brązowy tłuszcz lub brązowa tkanka tłuszczowa (BAT) to wyspecjalizowana forma tkanki tłuszczowej ważna dla termogenezy adaptacyjnej u ludzi i innych ssaków. BAT mogą wytwarzać ciepło poprzez „rozprzęganie” łańcucha oddechowego fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach poprzez specyficzną dla tkanek ekspresję rozprzęgającego się białka 1 (UCP1). Nietoperz znajduje się głównie wokół szyi i dużych naczyń krwionośnych klatki piersiowej, gdzie może skutecznie działać w wymianie ciepła. BAT jest silnie aktywowany po ekspozycji na zimno przez uwalnianie katecholamin z nerwów współczulnych, co powoduje aktywację UCP1. Aktywacja BAT może również wystąpić w odpowiedzi na przekarmienie. Aktywność UCP1 jest stymulowana przez długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które są wytwarzane po aktywacji receptora β-adrenergicznego. UCP1 ma funkcjonować jako symporter protonów kwasów tłuszczowych, chociaż dokładny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony. Natomiast UCP1 jest hamowany przez ATP, ADP i GTP.

próby symulacji tego procesu były jak dotąd bezskuteczne. Techniki manipulowania różnicowaniem „brązowego tłuszczu” mogą stać się mechanizmem terapii odchudzającej w przyszłości, zachęcając do wzrostu tkanki z tym wyspecjalizowanym metabolizmem bez indukowania go w innych narządach.

do niedawna uważano, że brązowa tkanka tłuszczowa ogranicza się głównie do niemowląt u ludzi, ale nowe dowody obaliły to przekonanie. Metabolicznie aktywna tkanka z reakcją temperaturową podobną do brązowej tkanki tłuszczowej została po raz pierwszy zgłoszona w szyi i pniu niektórych dorosłych ludzi w 2007 roku, a obecność brązowej tkanki tłuszczowej u ludzi dorosłych została później zweryfikowana histologicznie w tych samych regionach anatomicznych.

beżowy tłuszcz i Wat browningEdit

brązowienie WAT, określane również jako „beiging”, występuje, gdy adipocyty w składach Wat rozwijają cechy BAT. Beżowe adipocyty przybierają wielokularowy wygląd (zawierający kilka kropel lipidowych) i zwiększają ekspresję odłączającego się białka 1 (UCP1). W ten sposób te normalnie magazynujące energię adipocyty stają się adipocytami uwalniającymi energię.

zdolność spalania kalorii brązowego i beżowego tłuszczu została szeroko zbadana, ponieważ wysiłki badawcze koncentrują się na terapiach ukierunkowanych na leczenie otyłości i cukrzycy. Lek 2,4-dinitrofenol, który działa również jako chemiczny uncoupler podobnie do UCP1, był używany do utraty wagi w 1930 roku. jednak szybko przerwano, gdy nadmierne dawkowanie doprowadziło do niepożądanych skutków ubocznych, w tym hipertermii i śmierci. agoniści β3, tacy jak CL316,243, również zostali opracowani i przetestowani u ludzi. Jednak stosowanie takich leków okazało się w dużej mierze nieskuteczne z powodu kilku wyzwań, w tym zróżnicowanej swoistości receptora gatunkowego i złej biodostępności doustnej.

zimno jest głównym regulatorem procesów BAT i indukuje brązowienie WAT. Browning w odpowiedzi na przewlekłą ekspozycję na zimno został dobrze udokumentowany i jest procesem odwracalnym. Badanie na myszach wykazało, że brązowienie wywołane zimnem można całkowicie odwrócić w ciągu 21 dni, z mierzalnym spadkiem UCP1 obserwowanym w ciągu 24 godzin. Badanie przeprowadzone przez Rosenwald et al. ujawniono, że gdy zwierzęta są ponownie narażone na zimne środowisko, te same adipocyty przyjmą fenotyp beżowy, sugerując, że adipocyty beżowe są zachowane.

regulatory transkrypcyjne, a także rosnąca liczba innych czynników, regulują indukcję tłuszczu beżowego. Cztery regulatory transkrypcji są centralne dla WAT Browninga i służą jako cele dla wielu cząsteczek, o których wiadomo, że wpływają na ten proces. Należą do nich aktywowany przez proliferatory peroksysomów receptor gamma (PPARy), domena PR zawierająca 16 (PRDM16), aktywowany przez proliferatory peroksysomów koaktywator gamma 1 alfa (PGC-1α) i wczesny czynnik limfocytów B-2 (EBF2).

