Recenzja medyczna dr C. H. Weaver M. D. Medical Editor 8/2018

rozprzestrzenianie się raka z miejsca jego pochodzenia do innego miejsca w organizmie nazywa się przerzutami. Komórki nowotworowe mogą rozprzestrzeniać się, lub przerzuty, przez układ krwi i limfy. Przerzuty do kości występują zwykle w krwiobiegu. Komórka nowotworowa może oderwać się od pierwotnej lokalizacji w organizmie i podróżować w układzie krążenia, dopóki nie zostanie złożony w małej sieci naczyń włosowatych w tkance kostnej. Rak może również rozprzestrzeniać się do kości przez erozję z sąsiedniego raka, choć występuje rzadziej niż rozprzestrzenia się przez krwiobieg.

kość jest jednym z najczęstszych miejsc w organizmie, do których przerzuty nowotworowe. Główne typy raka, które mają tendencję do przerzutów do kości obejmują szpiczak mnogi, piersi, prostaty, płuc, nerek i raka tarczycy. Przerzuty do kości mogą powodować ból, zwiększać podatność kości na złamania i zwiększać stężenie wapnia we krwi.

przerzuty do kości powodują zmiany lub uszkodzenie tkanki kostnej. Istnieją dwa rodzaje zmian: zmiany lityczne, które niszczą materiał kostny; i zmiany blastyczne, które wypełniają kość dodatkowymi komórkami. Normalna kość jest stale przebudowywana lub łamana i odbudowywana. Komórki nowotworowe, które rozprzestrzeniły się do kości, zaburzają równowagę między aktywnością osteoklastów (komórek, które rozkładają kość) i osteoblastów (komórek, które budują kość).

przerzuty do kości zwykle występują w centralnych częściach szkieletu, chociaż można je znaleźć w dowolnym miejscu układu kostnego. Typowe miejsca przerzutów do kości obejmują Plecy, miednicę, górną część nogi, żebra, górną część ramienia i czaszkę. Ponad 90% wszystkich przerzutów znajduje się w tych miejscach.

powikłania związane z przerzutami do Kości

powikłania związane z przerzutami do kości obejmują ból, utratę kości, hiperkalcemię i zmniejszoną produkcję komórek krwi.

ból: częstym powikłaniem, a często początkowym objawem przerzutów do kości, jest ból kości. Gruba błona, która pokrywa każdą kość, zwana okostną, ma wiele nerwów, co czyni ją bardzo wrażliwą tkanką. Uszkodzenie lub nacisk na tę tkankę spowodowane przerzutami do kości może powodować duży ból. Ból kości może być wyniszczające do tego stopnia, że naraża zdolność pacjenta do zarządzania normalne codzienne czynności. Ból kości z powodu przerzutów może być trudne do odróżnienia od zwykłego bólu krzyża lub zapalenia stawów. Najbardziej zauważalną różnicą jest to, że ból z powodu przerzutów do kości jest zwykle bardziej stały, nawet w nocy.

Dowiedz się więcej o leczeniu bólu kości

utrata masy kostnej: utrata masy kostnej występuje, gdy występuje zmniejszone zwapnienie lub zmniejszona gęstość kości. Rezultatem są słabe kości, które są narażone na zwiększone ryzyko złamania. Utrata masy kostnej w kościach kończyn dolnych lub biodrowych może być poważnym schorzeniem, ponieważ są to duże kości obciążone, a złamania w tych obszarach są często wyniszczające.

Dowiedz się więcej o zarządzaniu utratą masy kostnej

hiperkalcemia: zwiększony poziom wapnia we krwi nazywa się hiperkalcemią. Zaburzenie to wynika z niszczenia kości związanego z przerzutami. Hiperkalcemia może być stanem zagrażającym życiu.

objawy hiperkalcemii mogą obejmować:

te liczne oznaki i objawy utrudniają lekarzom aby prawidłowo zdiagnozować hiperkalcemię. W związku z tym są one powszechnie przypisywane albo leczeniu nowotworów, albo samej złośliwości. Zaburzenie to może być ciężkie i trudne do opanowania. Ciężka hiperkalcemia jest nagły wypadek medyczny wymagający natychmiastowego leczenia.

