wynik dryfu genetycznego (Kimura 1968, 1983; King and Jukes 1969). Ponadto szybkość substytucji mutacji neutralnych między gatunkami jest równa szybkości mutacji (Kimura 1968). Krytyczne pierwsze rozszerzenie tej struktury obejmowało włączenie prawie neutralnych mutacji, wraz z uznaniem, że proporcja genomu reprezentowana przez selektywnie ograniczone miejsca (gdzie mutacje mają niskie prawdopodobieństwo fiksacji przez dryf) zależy od efektywnej wielkości populacji gatunku lub regionu genomowego (Ohta 1973). Podczas dryfowania w celu utrwalenia lub utraty, neutralne i prawie neutralne mutacje przyczyniają się do zmiany sekwencji DNA w populacjach. Neutralna teoria dalej zakłada, że korzystne mutacje są wystarczająco rzadkie, w porównaniu do stałego wprowadzania neutralnych i szkodliwych wariantów, że powinny być rzadko obecne w próbkach segregacji zmienności, zwłaszcza ze względu na ich szybkie rozprzestrzenianie się do fiksacji.

te idee znacznie zmieniły myślenie biologów ewolucyjnych. Dryf genetyczny został potraktowany znacznie poważniej niż wcześniej, stymulując duży zbiór owocnych badań empirycznych nad ewolucją molekularną i zmiennością, a także fundamentalne postępy w stochastycznej teorii ewolucji, podsumowane w wpływowej książce Kimura (Kimura 1983). Trudno teraz zrozumieć, jak radykalne było odejście tego poglądu na ewolucję: w latach 50. i 60. prawie wszystkie zmiany ewolucyjne przypisywano kierunkowej selekcji naturalnej, a większość polimorfizmów z allelami o pośrednich częstotliwościach uważano za utrzymywane przez selekcję równoważącą (np. Ford 1975). Pomimo pionierskiego wkładu w stochastyczną populacyjną teorię genetyczną, Fisher słynnie odrzucił jakąkolwiek znaczącą rolę ewolucyjną dla dryfu genetycznego (Fisher 1930), choć warto zauważyć, że Wright jednocześnie rozwinął głębokie uznanie dla znaczenia tych efektów stochastycznych, które później zostały uzasadnione, gdy zaczęto badać warianty molekularne (Wright 1931).

To właśnie na tym historycznym tle Kern and Hahn (2018) omawiają rzekome kontrowersje w genetyce populacyjnej dotyczące predykcyjnej mocy i możliwości zastosowania neutralnej teorii, zaczynając od sugestii, że „wszechobecność zmienności adaptacyjnej zarówno wewnątrz, jak i między gatunkami oznacza, że należy szukać bardziej kompleksowej teorii ewolucji molekularnej.”Chociaż ci, którzy początkowo opracowali neutralną teorię, nie twierdzili, że wszystkie zmiany sekwencji są neutralne—w rzeczy samej, Sam Kimura opracował niektóre z najbardziej fundamentalnych teoretycznych sformułowań selekcji i jej interakcji z dryfem genetycznym—Kern and Hahn (2018) twierdzą, że współczesne dane zburzyły oryginalne dowody wspierające neutralną teorię. To nie jest nowe twierdzenie. Na przykład Gillespie skrytykował niektóre oryginalne argumenty na rzecz neutralności (np. Gillespie 1991), a prawie identyczne poglądy zostały wyrażone w Hahn (2008). Nowość argumentów Kerna i Hahna (2018) polega głównie na ich nacisku na wpływ selekcji w powiązanych miejscach na wzorce zmienności w genomach. W związku z tym skupiamy się przede wszystkim na tym aspekcie ich papieru. Jak będzie jasne, poważny problem z poglądami Kerna i Hahna wynika z ich wąskiej definicji teorii neutralnej, którą podsumowują w następujący sposób: „różnice między gatunkami wynikają z neutralnych podstawień (nie ewolucji adaptacyjnej) i ( … )) polimorfizmy w obrębie gatunków są nie tylko neutralne, ale mają również dynamikę zdominowaną przez równowagę mutacji‐dryfu.”

