wieloośrodkowe badanie dotyczące zespołu Leigh: przebieg choroby i predyktory przeżycia
dane demograficzne i historia rodzinna
do badania włączono łącznie 130 pacjentów z zespołem Leigh, wśród których było 11 par rodzeństwa. Przeważała niewielka przewaga samców (78 samców; 52 samice). Większość pacjentów stanowili Europejczycy (73,1%), następnie Północnoafrykańczycy (9,2%), Turcy (3,8%), Kurdowie (2,3%) i inne grupy etniczne (11,6%).
pokrewieństwo rodziców stwierdzono u 31 pacjentów z 24 rodzin. Były to: europejskie (N = 7), północnoafrykańskie (N = 7), Tureckie (n = 4), kurdyjskie (n = 2), pakistańskie (n = 2), Libańskie (n = 1) i irackie (n = 1). Występowanie zaburzeń mitochondrialnych, które nie spełniały kryteriów zespołu Leigh, odnotowano u rodzeństwa trzech naszych pacjentów z zespołem Leigh. Dwóch z nich, jeden z encefalopatią noworodkową, a drugi z kardiomiopatią dziecięcą, zmarło wcześnie, a autopsja nie została przeprowadzona. Trzeci odnosi się do rodzeństwa z cechami klinicznymi i przebiegiem podobnym do jego brata z zespołem Leigh, ale bez neuroobrazowania opisanego w naszym kryterium włączenia (ii).
nieprawidłowe wyniki neurologiczne odnotowano u trzech matek dzieci z zespołem Leigh, które nosiły takie same mutacje jak ich dzieci-Dwie z niedoborem PDHc i jedna z mutacją patogenną w MT-ATP6. Jedna z tych matek cierpiała na polineuropatię i ataksję, jedna matka miała celowe drżenie, hiperrefleksję kończyn dolnych, pes cavus i trudności w chodzeniu na piętach, a trzecia matka miała zarówno celowe, jak i spoczynkowe drżenie.
Wywiad okołoporodowy
19 pacjentów (14,6%) urodziło się przedwcześnie. Większość ciąż była spokojna (77,7%); najczęstszymi przyczynami powikłań ciąży były stan przedrzucawkowy i małowodzie. 13 pacjentek (10,0%) urodziło się małych jak na wiek ciążowy, podczas gdy u dwóch pacjentek stwierdzono wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu. Małogłowie było widoczne po urodzeniu u sześciu pacjentów (4,6%). Mediana wyniku Apgar po 1, 5 i 10 minutach wynosiła 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Dziewięciu pacjentów (6,9%) miało trudności z oddychaniem po urodzeniu, z czego ośmiu wymagało następujących interwencji: intubacja/wentylacja (n = 4), tlen przez maskę (N = 2) i nosowy CPAP (N = 2). U 30 pacjentów (23,1%) zgłaszano występowanie objawów patologicznych po urodzeniu, które oprócz trudności z oddychaniem obejmowały hipotonię/wiotkość (n = 7); powikłania sercowe (n = 5); kwasicę mleczanową (n = 4); trudności z karmieniem/ssaniem (n = 3).; dysmaturity (N = 2), hipoglikemia (N = 2), hiperbilirubinemia (n = 2), hiperamonemia (N = 2), napady padaczkowe (n = 1), wzmożone napięcie (N = 1), przykurcze (n = 1), cechy dysmorficzne (n = 1) i zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu z hiponatremią (n = 1).
początek choroby i wiek w badaniach diagnostycznych
mediana wieku wystąpienia choroby wynosiła 7 miesięcy, przy czym 80,8% pacjentów osiągnęło wiek 2 lat (rycina 1). Nie obserwowano różnic między płciami w odniesieniu do wieku wystąpienia objawów (p = 0, 775). Początek choroby w okresie okołoporodowym odnotowano u 17 pacjentów (13.1%), podczas gdy trzech pacjentów miało początek wewnątrzmaciczny. U jednego z tych pacjentów stwierdzono kardiomegalię i powiększone komory oraz torbiele germinolityczne na USG prenatalnym, a także hipotonię i kwasicę mleczanową przy urodzeniu; etiologia genetyczna u tego pacjenta jest nadal nieznana. Drugi pacjent z donoszonym początkiem wewnątrzmacicznym, z przykurczami po urodzeniu, miał wynik Apgar 2-5-8 i powikłania ze strony układu oddechowego wymagające intubacji. U tego pacjenta stwierdzono mutacje SUCLA2. Trzeci pacjent miał zespół Leigh związany z MT-ND3 i nieznany Wywiad okołoporodowy.