Dowiedz się więcej o leczeniu hiperkalcemii

zmniejszenie produkcji komórek krwi: Przerzuty do kości mogą również powodować zmniejszenie produkcji komórek krwi. Namnażanie komórek nowotworowych w szpiku kostnym ostatecznie tłumi się i hamuje normalną produkcję komórek krwi. Może to powodować znaczne zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, płytek krwi i białych krwinek, co może powodować niedokrwistość, nieprawidłowe krwawienie i neutropenię, odpowiednio. Niedokrwistość zmniejsza zdolność organizmu do transportu tlenu do narządów organizmu. Niedokrwistość może powodować u pacjentów uczucie zmęczenia, znużenia, duszności i/lub zmniejszoną tolerancję na aktywność. Neutropenia lub zmniejszenie liczby białych krwinek upośledza układ odpornościowy i czyni pacjentów bardziej podatnymi na infekcje.

Dowiedz się więcej o niskim poziomie morfologii krwi

leczenie i zapobieganie przerzutom do Kości

Postępowanie w przypadku przerzutów do kości zależy w dużej mierze od stopnia uszkodzenia kości po rozpoznaniu przerzutów. Początkowy etap w zarządzaniu przerzutów do kości jest często kontrolowanie związanego bólu, które mogą być realizowane z leków przeciwbólowych, leki bisfosfonianowe, lub radioterapii. Radioterapia może być również stosowany do zabijania komórek nowotworowych w kości u pacjentów, których kości nie zostały już osłabione. Jeśli przerzuty do kości postępowały do tego stopnia, że kości są niestabilne lub złamane, operacja może być konieczne, aby je ustabilizować.

zapobieganie przerzutom do kości może być możliwe u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju przerzutów do kości poprzez leczenie lekami bisfosfonianowymi. Leki bisfosfonianowe mogą skutecznie zapobiegać utracie kości z powodu przerzutowego uszkodzenia kości, zmniejszać ryzyko złamań i zmniejszać ból.

poniżej przedstawiono ogólny przegląd leczenia i zapobiegania przerzutom do kości. Leczenie może składać się z leków przeciwbólowych, leków bisfosfonianowych, radioterapii, chirurgii lub kombinacji tych technik leczenia. W niektórych przypadkach udział w badaniu klinicznym z wykorzystaniem nowych, innowacyjnych terapii może zapewnić najbardziej obiecujące leczenie. Okoliczności specyficzne dla sytuacji każdego pacjenta mogą wpływać na sposób stosowania tych ogólnych zasad leczenia. Informacje na tej stronie mają na celu pomóc w edukacji pacjentów na temat ich możliwości leczenia i ułatwić wzajemny lub wspólny proces podejmowania decyzji z lekarzem prowadzącym leczenie raka.

• leki przeciwbólowe
• leki Bisfosfonianowe
• radioterapia
• Chirurgia

leki przeciwbólowe

ponieważ ból jest częstym powikłaniem, a często początkowym objawem przerzutów do kości, leczenie bólu kości jest ważnym krokiem w leczeniu. Bez leczenia, ból kości może być wyniszczające do tego stopnia, że naraża zdolność pacjenta do zarządzania normalne codzienne czynności.

ból kości związany z rakiem może być zarządzany za pomocą różnych leków przeciwbólowych. Pomimo twierdzenia, że ból 90% dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową może zostać złagodzony, niekontrolowany ból związany z chorobą nowotworową nadal stanowi problem, szczególnie u pacjentów mieszkających w domu. Badania przedstawione na dorocznym spotkaniu Towarzystwa pielęgniarstwa onkologicznego w 2003 r. wskazują, że większość pacjentów z chorobą nowotworową nie jest przepisywana w wystarczającej ilości leków, aby kontrolować swój ból.

zalecenia Światowej Organizacji Zdrowia dotyczące łagodzenia bólu nowotworowego wskazują, że nasilenie bólu pacjenta, ocenione w skali 1-10, będzie decydować o rodzaju stosowanego leku przeciwbólowego.

