miopatia/rabdomioliza

simwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię objawiającą się bólem mięśni, tkliwością lub osłabieniem podczas stosowania kinazy kreatynowej (CK) powyżej dziesięciokrotnie górnej granicy normy (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek wtórnej do mioglobinurii i występują bardzo rzadkie przypadki śmiertelne. Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone przez duże stężenie aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w osoczu (i.e., zwiększenie stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), co może być częściowo spowodowane oddziaływaniem leków, które wpływają na metabolizm symwastatyny i (lub) na szlaki transportowe (patrz punkt 4.5).

podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii / rabdomiolizy jest zależne od dawki. W bazie danych badań klinicznych, w których stosowano symwastatynę u 41 413 pacjentów, z których 24 747 (około 60%) włączono do badań z medianą obserwacji wynoszącą co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio 0, 03%, 0, 08% i 0, 61% po dawce 20, 40 i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli uważnie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze wchodzące w interakcje zostały wykluczone.

w badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średnia obserwacja 6, 7 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 1, 0% w porównaniu z 0, 02% u pacjentów otrzymujących 20 mg/dobę. Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0, 1% (patrz punkty 4. 8 i 5. 1).

ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi lekami stosowanymi na bazie statyn o podobnej skuteczności zmniejszającej stężenie LDL-C. Z tego względu dawkę 80 mg symwastatyny należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli celów leczenia przy mniejszych dawkach i gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, u których konieczne jest stosowanie leku oddziałującego, należy zastosować mniejszą dawkę symwastatyny lub alternatywny schemat leczenia oparty na statynach, o mniejszym potencjale wystąpienia interakcji lekowych (patrz poniżej środki zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii wywołanej interakcjami z produktami leczniczymi oraz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

w badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych byli leczeni symwastatyną w dawce 40 mg/dobę (mediana okresu obserwacji 3, 9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 0, 05% u pacjentów spoza Chin (n = 7367) w porównaniu z 0.24 % dla pacjentów z Chin (n = 5468). Podczas gdy jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była ludność chińska, należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę pacjentom z Azji i zastosować najmniejszą niezbędną dawkę.

zmniejszona czynność białek transportowych

zmniejszona czynność białek transportowych oatp w wątrobie może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszona funkcja może wystąpić w wyniku hamowania przez interakcję z lekami (np. cyklosporyną)lub u pacjentów, którzy są nosicielami SLCO1B1 c.521T>

pacjenci posiadający allel genu SLCO1B1 (c.521t>C) kodujący mniej aktywne białko OATP1B1 mają zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Ryzyko miopatii związanej z dużą dawką (80 mg) symwastatyny wynosi ogólnie około 1%, bez badań genetycznych. Na podstawie wyników badania SEARCH, nosiciele alleli homozygota C (zwane także CC) leczeni 80 mg mają 15% ryzyko miopatii w ciągu jednego roku, podczas gdy ryzyko nosicieli alleli heterozygota C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiednie ryzyko wynosi 0, 3% u pacjentów o najczęstszym genotypie (TT) (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, genotypowanie na obecność allelu C należy rozważyć jako część oceny stosunku korzyści do ryzyka przed przepisaniem indywidualnej symwastatyny w dawce 80 mg i uniknięciem dużych dawek u pacjentów, u których stwierdzono, że posiadają genotyp CC. Jednak brak tego genu podczas genotypowania nie wyklucza, że miopatia może nadal występować.

pomiar kinazy kreatynowej

kinazy kreatynowej (CK) nie należy mierzyć po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny wzrostu CK, ponieważ utrudnia to interpretację wartości. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej na początku badania (> 5 x GGN), należy ponownie zmierzyć stężenie kinazy w ciągu 5 do 7 dni później w celu potwierdzenia wyników.

przed rozpoczęciem leczenia

wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną lub u których dawka symwastatyny jest zwiększana, powinni zostać poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i poinformowani o konieczności niezwłocznego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, tkliwości lub osłabienia.

należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć poziom CK w następujących sytuacjach:

• osoby w podeszłym wieku (wiek ≥65 lat)

• Płeć żeńska

• zaburzenia czynności nerek

• niekontrolowana niedoczynność tarczycy

• dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie osobistym lub rodzinnym