aby poprzeć ten wąski pogląd, Kern i Hahn argumentują za wszechobecnymi skutkami selekcji, opierając się w dużej mierze na niewielkiej liczbie badań populacyjno‐genomowych sugerujących, że aż 50% substytucji aminokwasowych w Drosophila jest adaptacyjnych (patrz na przykład przegląd Sella et al. 2009), które twierdzą, że zaprzecza twierdzeniom Kimury (1968, 1983) i Kinga i Jukesa (1969), że większość takich substytucji jest spowodowana dryfem genetycznym. Poza nieodłączną niepewnością w tych szacunkach (omówioną przez Fay 2011), mylące jest używanie ich do wysuwania ogólnego twierdzenia, że neutralna teoria jest niewystarczająca do wyjaśnienia wzorców zmienności i ewolucji w całym genomie; te wnioskowane częstotliwości adaptacyjnych podstawień dotyczą głównie tylko małej frakcji genomu kodującego białka (np. <2% ludzkiego genomu; patrz Lander et al. 2001). Kern i Hahn jeszcze bardziej przeceniają powszechność adaptacyjnych podstawień, podkreślając badania na ludziach i roślinach, które koncentrują się na ograniczonej podgrupie genów, które szybko ewoluują. Obiegowość związana z ignorowaniem zdecydowanej większości neutralnych lub prawie neutralnych substytucji w genomie, a następnie odrzuceniem znaczącej roli neutralności, raczej nie uzasadnia potrzeby” teorii selekcji ewolucji molekularnej ” zalecanej przez Hahna (2008).

Po drugie, w odniesieniu do wpływu selekcji na połączone neutralne lub prawie neutralne miejsca, Kern and Hahn (2018) podkreślają dobrze ugruntowaną pozytywną korelację między wskaźnikami rekombinacji a poziomami zmienności obserwowanymi u kilku gatunków (Cutter and Payseur 2013). Zaczynają od bardzo mocnego twierdzenia, że ” wyniki te sugerują, że prawie żadne loci nie są wolne od skutków selekcji w każdym organizmie.”To szerokie twierdzenie jest nieuzasadnione, biorąc pod uwagę, że jest stosunkowo niewiele gatunków, dla których takie dane są dostępne. Chociaż ta korelacja (po raz pierwszy udokumentowana w Drosophila melanogaster przez Begun i Aquadro 1992) rzeczywiście sugeruje, że selekcja zmniejsza neutralną zmienność w powiązanych miejscach poprzez proces autostopu, mutagenne efekty rekombinacji mogą również przyczynić się do tego wzorca (Pratto et al. 2014; Arbeithuber et al. 2015). Autostop może obejmować zarówno wybiórcze zamiatanie spowodowane rozprzestrzenianiem się korzystnych mutacji (Maynard Smith and Haigh 1974), jak i usunięcie neutralnych wariantów ściśle związanych z szkodliwymi mutacjami-wybór tła (Charlesworth et al. 1993; Charlesworth 2012). In an explicit comparison between models of general purifying selection on slably deleterious allels versus recurrent positive selection on beneficial allels, Lohmueller et al. (2011) stwierdzono znacznie lepsze dopasowanie tego pierwszego do obserwowanego wzoru u ludzi (patrz także Pouyet et al. 2018), podobnie jak Comeron (2014) Dla Drosophila.

co ważne, obserwacje z genomów eukariotycznych, w tym ludzi i myszy, pokazują, że poziomy polimorfizmu są niskie w sąsiedztwie kodujących lub konserwowanych sekwencji niekodujących i rosną w przybliżeniu monotonicznie od nich (Cutter and Payseur 2013; Johri et al. 2017; Lynch et al. 2017). Podczas gdy wybiórcze zamiatanie może przyczynić się do tego wzoru i są rzeczywiście wymagane do wyjaśnienia innych obserwacji (Campos et al. 2017), ustalenia te sugerują, że wszelkie wybiórcze zamiany muszą mieć raczej lokalne skutki. Pomimo tych wyników, Kern and Hahn (2018) podkreślają badania, które wywołują wszechobecną pozytywną selekcję w celu wyjaśnienia wzorców zmienności w całym genomie (np. 2015; Schrider i Kern 2017). Jednak te deklarowane skutki muszą być oceniane z ostrożnością ze względu na ich brak wykluczenia lub właściwego uwzględnienia skutków (nieznanej) nierównowagi demograficznej historii danych populacji.