• łagodny do umiarkowanego ból (1-3) Nie opioidy są pierwszym wyborem leczenia łagodnego do umiarkowanego bólu. Obejmuje to leki, takie jak paracetamol (Tylenol®) lub niesteriodalny lek przeciwzapalny (NLPZ), takie jak ibuprofen.
• ból o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (4-6) pacjenci z bólem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie zareagowali na pierwszy etap leczenia, powinni otrzymać opioid. Leki te mogą obejmować kodeinę, hydrokodon, dilhydrokodien, oksykodon, propoksyfen i tramadol. Można dodać paracetamol lub NLPZ.
• silny ból (7-10) pacjenci z silnym bólem lub pacjenci, u których ból nie został złagodzony przez poprzednie zalecenia, zwykle otrzymują silniejszy opioid. Opioidy na silny ból mogą obejmować morfinę, oksykodon, hydromorfon, metadon, lewofanol lub fentanyl. W niektórych przypadkach można dodać lek nie opioidowy, taki jak aspiryna, paracetamol lub ibuprofen.

leki przeciwbólowe mogą mieć skutki uboczne, w tym senność, zaparcia, zawroty głowy, nudności i wymioty. Ulga od leków przeciwbólowych jest tymczasowa i ból może powrócić w krótkim czasie; tak więc leki najlepiej stosować na początku bólu lub w regularnych odstępach czasu.

leki Bisfosfonianowe w zapobieganiu i leczeniu przerzutów do Kości

leki Bisfosfonianowe mogą skutecznie zapobiegać utracie kości spowodowanej zmianami przerzutowymi, zmniejszać ryzyko złamań i zmniejszać ból. Leki bisfosfonianowe działają poprzez hamowanie resorpcji kości lub rozpadu. Kość jest stale „przebudowywana” przez dwa typy komórek: osteoklasty, które rozkładają kość; i osteoblasty, które odbudowują kość. Chociaż dokładny proces działania bisfosfonianów nie jest do końca poznany, uważa się, że bisfosfoniany hamują osteoklasty i indukują apoptozę (śmierć komórek) w tych komórkach, zmniejszając w ten sposób utratę kości. Istnieją również dowody na to, że leki te wiążą się z kością, blokując w ten sposób osteoklasty przed rozbiciem kości.

komórki nowotworowe uwalniają różne czynniki, które stymulują aktywność osteoklastyczną, powodując zwiększony rozpad kości. Hamując osteoklasty, leki bisfosfonianowe skutecznie zmniejszają szkodliwy wpływ komórek nowotworowych na gęstość kości. Analiza wyników z 30 badań klinicznych wykazała, że u pacjentów z przerzutami do kości leczonych bisfosfonianami wystąpił opóźniony czas do złamań kości, zmniejszona potrzeba radioterapii w leczeniu przerzutów do kości, zmniejszenie hiperkalcemii (wysokie stężenie wapnia we krwi) i zmniejszenie konieczności operacji ortopedycznych.

leki Bisfosfonianowe zatwierdzone przez FDA do leczenia powikłań kostnych związanych z rakiem to Zometa® (kwas zoledronowy) i Aredia® (pamidronian). Spośród tych dwóch leków, Zometa® wydaje się wykazywać najsilniejszą aktywność. Dodatkową zaletą produktu Zometa® jest to, że jest on podawany w dawce dziesięciokrotnie niższej niż Aredia®, co znacznie skraca czas podawania z kilku godzin do 15 minut, co daje wygodniejszy schemat leczenia dla pacjentów.

wykazano, że bisfosfoniany zapobiegają lub opóźniają niszczenie kości i związany z tym ból w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przerzutami do kości związanych z:

• rak piersi
• rak prostaty
• rak płuc
• szpiczak mnogi
• rak nerki

rak piersi: wykazano, że terapia bisfosfonianami zapobiega lub opóźnia niszczenie kości i związany z tym ból u kobiet z rakiem piersi, który rozprzestrzenił się do kości. W dużym badaniu klinicznym, łącznie 751 kobiet z przerzutowym rakiem piersi zostało losowo przydzielonych do otrzymywania leku bisfosfonianowego, Aredia® lub placebo (nieaktywny substytut). Wyniki wykazały, że 64% kobiet, które otrzymały placebo, miało znaczne uszkodzenie kości, w porównaniu z tylko 51% kobiet, które otrzymały bisfosfonian. Średni czas do wystąpienia pierwszego powikłania kości wynosił 13 miesięcy w grupie otrzymującej bisfosfoniany, w porównaniu do zaledwie 7 miesięcy w grupie otrzymującej placebo. Ponadto kobiety, które nie otrzymywały bisfosfonianów, odczuwały znacznie większy ból i otrzymywały więcej leków przeciwbólowych.

rak prostaty: wykazano, że lek Zometa® jest bezpiecznym i skutecznym lekiem u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami do kości. Lek Zometa ® znacznie zmniejsza odsetek pacjentów, u których występują powikłania kostne, wydłuża czas do pierwszego powikłania kostnego i zmniejsza ryzyko powikłań kostnych.

Zometa® wydaje się również przynosić korzyści pacjentom z rakiem prostaty poddawanym terapii deprywacji androgenów lub „terapii hormonalnej”. Wykazano, że terapia hormonalna w leczeniu raka prostaty powoduje utratę kości.

naukowcy z Massachusetts General Hospital i 5 innych instytucji medycznych przeprowadzili badanie kliniczne oceniające produkt Zometa® u pacjentów z miejscowym rakiem prostaty leczonych terapią deprywacji androgenowej. Badanie to obejmowało 106 mężczyzn, którzy zostali losowo wybrani do otrzymywania preparatu Zometa® lub placebo przez jeden rok. Gęstość mineralna kości w kręgosłupie, biodrach i nogach wzrosła u pacjentów leczonych preparatem Zometa® i zmniejszyła się u pacjentów otrzymujących placebo.

rak płuc: Zometa® to bezpieczne i skuteczne leczenie przerzutów do kości związanych z rakiem płuc. W badaniu klinicznym 773 pacjentów z rakiem płuc losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt Zometa® lub placebo w 15-minutowym wlewie dożylnym co 3 tygodnie przez 21 miesięcy. Wyniki z obu grup zostały bezpośrednio porównane i wykazały, że liczba pacjentów, u których wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane ze szkieletem, była mniejsza wśród pacjentów leczonych preparatem Zometa® (39%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (46%). Pacjenci, którzy otrzymywali produkt Zometa®, trwali prawie 3 miesiące dłużej bez wystąpienia zdarzeń związanych ze szkieletem, a także doświadczali mniejszej liczby zdarzeń związanych ze szkieletem.

szpiczak mnogi: głównym powikłaniem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest zniszczenie kości, powodując złamania i ból. Porównanie leczenia chemioterapią w połączeniu z bisfosfonianem leku Aredia® z samą chemioterapią wykazało, że pacjenci, którzy otrzymywali bisfosfoniany, mieli mniej złamań kości i zmniejszył się ból. Ponadto niektórzy pacjenci żyli dłużej.

badania wskazują, że lek Zometa® jest równie skuteczny jak Aredia®. Wśród 1 648 pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub zaawansowanym rakiem piersi, u których wystąpiła co najmniej jedna zmiana kości, ból i stosowanie leków przeciwbólowych zmniejszyło się podczas obu terapii. Jednak pacjenci, którzy otrzymywali produkt Zometa®, odczuwali znacznie mniejszą potrzebę radioterapii w leczeniu powikłań kostnych.