mediana wieku wystąpienia choroby.
pacjenci z ostatnim wiekiem wystąpienia choroby-powyżej 90.percentyla rozkładu wieku wystąpienia choroby u wszystkich włączonych pacjentów-byli 13 pacjentami z wiekiem wystąpienia choroby powyżej 4,9 roku. Prezentacje kliniczne i przebieg choroby przedstawiono w tabeli 1.
pacjenci przeszli badania diagnostyczne w kierunku podejrzenia choroby mitochondrialnej w średnim wieku 2,3 roku (przedział międzykwartylowy q25-Q75: 0,8-6,3 lat). Mediana czasu od wystąpienia choroby do wykonania badań diagnostycznych wynosiła 0,9 roku (przedział międzykwartylowy Q25-Q75: 0,2-3,1 roku).
cechy kliniczne na początku
zespół Leigha początkowo wykazywały zaburzenia motoryczne u zdecydowanej większości pacjentów (82,8%). Innymi typowymi cechami były nieprawidłowe wyniki badań narządu wzroku (25,0%), trudności z karmieniem/ssaniem (14,1%), napady padaczkowe (13,3%) i zaburzenia rozwoju (10,2%). Cechy kliniczne w momencie wystąpienia choroby w stosunku do wieku w momencie wystąpienia choroby przedstawiono na fig.
przegląd cech klinicznych na początku.
cechy kliniczne w całym przebiegu choroby
przegląd cech klinicznych pacjentów przedstawiono w tabeli 2. Najczęstszymi objawami klinicznymi były nieprawidłowe wyniki badań ruchowych (99,2%), a następnie nieprawidłowe wyniki badań ocznych (60,8%) (Tabela 2). Ponad połowa pacjentów miała co najmniej trzy dotknięte układy narządów w trakcie choroby. Trzy najczęściej zaangażowane systemy były układ ruchowy, wzrokowy i żołądkowo-jelitowy (Tabela 2).
nieprawidłowe wyniki ruchowe
hipotonia była najczęstszym objawem ruchowym (74,6%), a następnie nieprawidłowe odruchy ścięgien (47,7%) i dystonia (44,6%) (tabela 3). Najczęstszymi cechami motorycznymi były hipotonia obserwowana u 59,2%, nieprawidłowe odruchy ścięgien (14,6%) i ataksja (12,3%) (dodatkowy plik 2: Tabela S2). Związek między objawami ruchowymi na początku a wiekiem na początku zespołu Leigh przedstawiono na fig. 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).
Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.
nieprawidłowe wyniki oczne
nieprawidłowe wyniki oczne występowały u 79 pacjentów (60,8%), z których najczęstszym był oczopląs (23,8%), następnie zez (19,2%), zaburzenia widzenia (16,2%), zanik optyki (14,6%), opadanie powiek (13,1%) i oftalmoplegia (12,3%).
napady padaczkowe
napady padaczkowe zgłaszano u 51 pacjentów (39,2%) i klasyfikowano według ILAE w następujący sposób: napady uogólnione (22,3%), napady ogniskowe (14,6%) i skurcze padaczkowe (6,1%). W podgrupie pacjentów z napadami uogólnionymi napady miokloniczne zgłaszano u ośmiu pacjentów, a padaczkę nieobecną u trzech pacjentów. Oporność na leczenie przeciwpadaczkowe zgłaszano u 16 pacjentów.
dysfunkcja układu oddechowego
dysfunkcja układu oddechowego była obecna u 37,7% z hiperwentylacją i (lub) nieprawidłowym wzorcem oddychania jako najbardziej rozpowszechnionym typem (20,0%), A następnie bezdechem (16,1%), obturacyjną lub restrykcyjną chorobą układu oddechowego (13,8%) i hipowentylacją ośrodkową (10,0%).