lista cząsteczek, które wpływają na Browninga, rośnie wprost proporcjonalnie do popularności tego tematu i stale się rozwija w miarę zdobywania większej wiedzy. Wśród tych cząsteczek są irisin i czynnik wzrostu fibroblastów 21 (FGF21), które zostały dobrze zbadane i uważa się, że są ważnymi regulatorami brązowienia. Irisin jest wydzielany z mięśni w odpowiedzi na wysiłek fizyczny i wykazano, że zwiększa brązowienie poprzez działanie na beżowe preadipocyty. FGF21, hormon wydzielany głównie przez wątrobę, zyskał duże zainteresowanie po zidentyfikowaniu jako silny stymulator wychwytu glukozy i regulator Browninga poprzez jego wpływ na PGC-1α. Jest on zwiększany w BAT podczas ekspozycji na zimno i uważa się, że pomaga w odporności na otyłość wywołaną dietą FGF21 może być również wydzielany w odpowiedzi na ćwiczenia i dietę niskobiałkową, chociaż ta ostatnia nie została dokładnie zbadana. Dane z tych badań sugerują, że czynniki środowiskowe, takie jak dieta i ćwiczenia fizyczne, mogą być ważnymi mediatorami Browninga. U myszy stwierdzono, że beiging może wystąpić poprzez wytwarzanie peptydów metioniny-enkefaliny przez wrodzone komórki limfoidalne typu 2 w odpowiedzi na interleukinę 33.

genomika i bioinformatyka narzędzia studiować browningEdit

ze względu na złożoną naturę tkanki tłuszczowej i rosnącą listę cząsteczek regulacyjnych Browninga, istnieje duży potencjał wykorzystania narzędzi bioinformatycznych do poprawy badań w tej dziedzinie. Badania Wat browning znacznie skorzystały z postępów w tych technikach, ponieważ beżowy tłuszcz szybko zyskuje popularność jako cel terapeutyczny w leczeniu otyłości i cukrzycy.

DNA microarray jest bioinformatyka narzędzie używane do ilościowego określenia poziomu ekspresji różnych genów jednocześnie, i był szeroko stosowany w badaniu tkanki tłuszczowej. W jednym z takich badań wykorzystano analizę mikromacierzy w połączeniu z oprogramowaniem Ingenuity IPA, aby przyjrzeć się zmianom w ekspresji genów Wat i nietoperzy, gdy myszy były narażone na temperatury 28 i 6 °C. Najbardziej znaczące geny regulowane w górę i w dół zostały następnie zidentyfikowane i wykorzystane do analizy różnicująco wyrażonych szlaków. Odkryto, że wiele szlaków regulowanych w WAT po ekspozycji na zimno jest również silnie wyrażanych w BAT, takich jak fosforylacja oksydacyjna, metabolizm kwasów tłuszczowych i metabolizm pirogronianów. Sugeruje to, że niektóre adipocyty przestawiły się na fenotyp Beżowy w temperaturze 6 °C. Mössenböck et al. wykorzystano również analizę mikromacierzy w celu wykazania, że niedobór insuliny hamuje różnicowanie beżowych adipocytów, ale nie zaburza ich zdolności do brązowienia. Te dwa badania wykazują potencjał zastosowania mikromacierzy w badaniu WAT browning.

sekwencjonowanie RNA (RNA-Seq) jest potężnym narzędziem obliczeniowym, które pozwala na kwantyfikację ekspresji RNA dla wszystkich genów w próbce. Włączenie RNA-Seq do badań Browninga ma wielką wartość, ponieważ oferuje lepszą specyficzność, czułość i bardziej wszechstronny przegląd ekspresji genów niż inne metody. RNA-Seq został użyty zarówno w badaniach na ludziach, jak i myszach w próbie scharakteryzowania beżowych adipocytów zgodnie z ich profilami ekspresji genów i identyfikacji potencjalnych cząsteczek terapeutycznych, które mogą indukować fenotyp beżowy. W jednym z takich badań wykorzystano RNA-Seq do porównania profili ekspresji genów WAT u myszy typu dzikiego (WT) i tych, które nadekspresują wczesny czynnik limfocytów B-2 (EBF2). WAT od zwierząt transgenicznych wykazywał program genów brązowego tłuszczu i zmniejszał ekspresję genów specyficznych dla WAT w porównaniu z myszami WT. Tak więc, EBF2 został zidentyfikowany jako potencjalna cząsteczka terapeutyczna do indukcji beiging.