rak nerkowokomórkowy: naukowcy z Pensylwanii donoszą, że lek Zometa ® poprawia wyniki leczenia i zmniejsza liczbę przypadków związanych ze szkieletem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i towarzyszącymi mu przerzutami do kości. Naukowcy przeanalizowali dane od 74 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, którzy brali udział w większym badaniu, które obejmowało pacjentów z innymi typami nowotworów. U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym istnieje większe ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych ze szkieletem niż u pacjentów z innymi typami nowotworów litych. Odsetek pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym był niemal dwukrotnie większy niż odsetek pacjentów w całej populacji (44% vs 74%).

pacjenci byli leczeni preparatem Zometa® lub placebo (nieaktywny substytut) i porównywano je pod kątem rozwoju zdarzeń związanych ze szkieletem, które obejmowały złamanie kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność naświetlania lub operacji w celu leczenia przerzutów do kości.

pacjenci leczeni preparatem Zometa® mieli o 61% mniejsze ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych ze szkieletem niż pacjenci, którzy otrzymywali placebo. Ponadto pacjenci, którzy otrzymywali lek Zometa®, mieli mniejszy postęp nowotworu w kościach i żyli dłużej.

radioterapia w leczeniu przerzutów do Kości

w przypadku zmian przerzutowych, które nie stanowią bezpośredniego ryzyka złamania, promieniowanie jest skuteczne w zmniejszaniu bólu kości i progresji raka. Promieniowanie jest szczególnie przydatne, gdy zmiany przerzutowe są ograniczone do jednego obszaru.

jeden rodzaj radioterapii nazywa się terapią radiofarmaceutyczną. Podejście to polega na wstrzyknięciu substancji radioaktywnej, takiej jak stront-89, do żyły. Substancja ta jest przyciągana do obszarów kości, które zawierają raka. Dostarczanie promieniowania bezpośrednio do kości w ten sposób niszczy aktywne komórki nowotworowe w kości i może złagodzić objawy. Dwa możliwe działania niepożądane terapii radiofarmaceutycznej są zmniejszona liczba krwinek ze zwiększonym ryzykiem krwawienia i rzadko, białaczka.

chirurgia w leczeniu przerzutów do Kości

gdy istnieje bezpośrednie lub znaczące ryzyko złamania, operacja może być konieczna w celu ustabilizowania osłabionej kości. Metalowe pręty, płyty, śruby, druty, gwoździe, lub szpilki mogą być chirurgicznie wstawione w celu wzmocnienia lub zapewnienia struktury kości uszkodzonej przez przerzuty.

strategie poprawy leczenia i zapobiegania przerzutom do Kości

opracowanie skuteczniejszych metod leczenia raka wymaga oceny nowych i innowacyjnych terapii u pacjentów z chorobą nowotworową. Badania kliniczne to badania, które oceniają skuteczność nowych leków lub strategii leczenia. Przyszły postęp w leczeniu i zapobieganiu przerzutom do kości będzie wynikiem ciągłej oceny nowych metod leczenia w badaniach klinicznych. Udział w badaniu klinicznym może zaoferować pacjentom dostęp do lepszych metod leczenia i poszerzyć istniejącą wiedzę na temat leczenia tego raka. Pacjenci zainteresowani udziałem w badaniu klinicznym powinni omówić ryzyko i korzyści płynące z badań klinicznych ze swoim lekarzem. Obszary aktywnego badania mające na celu poprawę leczenia przerzutów do kości obejmują następujące:

leki Bisfosfonianowe

leki Bisfosfonianowe Zometa® i Aredia® są nadal oceniane w badaniach klinicznych w celu określenia ich zdolności do zmniejszenia powikłań kostnych z powodu raka, zmniejszenia osteoporozy i zapobiegania rozprzestrzenianiu się raka w kościach. Inne leki bisfosfonianowe, takie jak klodronian i Boniva® są również oceniane w badaniach klinicznych. Wyniki badania klinicznego zaprezentowanego na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w 2004 r. sugerują, że klodronian może zapobiegać powstawaniu przerzutów do kości lub opóźniać ich występowanie oraz poprawiać przeżywalność pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium.

