymienione powyżej, takie jak działanie statyn w RAAS . Wiadomo, że Estrogen obniża regulację enzymu konwertującego angiotensynę I receptora AT1, obniżając ciśnienie krwi . Obniżona Regulacja receptora AT1 może również aktywować receptor AT2, który promuje brak uwalniania i poprawia funkcję śródbłonka. Dlatego wydaje się możliwe, że synergiczne działanie statyn i estrogenu w celu promowania rozszerzenia naczyń krwionośnych poprzez ich przeciwregulacyjne działanie na receptory AT1 i AT2 RAAS może wyjaśniać niższe BP, które obserwowaliśmy zarówno w spoczynku, jak i podczas szczytowego wysiłku u kobiet przyjmujących atorwastatynę, ale nie u mężczyzn. Podobnie, estrogen wpływa również na kontrolę BP przez autonomiczny układ nerwowy poprzez stępienie odpowiedzi naczyniowej na bodźce SNS poprzez buforowanie receptorów adrenergicznych . Kobiety przed menopauzą mają mniejszą kontrolę receptorów α-adrenergicznych nad spoczynkowym BP i większą kontrolę naczyń krwionośnych za pośrednictwem receptorów β2-adrenergicznych niż mężczyźni . Może to również wyjaśniać zależne od płci efekty zarówno spoczynkowego, jak i szczytowego działania atorwastatyny obniżającego ciśnienie wysiłkowe, chociaż ostrzegamy, że niewielka liczba pacjentów z szczytowym SBP na GEST () w obecnej analizie uzasadnia ostrożną interpretację tych danych. Ponadto stan menopauzy w momencie włączenia do badania nie był istotnym czynnikiem w niniejszym badaniu.
istnieje kilka ograniczeń dla podprogramu. Po pierwsze, niniejsze badanie składa się z analizy post hoc większego badania STOMP, a zatem nie było pierwotnie zdolne do zbadania spoczynkowego BP lub szczytowej odpowiedzi SBP na GEST jako głównych wyników. Jednak przy 200 pacjentach przyjmujących atorwastatynę i mocy 0,80 byliśmy w stanie wykryć różnicę 0,3 mmHg w spoczynku lub szczytowym SBP na gest przy Alfa 0,05, co sugeruje, że negatywne wyniki u mężczyzn i całej próby nie były spowodowane błędem statystycznym typu II. Zmniejszyliśmy również zmienność odpowiedzi BP, analizując wpływ pojedynczej, maksymalnej dawki dobowej atorwastatyny (80 mg) przez 6 miesięcy w porównaniu z placebo przy bardzo rygorystycznej ocenie BP wykonanej w warunkach laboratoryjnych, zarówno w spoczynku, jak i w szczytowym wysiłku fizycznym . Wcześniejsze badania wykorzystywały statyny o różnych dawkach i rodzajach oraz mniej rygorystyczne oceny BP, co może również przyczyniać się do niejednorodności w opublikowanej literaturze dotyczącej wpływu statyn na BP. Po drugie, brakowało nam kluczowych pomiarów biomarkerów, które mogłyby wyjaśnić nasze odkrycia (tj., angiotensyna II, aldosteron, NO, ET-1 i estrogen); dlatego proponowane mechanizmy mają charakter czysto spekulacyjny. Po trzecie, rubryka użyta do określenia wartości szczytowej SBP na GEST dała 49 uczestników całkowitej próby, a zatem ustalenia te są wstępne i uzasadniają dalsze dochodzenie. Wreszcie, chociaż nie wykryliśmy zależnego od cholesterolu wpływu statyn na BP, brak korelacji nie jest wystarczająco silny, aby wykluczyć ten potencjalny mechanizm. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że cholesterol LDL nie był kryterium włączenia/wykluczenia w badaniu głównym. Biorąc pod uwagę, że pacjenci byli zdrowi i prawdopodobnie nie otrzymywali statyn, wyniki te mogą nie być reprezentatywne dla tej populacji. Jednak wielu pacjentów z CVD lub innymi czynnikami ryzyka CVD obecnie otrzymuje leczenie statynami niezależnie od poziomu BP i LDL.
statyny są najczęściej przepisywanymi lekami na świecie, podczas gdy nadciśnienie tętnicze dotyka miliarda ludzi na całym świecie . Biorąc pod uwagę , że hiperlipidemia i nadciśnienie tętnicze często współistnieją, skuteczność statyn jako pojedynczej interwencji farmakologicznej w celu zmniejszenia zarówno cholesterolu, jak i BP jest klinicznie intrygująca. Stosowanie statyn w monoterapii w leczeniu współistniejących stanów może przynieść korzyści niektórym populacjom poprzez zmniejszenie kosztów pacjenta i potencjalnych skutków ubocznych, a także poprawę przestrzegania leku . Nasze odkrycia wspierają nielipidowe, plejotropowe korzyści zdrowotne statyn w spoczynku BP i szczytową odpowiedź SBP na GEST, zwłaszcza wśród kobiet. Konieczne jest jednak dalsze badanie z randomizowanym kontrolowanym badaniem celowo zaprojektowanym w celu określenia wpływu statyn na BP u mężczyzn i kobiet z nadciśnieniem tętniczym w celu potwierdzenia obserwowanych przez nas efektów zależnych od płci.
konflikt interesów
Dr Paul Thompson jest również konsultantem AstraZenica International, Merck& Company, Inc., Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer i Genomas i jest członkiem Biura speakerów Merck & Company, Inc., Pfizer, Inc., Abbott Labs, AstraZenica International i GlaxoSmithKline. Dr Beth Taylor otrzymała honorarium od Amgen Pharmaceuticals za usługi konsultacyjne dla Rady monitorowania bezpieczeństwa statin. Pozostali autorzy nie mają innego konfliktu interesów.
podziękowania
autorzy z wdzięcznością potwierdzają pomoc badawczą zapewnioną przez Hartford Hospital, University of Connecticut i University of Massachusetts oraz wsparcie finansowe zapewnione przez NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01a2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson nie żyje.
Leave a Reply