18.2 niedokrwienie Reperfuzyjne

niedokrwienie reperfuzyjne (IRI) jest nieuniknionym efektem ubocznym przeszczepu narządów stałych; jednak stopień, w jakim występuje IRI, jest kluczowym czynnikiem wpływającym na wynik kliniczny przeszczepu. IRI ma znaczący wpływ na około jedną trzecią przeszczepów, a liczba ta wzrasta do połowy, gdy narządy dawcy są izolowane po zatrzymaniu krążenia dawcy.7,8 dwadzieścia procent pacjentów po przeszczepieniu nerki cierpi na ostre uszkodzenie nerek w bezpośrednim wyniku IRI, co prowadzi do opóźnionej funkcji przeszczepu (DGF), wymagającej dializy w ciągu tygodnia od przeszczepienia. Inni cierpią na powolną funkcję przeszczepu (SGF) i oba te powikłania zwiększają prawdopodobieństwo utraty przeszczepu i ostrego odrzucenia, podczas gdy DGF zwiększa prawdopodobieństwo przewlekłej dysfunkcji alogenicznego przeszczepu.

IRI występuje, gdy dopływ krwi do tkanek zostaje przerwany, a narząd jest następnie narażony na niedotlenienie. Powoduje to uszkodzenie mitochondriów, wyczerpanie ATP, martwicę i uszkodzenie naczyń w tkance dawcy. Reperfuzja powoduje następnie uwalnianie wolnych rodników tlenowych, powodując dalsze uszkodzenie tkanki dawcy, a także przenosi limfocyty do przeszczepu.10,11 to uszkodzenie niedokrwienne inicjuje wytwarzanie niebezpiecznych wzorów molekularnych (Danger associated molecular patterns, DAMPs), aktywując zarówno układ dopełniacza, jak i wrodzone komórki odpornościowe poprzez receptory rozpoznawania wzorców (PRRs). Amortyzatory w tym kontekście są zazwyczaj związane z uszkodzeniem i śmiercią komórek. Obejmują one komórki martwicze, szczątki komórkowe, białka szoku cieplnego, czynnik tkankowy (TF) i białko grupy o wysokiej mobilności box 1 (HMGB1). Znaczenie DAMPs w przeżywalności przeszczepu jest widoczne w przeszczepie wysepek, gdzie wykazano, że wynik kliniczny przeżycia przeszczepu bezpośrednio koreluje z ekspresją TF.12,13 Dam aktywują PRRs na wrodzonych komórkach odpornościowych, takich jak receptory toll like (TLRs), domeny oligomeryzacji wiązania nukleotydów (NOD) i receptory podobne do NOD, receptory lektynowe typu C, receptory dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (RAGE) i receptory genu 1 indukowane kwasem retinowym. Sygnalizacja przez te receptory aktywuje stan zapalny i układ dopełniacza, wzmacniając odpowiedź zapalną. Proinflammatory cytokines, precoagulants, i chemoatractants produkują, następnie powoduje rekrutację wrodzonych komórek odpornościowych, i ostatecznie Rekrutacja adaptacyjnych komórek odpornościowych.1,14

układ dopełniacza aktywuje się po uszkodzeniu tkanek i odgrywa znaczącą rolę w IRI. Wykazano, że C3a i C5a są ważnymi inicjatorami i regulatorami odpowiedzi zapalnej i indukują wytwarzanie prozapalnych cytokin przez komórki nabłonkowe kanalikowe (TECS) i makrofagi oraz aktywują komórki śródbłonka w nerkowej podczerwieni. Ponadto, dopełniacz pośredniczy w uszkodzeniu komórek nabłonkowych, nacieku leukocytów i chemotaksji interleukiny (IL)-17 wytwarzającej wrodzone komórki odpornościowe.Wykazano również, że kompleks ataku błonowego (MAC) utworzony przez C5b-C9 przyczynia się do IRI nerek. MAC tworzy pory w błonach komórkowych, powodując aktywację komórek, indukując ekspresję prozapalnych cytokin, cząsteczek adhezyjnych i TF, dodatkowo przyczyniając się do ostrego zapalenia i IRI nerek.7,16

Aktywacja zapalna, dopełniacz i czynniki chemotaktyczne prowadzą neutrofile i limfocyty tγδ do tkanki niedokrwiennej. Neutrofile i limfocyty tγδ są jednymi z pierwszych populacji komórek, które naciekają przeszczep po IRI. Komórki te uwalniają znaczne ilości IL-17, powodując aktywację komórek T (NKT), rekrutację leukocytów, produkcję cytokin zapalnych, produkcję chemokin, zwiększone uszkodzenia tkanek i odrzucenie przeszczepu allogenicznego.17-19 aktywowane komórki NK następnie migrują do obszarów uszkodzenia niedokrwiennego i dodatkowo przyczyniają się do uszkodzenia tkanek w niedokrwiennej nerce. Uważa się, że jest to związane ze śmiercią TECs za pośrednictwem komórek NK.Podwyższone poziomy czynnika zrębowego-1 (SDF-1) w niedokrwiennej nerce indukują naciek makrofagów, które gromadzą się we wczesnych stadiach IRI.Stymulacja TLR4 poprzez niedotlenienie, pozbawienie glukozy i hmgb-1 aktywuje makrofagi, stymulując produkcję IL-6, IL-23, IL-17 i TNF-α.22-24 pomimo znaczącego wkładu makrofagów w uszkodzenia tkanek i reakcje zapalne we wczesnym IRI, makrofagi mogą również odgrywać rolę naprawczą w późnych stadiach. Makrofagi przeciwzapalne pośredniczą w działaniu proreparatywnym w IRI poprzez czynniki wzrostu i cytokiny przeciwzapalne.25,26

po umiarkowanej i ciężkiej IRI obserwuje się naciek aktywowanych limfocytów T z pamięcią efektorową CD4+ i CD8+ poprzez chemotaksję. Te aktywowane limfocyty T przyczyniają się do uszkodzenia tkanek, za pośrednictwem cytokin zapalnych i interakcji FAS/FAS ligand (FasL).8,14,27,28 hamowanie NF-kB w komórkach T prowadziło do zmniejszenia nacieku limfocytów T CD4+ i akumulacji leukocytów w mysim modelu nerki IRI. Hamowanie NF-kB w komórkach T spowodowało również zmniejszenie poziomów IL-1 i TNF-α oraz poprawę przeżycia.29,30 chociaż wykazano, że systemowe hamowanie NF-kB łagodzi IRI, nie było tak skuteczne jak hamowanie NF-kB specyficzne dla komórek T. Jest to zgodne z badaniami wykazującymi, że NF-kB może również odgrywać rolę ochronną w IRI i sugeruje, że upośledzona aktywacja komórek T spowodowana hamowaniem NF-kB jest odpowiedzialna za tłumienie IRI.30,31

powszechnie przyjmuje się, że regulatorowe limfocyty T mają działanie ochronne w IRI.32-36 wiele z tych badań wykazało, że wyczerpujące się Treg zaostrza IRI, podczas gdy adopcyjne przeniesienie lub Rekrutacja Treg do uszkodzonej tkanki łagodzi IRI. Ochronne działanie Tregs obejmuje upośledzenie migracji wrodzonych komórek odpornościowych do obszarów IRI i zahamowanie produkcji cytokin zapalnych. Efekty te są pośredniczone przez pochodzące z Treg cząsteczki IL-10 i PDL.32,37