1069 pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium rozwoju biorących udział w tym badaniu losowo przydzielono do grupy otrzymującej klodronian lub placebo przez 2 lata. W porównaniu z placebo klodronian znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia przerzutów do kości o 45-50% w ciągu 2 lat podawania leku. Po 5 latach od leczenia pacjenci nadal odnosili znaczące korzyści ze stosowania klodronianu. Ponadto pacjenci otrzymujący klodronian doustnie żyli ponad 2 lata dłużej niż pacjenci otrzymujący placebo. Klodronian jest obecnie oceniany przez FDA do zatwierdzenia w USA

nowa terapia biologiczna

w jednym badaniu klinicznym terapia biologiczna atrasentan (Xinlay™) spowolniła postęp raka prostaty, w tym postęp do kości i przyniosła niewielką poprawę jakości życia. Wyniki tego badania zostały zgłoszone na 40. dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w połowie 2004 roku.

terapia biologiczna polega na podawaniu naturalnie występujących substancji, które zwiększają naturalne mechanizmy obronne organizmu lub przerywają nienaturalne wzorce wzrostu komórek nowotworowych. Terapie te mogą być produkowane w laboratorium, aby bardzo przypominać naturalne substancje wytwarzane w organizmie. Atrasentan jest terapią biologiczną, która przerywa aktywność między białkiem znajdującym się na zewnątrz komórki nowotworowej, zwanym receptorem, a cząsteczką krążącą we krwi, zwaną endoteliną. W normalnych warunkach te składniki komórkowe stymulują wzrost i przeżywalność komórek, cech charakterystycznych komórek nowotworowych.

endoteliny to małe peptydy składające się z 21 aminokwasów, budulca białka. Cząsteczki te występują naturalnie w organizmie i wiadomo, że biorą udział w zwężaniu naczyń krwionośnych, stymulowaniu wzrostu komórek i zwiększaniu przeżywalności komórek. Endoteliny powodują te procesy poprzez wiązanie się z receptorami zlokalizowanymi na zewnątrz niektórych komórek, nazywanymi receptorem endoteliny A i receptorem endoteliny B. atrasentan działa poprzez blokowanie receptora endoteliny a, tak że endoteliny nie mogą się wiązać i zwiększać wzrostu i przeżycia komórek.

w ostatnim badaniu klinicznym III fazy atrasentanu uczestniczyło 809 pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, u których wystąpiła oporność na terapię hormonalną. Pacjenci otrzymywali atrasentan lub placebo (nieaktywny substytut), a obie grupy porównywano pod kątem klinicznych i rentgenowskich wskazań progresji nowotworu i zmiany w stosunku do wartości wyjściowych Biok markerów progresji, w tym antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego (PSA), fosfatazy alkalicznej kości (BAP) i całkowitej fosfatazy alkalicznej (Alp). Fosfataza alkaliczna jest enzymem, który bierze udział w tworzeniu kości i innych procesach. Stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi jest zwiększone u pacjentów z przerzutami do kości.

Atrasentan znacząco opóźniał progresję nowotworu u pacjentów z przerzutami do kości, ale nie w ogólnej grupie pacjentów biorących udział w tym badaniu. Wyniki sugerują również, że wydaje się, że atrasentan opóźnia postęp przerzutów do kości, ponieważ wykazano, że opóźnia postęp BAP. W porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo, pacjenci leczeni atrasentanem doświadczali dwukrotnie dłuższego okresu (łącznie 505 dni, 251 dni więcej niż placebo), zanim miary BAP zwiększyły się o 50% lub więcej od najniższego punktu (nadir).