zaburzenia czynności serca
zaburzenia czynności serca występowały u 23 pacjentów (17.7%), u ponad połowy pacjentów z kardiomiopatią przerostową (9,2%). Arytmię / zaburzenia przewodzenia obserwowano u pięciu pacjentów, a kardiomiopatię rozstrzeniową u dwóch pacjentów.
inne cechy kliniczne
59 pacjentów z trudnościami w karmieniu (45,4%) wystarczającymi do konieczności podawania przez rurkę (20,0%) i (lub) gastrostomii (33,0%). Upośledzenie umysłowe stwierdzono u 48 pacjentów (36,9%). Ciężkość upośledzenia umysłowego została sklasyfikowana jako łagodna u 11 pacjentów, umiarkowana U 17, ciężka u 15, głęboka u trzech i nieokreślona u dwóch pacjentów. Zaburzenia słuchu wykryto u 25 pacjentów, a u 22 stwierdzono zaburzenia czuciowo-nerwowe, u 2 przewodzące i mieszane U 1 pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby występowały u 16 pacjentów (12, 3%), ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych u 12; nieprawidłowości strukturalne stwierdzone w badaniu ultrasonograficznym lub biopsji, w tym stłuszczenie wątroby i (lub) zwłóknienie u czterech pacjentów; ciężka niewydolność wątroby u dwóch i powiększenie wątroby u dwóch pacjentów. Małogłowie występowało u 15 pacjentów (11,5%).
Inne zgłaszane zmiany w kolejności malejącej częstości występowania to: zaburzenia żołądkowo-jelitowe – w tym zaparcia, biegunka, dysfagia, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, megakolon, porażenie jelitowe (11,5%); dyzartria (11,5%); nadmierne pocenie się/nadmierne pocenie się (9,2%); opóźnienie ruchowe (9,2%); neuropatia obwodowa (6,9%); skolioza (6,9%); opóźnienie mowy (6,1%); zaburzenia czynności nerek (5,4%); zaburzenia snu (2,3%); hipotermia/hipertermia (2, 3%); zaburzenia psychotyczne (1, 5%) i zaburzenia hematologiczne u dwóch pacjentów, z których jeden miał mniejszą talasemię B, a u drugiego wystąpiła niedokrwistość i małopłytkowość w późniejszym okresie przebiegu choroby.
wyniki biochemiczne, histologiczne i genetyczne
główne wyniki biochemiczne, histologiczne i genetyczne przedstawiono w tabeli 4. U 25% pacjentów z dostępnymi wartościami mleczanów stężenie maksymalnego mleczanu we krwi i (lub) płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) było mniejsze lub równe 2, 4 mmol/l, co uznano za prawidłowe. Spośród pacjentów z prawidłowym stężeniem mleczanów w całym przebiegu choroby u 10 pacjentów stwierdzono genetycznie zweryfikowaną chorobę(Tabela 4). Zwiększenie stężenia mleczanu w płynie mózgowo-rdzeniowym (> 2.4 mmol/l) było związane z wczesnym wystąpieniem zespołu Leigh przed 6 miesiącem życia (p = 0, 013), obecnością hipotonii (p = 0, 002), zaostrzeniami i (lub) nawrotami (p = 0, 014), zmianami w pniu mózgu podczas neuroobrazowania (P = 0, 002) i brakiem dystonii (p = 0, 011). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy stężeniem mleczanów w płynie mózgowo-rdzeniowym a napadami drgawkowymi w wywiadzie,nieprawidłowymi wynikami klinicznymi innymi niż hipotonia, specyficznymi wynikami neuroobrazowania lub wynikami przeżycia.
nieprawidłowa aktywność enzymów łańcucha oddechowego stwierdzono u 70% badanych pacjentów, z których najbardziej rozpowszechnionym jest niedobór kompleks I. U 24 z 57 pacjentów z nieprawidłowymi wynikami histologicznymi w mięśniach stwierdzono co najmniej jeden z następujących objawów:: niedobór oksydazy cytochromu c, niedobór dehydrogenazy bursztynianowej, poszarpane czerwone włókna i objawy nieprawidłowej proliferacji mitochondriów. Etiologia genetyczna została potwierdzona u 77 pacjentów (59,2%), z których mutacje DNA jądrowego były znacznie częstsze niż mutacje DNA mitochondrialnego (odpowiednio 37,7% i 21,5%) (Tabela 4).