immunoprecypitacja chromatyny z sekwencjonowaniem (ChIP-seq) jest metodą stosowaną do identyfikacji miejsc wiązania białek w DNA i oceny modyfikacji histonów. Narzędzie to umożliwiło badanie epigenetycznej regulacji brązowienia i pomaga wyjaśnić mechanizmy, dzięki którym interakcje białko-DNA stymulują różnicowanie beżowych adipocytów. Badania obserwując chromatyny krajobrazy beżowych adipocytów odkryli, że adipogeneza tych komórek wynika z tworzenia specyficznych dla komórek krajobrazów chromatyny, które regulują program transkrypcji i ostatecznie kontrolują różnicowanie. Używając ChIP-seq w połączeniu z innymi narzędziami, ostatnie badania zidentyfikowały ponad 30 czynników transkrypcyjnych i epigenetycznych, które wpływają na rozwój adipocytów beżowych.

GeneticsEdit

hipoteza genu oszczędnego (zwana również hipotezą głodu) stwierdza, że w niektórych populacjach organizm byłby bardziej wydajny w zatrzymywaniu tłuszczu w czasach obfitości, zapewniając w ten sposób większą odporność na głód w czasach niedoboru żywności. Ta hipoteza, pierwotnie zaawansowana w kontekście metabolizmu glukozy i insulinooporności, została zdyskredytowana przez antropologów fizycznych, fizjologów i pierwotnego zwolennika samej idei w odniesieniu do tego kontekstu, chociaż według jej twórcy pozostaje „tak samo realna, jak wtedy, gdy była zaawansowana” w innych kontekstach.

w 1995 roku Jeffrey Friedman przebywał na Rezydencji na Uniwersytecie Rockefellera wraz z Rudolphem Leibelem, Douglasem Colemanem i in. odkrył białko leptyny, którego brakowało genetycznie otyłej myszy. Leptyna jest wytwarzana w białej tkance tłuszczowej i sygnalizuje podwzgórze. Gdy poziom leptyny spada, organizm interpretuje to jako utratę energii, a głód wzrasta. Myszy pozbawione tego białka jedzą, dopóki nie będą cztery razy większe od normalnych rozmiarów.

leptyna odgrywa jednak inną rolę w otyłości wywołanej dietą u gryzoni i ludzi. Ponieważ adipocyty produkują leptynę, poziom leptyny jest podwyższony u osób otyłych. Jednak głód pozostaje i—gdy poziom leptyny spada z powodu utraty wagi-głód wzrasta. Kropla leptyny jest lepiej postrzegana jako sygnał głodu niż wzrost leptyny jako sygnał sytości. Jednak podwyższona leptyna w otyłości jest znana jako oporność na leptynę. Zmiany, które zachodzą w podwzgórzu, aby spowodować oporność na leptynę w otyłości, są obecnie przedmiotem badań nad otyłością.

defekty genu leptyny (ob) są rzadkie w przypadku otyłości u ludzi. Od lipca 2010 tylko 14 osób z pięciu rodzin zostały zidentyfikowane na całym świecie, którzy posiadają zmutowany gen ob (z których jeden był pierwszą w historii zidentyfikowaną przyczyną genetycznej otyłości u ludzi)—dwie rodziny pochodzenia pakistańskiego mieszkające w Wielkiej Brytanii, jedna rodzina mieszkająca w Turcji, jeden w Egipcie i jeden w Austrii-i dwie inne rodziny zostały znalezione, które posiadają zmutowany receptor ob. Inne zostały zidentyfikowane jako genetycznie częściowo niedobór leptyny, a u tych osób poziomy leptyny na niskim końcu normalnego zakresu mogą przewidywać otyłość.

kilka mutacji genów obejmujących melanokortyny (stosowane w sygnalizacji mózgowej związanej z apetytem) i ich receptory zostały również zidentyfikowane jako powodujące otyłość w większej części populacji niż mutacje leptyny.

właściwości Fizyczneedytuj

tkanka tłuszczowa ma gęstość ~0,9 g/ml. Tak więc osoba z większą tkanką tłuszczową będzie unosić się łatwiej niż osoba o tej samej wadze z większą tkanką mięśniową, ponieważ tkanka mięśniowa ma gęstość 1,06 g / ml.