• toksyczne działanie statyny lub fibratu w wywiadzie

• nadużywanie alkoholu.

w takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia w stosunku do możliwych korzyści i zaleca się monitorowanie stanu klinicznego. Jeśli u pacjenta występowały wcześniej zaburzenia mięśniowe związane z fibratem lub statyną, leczenie innym członkiem grupy powinno być rozpoczynane wyłącznie z zachowaniem ostrożności. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli wyjściowo stężenie CK jest znacząco zwiększone (> 5 x GGN).

podczas leczenia

Jeśli podczas leczenia statyną u pacjenta wystąpią bóle mięśniowe, osłabienie lub skurcze, należy zmierzyć jego aktywność kinazy kreatynowej. W przypadku stwierdzenia, że te poziomy, przy braku wysiłku fizycznego, są istotnie podwyższone (> 5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziom CK wynosi < 5 x GGN, można rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiegokolwiek innego powodu, należy przerwać leczenie.

w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami zgłaszano bardzo rzadkie przypadki martwiczej miopatii immunologicznej (imnm). IMNM charakteryzuje się klinicznie utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

Jeśli objawy ustąpią i poziom CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie statyny lub wprowadzenie alternatywnej statyny przy najmniejszej dawce i pod ścisłym nadzorem.

u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg obserwowano większą częstość występowania miopatii (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe pomiary CK, ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie miopatii.

leczenie symwastatyną należy tymczasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym i w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego stanu medycznego lub chirurgicznego.

środki zmniejszające ryzyko miopatii wywołanej interakcjami z produktami leczniczymi (patrz także punkt 4.5)

ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone przez jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV , boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), a także gemfibrozyl, cyklosporyna i danazol. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również podczas jednoczesnego stosowania lub jednoczesnego stosowania amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z niektórymi dawkami symwastatyny (patrz punkty 4.2 i 4. 5). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie kwasu fusydowego ze statynami (patrz punkt 4.5). U pacjentów z HoFH ryzyko to może być zwiększone przez jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (środkami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) jest nieuniknione, leczenie symwastatyną musi zostać przerwane (i rozważyć zastosowanie alternatywnych statyn) w trakcie leczenia. Ponadto należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niektórymi innymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego i symwastatyny.

stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4. 3). Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu. (Patrz punkty 4.2 i 4. 5.) Należy zachować ostrożność przepisując fenofibrat z symwastatyną, ponieważ oba leki mogą powodować miopatię w monoterapii.

symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których zastosowanie ogólnoustrojowego kwasu fusydowego jest niezbędne, należy przerwać leczenie statynami przez cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy i statyny w skojarzeniu (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości należy natychmiast poradzić pacjentowi, aby zasięgnął porady lekarza.

leczenie statynami można wznowić siedem dni po ostatniej dawce kwasu fusydowego.

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest wydłużenie czasu działania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania symwastatyny i kwasu fusydowego należy rozważyć indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarza.

należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg na dobę z amiodaronem amlodypiny, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z HoFH należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z lomitapidem (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5).

pacjenci przyjmujący jednocześnie z symwastatyną inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, zwłaszcza większe dawki symwastatyny, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (leki zwiększające pole pod krzywą AUC około 2-5-krotnie) może być konieczne dostosowanie dawki symwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zalecana jest maksymalna dawka 20 mg symwastatyny (patrz punkt 4.2).

simwastatyna jest substratem transportera białka opornego na raka piersi (BCRP). Jednoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii; dlatego należy rozważyć dostosowanie dawki symwastatyny w zależności od zalecanej dawki. Nie badano jednoczesnego podawania elbaswiru i grazoprewiru z symwastatyną; jednak dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki zawierające elbaswir lub grazoprewir (patrz punkt 4.5).

rzadkie przypadki miopatii / rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), z których oba mogą powodować miopatię w monoterapii.

w badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji 3.9 lat) z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego i z dobrze kontrolowanym stężeniem LDL-C podczas stosowania symwastatyny w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez ezetymibu, nie zaobserwowano przyrostowych korzyści w zakresie wpływu na układ sercowo-naczyniowy po dodaniu dawki modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). Z tego względu lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę powinni dokładnie rozważyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz uważnie monitorować pacjentów pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia i po zwiększeniu dawki któregokolwiek z produktów leczniczych.