zaostrzenia
mediana czasu trwania badania wynosiła 9, 6 roku od wystąpienia choroby. Łącznie u 56,9% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zaostrzenie wymagające hospitalizacji w trakcie trwania choroby, 43.8% w poprzednim roku. Spośród nich jedna czwarta miała co najmniej trzy zaostrzenia w poprzednim roku. Intensywna opieka była wymagana u 39,2% hospitalizowanych pacjentów. Główną przyczyną zaostrzenia było zakażenie (60,8%); inne przyczyny obejmowały powikłania układu oddechowego (13,5%), epizody podobne do udaru (4,0%) i złe odżywianie lub odwodnienie (4,0%).
Status przeżycia
53 pacjentów przeżyło w momencie analizy danych (40,8%), 51 zmarło (39,2%), a 26 (20,0%) zostało utraconych do obserwacji. Mediana wieku w chwili zgonu wynosiła 2,4 roku (zakres: 1 miesiąc – 21 lat). Mediana czasu od wystąpienia choroby do zgonu wynosiła 1, 8 roku. Głównymi przyczynami zgonu były powikłania ze strony układu oddechowego (51,0%), progresja zespołu Leigh (17,6%) lub zakażenia (17,6%). 4.
krzywa przeżycia Kaplana-Meiera.
czynniki związane z zaostrzeniami i/lub nawrotami
następujące czynniki zostały przeanalizowane przy użyciu analizy jednoskładnikowej: płeć, wiek w momencie wystąpienia poniżej 6 miesięcy, objawy patologiczne przy urodzeniu, kompleksowy niedobór IV, choroba zweryfikowana genetycznie, mutacje mitochondrialnego DNA, mutacje jądrowe, obecność specyficznych wad genetycznych (np. SUCLA2; slc19a3; surf1; MT-atp6; mitochondrialna podjednostka dehydrogenazy nadh 1 do 6), patologia mięśni, dysfunkcja pnia mózgu w neuroobrazowaniu, same dysfunkcja zwojów podstawnych w neuroobrazowaniu i obecność którejkolwiek z następujących cech klinicznych-dystonia, ataksja, napady padaczkowe, dysfunkcja serca, zaburzenia rozwoju, dysfunkcja wątroby. Spośród nich obecność objawów patologicznych przy urodzeniu i napady padaczkowe w wywiadzie wykazały znaczący związek z częstszym występowaniem zaostrzeń i (lub) nawrotów. Występowanie samej dysfunkcji zwojów podstawnych podczas neuroobrazowania było istotnie związane z mniejszym występowaniem zaostrzeń i (lub) nawrotów.
następnie przetestowaliśmy te czynniki za pomocą wielokrotnej analizy regresji logistycznej. Potwierdziło to, że obecność objawów patologicznych przy urodzeniu i napady padaczkowe w wywiadzie są dwoma czynnikami istotnie związanymi z częstszym występowaniem zaostrzeń i (lub) nawrotów (odpowiednio p = 0, 0081 i P = 0, 0005).
czynniki związane z przeżywalnością
te same czynniki analizowano pod kątem ich związku z przeżywalnością pacjenta, wraz z występowaniem ostrych zaostrzeń/nawrotów i wymaganiem intensywnej opieki medycznej. Analiza jednostajna wykazała, że następujące czynniki związane były z gorszym przeżyciem: wiek wystąpienia choroby poniżej lub równy 6 miesięcy, napady padaczkowe w wywiadzie, niepowodzenie w rozwoju, hospitalizacja na oddziale intensywnej terapii, choroba zweryfikowana genetycznie, mutacje SLC19A3, mt.8993 t > mutacja G, mutacje SURF1 i zmiany pnia mózgu w neuroobrazowaniu. Analiza wielowymiarowa potwierdziła, że wiek wystąpienia choroby przed 6 miesiącem życia, niepowodzenie w rozwoju, zmiany w pniu mózgu na neuroobrazowaniu i wymóg intensywnej opieki medycznej są czynnikami predyktorami gorszego przeżycia (ryc. 5, 6, 7 i 8, dodatkowy plik 3: ryc. S1).
krzywa przeżycia Kaplana-Meiera w przypadku wystąpienia choroby przed i po 6 miesiącu życia.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.
Leave a Reply