niezależnie od precyzyjnego współdziałania dwóch form autostopu, selekcji tła i wybiórczych wymiatań, w kształtowaniu wzorców zmienności, ważne jest, aby pamiętać, że ani nie wpływają na prawdopodobieństwo utrwalenia mutacji neutralnych (Birky and Walsh 1988), które determinują tempo ewolucji sekwencji neutralnych. Oba modele opierają się na mocnych dowodach, że zdecydowana większość różnic segregujących jest neutralna lub prawie neutralna, a żaden z nich nie zaprzecza dowodom, że zdecydowana większość stałych różnic między populacjami i gatunkami jest również neutralna lub prawie neutralna. Ponadto, zarówno selekcja tła, jak i wybiórcze przeszukiwania mogą być postrzegane jako zmniejszenie efektywnej wielkości populacji (Ne) dotkniętych regionów genomowych, przynajmniej jako pierwsze przybliżenie (patrz Charlesworth 2009). Kimura i Ohta (Kimura and Ohta 1971; Ohta 1973; Kimura 1983), redukcja Ne powoduje, że prawdopodobieństwo fiksacji mutacji o efektach selektywnych jest bliższe prawdopodobieństwu mutacji neutralnych, tak że szybkość fiksacji korzystnych mutacji jest zmniejszona, a szybkość fiksacji szkodliwych mutacji jest zwiększona—tym samym zwiększając ułamek mutacji, które zachowują się tak skutecznie neutralnie. Tak więc efekty te jeszcze bardziej podkreślają fundamentalną ewolucyjną rolę dryfu genetycznego. Chociaż najwcześniejsze sformułowania teorii neutralnej koncentrowały się na dynamice poszczególnych loci, a efekty selekcji w zmniejszaniu wartości Ne w połączonych loci nie były badane, nie moglibyśmy zrozumieć tych wzorców bez wkładu Kimura i Ohta. Jest to po prostu niezrozumienie roli modeli teoretycznych w interpretacji danych, aby twierdzić, podobnie jak Kern and Hahn (2018), że efekty autostopu implikują, że poziomy polimorfizmu nie są w równowadze mutacji‐dryfu, a zatem obecne dane wydają się zasadniczo niezgodne z teorią neutralną.”

wszystkie pięć punktów jest w pełni zgodne z przełomową pracą Kimury i Ohty. Co więcej, rozwój dokonany w świetle obserwacji empirycznych po pierwszej publikacji Kimury jest prostym rozszerzeniem teorii neutralnej. Demonstrują jego dalsze znaczenie, zamiast go zburzyć. W ciągu ostatnich pięciu dekad takie spostrzeżenia zwiększyły nasze zrozumienie interakcji wielkości populacji z dynamiką selekcji dryfowej (Ohta 1973) i opisały autostopowe skutki selekcji wywołane przez stosunkowo rzadką klasę korzystnych mutacji (Maynard Smith and Haigh 1974), a także te spowodowane przez znacznie bardziej powszechną klasę szkodliwych mutacji (Charlesworth et al. 1993). Ramy te służyły również jako zasada organizacyjna do zrozumienia wzorców zmienności w architekturze genomu (Lynch 2007) oraz do zrozumienia ewolucji cech komórkowych, w tym samego tempa mutacji (Lynch et al. 2016).

tak więc, nasze użycie terminu „przełomowy” do opisania neutralnej teorii nie oznacza postępu naukowego, który został w pełni ukształtowany na początku. Podobnie jak inne duże postępy naukowe, neutralna teoria została dostosowana i zmodyfikowana w czasie w świetle późniejszych obserwacji i przemyśleń, ale zachowuje swoją wartość. Na przykład, odkrycia i rozumowanie Darwina wspierające działanie doboru naturalnego nie zostały porzucone z powodu jego braku zadowalającej teorii dziedziczności-faktycznie, włączenie tej późniejszej wiedzy tylko wzmocniło podstawowe koncepcje (Fisher 1930). Podobnie neutralna teoria nie powinna być odrzucana ze względu na brak nacisku na efekty selekcji w powiązanych miejscach w jej początkowym sformułowaniu, ponieważ późniejsze badania służyły jedynie podkreśleniu fundamentalnej roli bliskiej neutralności i dryfu genetycznego w kształtowaniu zmienności obserwowanej w obrębie i między gatunkami. Rzeczywiście, Ohta i Kimura byli jednymi z pierwszych, którzy badali takie efekty, w swojej analizie pozornej nadmiernej dominacji w neutralnych miejscach indukowanych przez powiązanie z miejscami podlegającymi przewadze heterozygotów lub selekcji przeciwko szkodliwym mutacjom (Ohta i Kimura 1970; Ohta 1971).

podsumowując, przejście na biologię molekularną zwiększyło znaczenie genetyki populacyjnej dla naszego zrozumienia ewolucji. Co więcej, zamiast rozwikłać wcześniejsze ramy teoretyczne, napływ danych molekularnych wsparł wiele rozwoju teoretycznego przed genomowym. Chociaż budowla może nie być jeszcze kompletna, neutralna teoria zmieniła sposób, w jaki ludzie myśleli o ewolucji na poziomie molekularnym, a ramy te właściwie nadal służą jako podstawa współczesnej genomiki ewolucyjnej. Tak więc wielki kredyt zawdzięczamy naukowcom, którzy szczegółowo opracowali tę teorię i przewidzieli wiele z tego, co może nam powiedzieć, gdy geny (i genomy) będą mogły zostać zsekwencjonowane.