naukowcy ustalili, że leczenie atrasentanem zapewniało niewielką poprawę jakości życia w porównaniu z placebo. Jakość życia oceniano za pomocą dwóch kwestionariuszy, które mierzą objawy związane z rakiem prostaty, w tym ból, zmęczenie, utratę wagi i problemy z oddawaniem moczu. Wyższe wyniki wskazują na lepszą jakość życia i mniejszą liczbę objawów. Kwestionariusze wypełniano przed i po leczeniu. Wyniki w grupie pacjentów leczonych placebo zmniejszyły się bardziej między pomiarem wyjściowym (początkowym) a po leczeniu, co wskazuje na większe obniżenie jakości życia i nasilenie objawów w porównaniu z pacjentami leczonymi atrasentanem. Korzyść ze stosowania atrasentanu była najbardziej widoczna u pacjentów z rakiem, który rozprzestrzenił się (przerzuty) tylko do kości.

Towarzystwo pielęgniarskie onkologiczne. Ons Position Paper on Pain. Pittsburgh PA; 2002.

Chen H, Wilkie D, Huang H. Opiod Prescritption for Cancer Pain Management. Obrady dorocznego zebrania Towarzystwa pielęgniarstwa onkologicznego w 2003 r. Streszczenie # 147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematyczny przegląd roli bisfosfonianów w chorobowości układu kostnego w raku z przerzutami. British Medical Journal 2003; 327: 469-471.

Lipton a, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronian zapobiega powikłaniom kostnym i jest skutecznym leczeniem paliatywnym u kobiet z rakiem piersi i osteolitycznymi przerzutami do kości: długoterminowa obserwacja dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badań. Rak 2000; 88(5):1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, et al. Randomizowane, kontrolowane placebo badanie kwasu zoledronowego u pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. 2002; 94:1458-1468.

Higano C, Shields a, Wood N, et al. Gęstość mineralna kości u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez przerzutów do kości leczonych przerywaną supresją androgenów. Urologia 2004;64(6):1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomizowane, kontrolowane badanie kwasu zoledronowego w celu zapobiegania utracie kości u mężczyzn otrzymujących terapię deprywacji androgenów w przypadku niemetastatycznego raka prostaty. Journal of Urology 2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w leczeniu przerzutów kostnych u pacjentów z niepomałnokomórkowym rakiem płuca i innymi guzami litymi: randomizowane badanie III Fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Rak 2004;100(12):2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Długotrwałe leczenie pamidronianem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w zaawansowanym stadium zmniejsza liczbę zdarzeń kostnych. Myeloma Aredia Study Group. Journal of Clincal Oncology 1998;16 (2): 593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Kwas zoledronowy w porównaniu z pamidronianem w leczeniu przerzutów kostnych u pacjentów z rakiem piersi lub zmianami osteolitycznymi szpiczaka mnogiego: badanie porównawcze III fazy, podwójnie zaślepione. Rak J. 2001; 7(5):377-387.

Lipton a, Zheng M, Seaman J. kwas zoledronowy opóźnia wystąpienie zdarzeń związanych z układem kostnym i postęp choroby układu kostnego u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Rak 2003; 98(5):962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti m, et al. Klodronian doustny do leczenia uzupełniającego operacyjnego raka piersi: Wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo wieloośrodkowego badania klinicznego. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings (Edycja po spotkaniu). JCO 2004; 22 (14S), Streszczenie # 528.

M Carducci, JB Nelson, F Saad, et al. Wpływ atrasentanu na progresję choroby i markery biologiczne u mężczyzn z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami: badanie fazy 3. Journal of Clinical Oncology, 2004 Annual Meeting Proceedings(Post-meeting edition); 22 (14S), Abstract # 4508.

a Lipton, DJ Sleep, SM Korzyści z Atrasentanu u mężczyzn z Hormonoopornym rakiem prostaty z przerzutami do Kości. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstract # 4687.

S Yount , D Cella, P Mulani, et al. Wpływ atrasentanu na wyniki specyficzne dla gruczołu krokowego u pacjentów z hormonoopornym rakiem gruczołu krokowego. Journal of Clinical Oncology, 2004 Asco Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstract # 4582.