ponadto w tym badaniu częstość występowania miopatii wynosiła około 0.24 % dla chińskich pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg w porównaniu z 1,24% dla chińskich pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/symwastatynę w dawce 10/40 mg w skojarzeniu z kwasem nikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu/laropiprantem w dawce 2000 mg/40 mg. Podczas gdy jedyną populacją azjatycką ocenianą w tym badaniu klinicznym była ludność chińska, ponieważ częstość występowania miopatii jest większa u pacjentów z Chin niż u pacjentów spoza Chin, nie zaleca się jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną (kwas nikotynowy) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) u pacjentów z Azji.

Acipimox jest strukturalnie spokrewniony z niacyną. Chociaż nie badano stosowania produktu leczniczego acipimox, ryzyko toksycznego działania na mięśnie może być podobne do ryzyka związanego z niacyną.

Daptomycyna

zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując inhibitory reduktazy HMG-CoA z daptomycyną, ponieważ oba leki mogą powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę w monoterapii. Należy rozważyć czasowe zawieszenie symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści płynące z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi przepisywania daptomycyny, aby uzyskać dalsze informacje na temat potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyną) oraz uzyskać dalsze wskazówki dotyczące monitorowania. (Patrz punkt 4. 5.)

wpływ na wątrobę

w badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę obserwowano trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do > 3 x GGN). Po przerwaniu leczenia symwastatyną lub przerwaniu leczenia u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz Zwykle zmniejszała się powoli do poziomu sprzed leczenia.

zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia, a następnie, jeśli jest to klinicznie wskazane. Pacjenci, u których dawka dobierana jest do dawki 80 mg, powinni otrzymać dodatkowy test przed ustaleniem dawki, 3 miesiące po dostosowaniu dawki do dawki 80 mg, a następnie okresowo (np. pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, a u tych pacjentów pomiary należy szybko powtarzać, a następnie wykonywać częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz wykazuje progresję, zwłaszcza jeśli zwiększa się do 3 x GGN i utrzymuje się, należy przerwać stosowanie symwastatyny.

należy zauważyć, że aktywność AlAT może pochodzić z mięśni, dlatego zwiększenie aktywności AlAT wraz z CK może wskazywać na miopatię(patrz powyżej miopatia/rabdomioliza).

Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko zgłaszano przypadki niewydolności wątroby kończącej się zgonem lub nie kończącej się zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i (lub) hiperbilirubinemią lub żółtaczką, należy natychmiast przerwać leczenie. Jeśli nie stwierdzono innej etiologii, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną

produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu.

podobnie jak w przypadku innych leków zmniejszających stężenie lipidów, po leczeniu symwastatyną zgłaszano umiarkowane (< 3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia.

cukrzyca

niektóre dowody sugerują, że statyny jako klasa podnoszą poziom glukozy we krwi, a u niektórych pacjentów, z wysokim ryzykiem przyszłej cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię, jeśli właściwa jest formalna opieka nad cukrzycą. Ryzyko to jest jednak przeważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego związanego ze statynami i dlatego nie powinno być powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5, 6 do 6, 9 mmol/l, BMI>30kg/m2 pc., podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

śródmiąższowa choroba płuc

zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, szczególnie podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.8). Cechy charakterystyczne mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.

populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u młodzieży w stadium II i powyżej oraz u dziewcząt, które były co najmniej rok po menarche. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był na ogół podobny do profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących placebo. Nie badano dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym ograniczonym, 3 kontrolowanym badaniu nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u młodzieży Chłopców lub dziewcząt, ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. (Patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1. Podczas leczenia symwastatyną należy poinformować młodzież o odpowiednich metodach antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4. 6). U pacjentów w wieku <18 lat nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w okresach leczenia >trwających 48 tygodni i długotrwałego wpływu na dojrzałość fizyczną, intelektualną i seksualną nie są znane. Symwastatyna nie była badana u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, ani u dzieci przed okresem dojrzewania i dziewcząt przed menarchą.

substancja pomocnicza

ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.