wykonano biopsję aspiracyjną cienkoigłową (fine needle aspiration biopssion, Fna), a w cytologii zidentyfikowano słabo zróżnicowanego raka o cechach neuroendokrynnych. MRI mózgu był nijaki, A PET-CT ujawnił, że guzek w podskórnym tłuszczu lewej tylnej szyi był FDG-avid. Mięsień trapezowy lewy miał sześć guzków FDG w tylnej części lewej strony szyi. Tydzień później pacjent został zabrany na salę operacyjną na rozległe wycięcie miejscowe i kompleksowe rozwarstwienie tylnych węzłów chłonnych szyi 5 poziomu. Profil immunohistochemiczny pierwotnej masy lewej szyi wykazał cechy zgodne z MCC. W tkance stwierdzono dodatni wynik na obecność synaptofizyny, chromograniny i cytokeratyny 20 w nadjądrzastym rozkładzie kropkowym (fig.2), a także CAM5.2 i p16. W komórkach nie stwierdzono obecności keratyny 7, p40, TTF-1, PAX 8 i kalcytoniny. Rozwarstwienie lewej szyi na górnym poziomie wykazało 3 z 8 węzłów chłonnych dodatnie na przerzutowe MCC, a rozwarstwienie lewej szyi na dolnym poziomie wykazało przerzutowe MCC na 6 z 36 węzłów chłonnych. Nie wykryto przedłużenia pozanodalnego. Wyjściowy test serologiczny z panelem komórkowym anty-Merkel (AMERK, University of Washington Medical Center) był pozytywny na obecność przeciwciał Onkoproteinowych MCPyV przy 7440 standardowych jednostkach miana (STU). Nowotwór pierwotny miał średnicę ≤2 cm i wykazywał klinicznie i radiologicznie wykryte przerzuty regionalne do węzłów chłonnych i dlatego został patologicznie oceniony jako Stadium IIIB (T1pn1b) według AJCC 8th edition.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. B) powiększenie 200x, MCC lewa szyja podstawowa podkreślająca inwazję limfatyczną. (C) powiększenie 400x, immunohistochemia wykazuje okołopojądrzaste immunostaining dodatni dla cytokeratyny 20. (D) Powiększenie 40X, MCC pierwotny guz lewej szyi w tkance podskórnej.

po wycięciu i rozwarstwieniu węzłów chłonnych zalecono radioterapię adiuwantową i zaplanowano leczenie MCC. Jednak przed rozpoczęciem radioterapii adiuwantowej pacjent został przedstawiony na oddział ratunkowy (ED)zewnętrznego szpitala z powodu aktywności drgawkowej, z dwoma napadami w ED. Cierpiał na gorączkę z brakiem objawów zakaźnych i wykazywał ekspresywne afazje, dyskinezy, zmieniony stan psychiczny i halucynacje słuchowe. Lewetyracetam (750 mg) podawano początkowo dwa razy na dobę, a po wypisie miał inny uogólniony napad toniczno-kloniczny w poczekalni z prawostronnym ukąszeniem języka i nietrzymaniem stolca. Powrócił do ED i otrzymał 1 g lewetyracetamu. Jego afazja i zaburzenia pamięci kontynuowane, i rozpoczął empiryczny acyklowir dla herpes simplex wirusa (HSV) zapalenie mózgu pokrycia, ale terapia została przerwana z powodu ostrego uszkodzenia nerek. Tomografia głowy i rezonans mózgu były niczym szczególnym. Nakłucie lędźwiowe wykazało prawidłową chemioterapię, a panele z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych w płynie mózgowo-rdzeniowym były negatywne dla jakiegokolwiek procesu zakaźnego. Nadal był poruszony i zdezorientowany, z minimalną poprawą afazji. Powtarzalny rezonans magnetyczny mózgu nie wykazywał żadnych nieprawidłowości. Panel pacjenta z autoimmunologiczną encefalopatią w płynie mózgowo-rdzeniowym wykazał dodatnie przeciwciała glun1 receptora NMDA (miana 1: 80) i ujemne dla innych przeciwciał neuronowych. Jego objawy zostały przypisane NMDAR encephalitis, prawdopodobnie autoimmunologicznym zespołem paraneoplastycznym spowodowanym przez MCC. Otrzymał 5-dniowy kurs dożylnej immunoglobuliny i rozpoczęto od 60 mg prednizonu dziennie. Jego ekspresyjna afazja i badania neurologiczne poprawiły się, i został wypisany do ośrodka odwykowego na lewetyracetam (500 mg dwa razy na dobę) i diwalproeks (750 mg dwa razy na dobę). Podczas obserwacji neurologicznej w tym szpitalu pacjent nadal miał znaczne deficyty poznawcze, szczególnie w pamięci krótkotrwałej. Postanowiono powoli zmniejszać dawkę prednizonu i zamiast tego inicjować rytuksymab.

PET-CT trzy miesiące po jego chirurgicznym wycięciu wykazał dwa guzki FDG-avid wzdłuż lewego mięśnia łopatkowego dźwigacza. Obserwowano również umiarkowany wychwyt FDG do węzłów chłonnych lewej pachowej, zgodny z nawrotem MCC. Jego test AMERK wykazał ~67% spadek miana mcpyv w surowicy z onkoproteiną (2450 STU). W tym czasie uzupełnił dwie dawki rytuksymabu z powodu anty-NMDAROWEGO zapalenia mózgu (rycina 3). Powoli ustępował lewetyracetamowi i diwalproeksowi. Badanie FNA jego lewej pachowej masy potwierdziło przerzutowe MCC, bez dowodów na przerzutową chorobę mózgu wykazaną na rezonansie magnetycznym. Rozpoczął radioterapię z modulacją intensywności (IMRT) szyi i lewej pachowej. Na tym etapie nadal potrzebował pomocy w codziennych czynnościach, aby poprawić swoją pamięć. Pomyślnie ukończył IMRT i kontynuowano leczenie rytuksymabem, dawkowanym co sześć miesięcy. Kilka tygodni po ostatniej dawce doznał pojedynczego napadu. Wznowiono leczenie lewetyracetamem. Rutynowe badanie EEG było w normie. Jego testy AMERK kontynuowały tendencję spadkową do 210 STU, ale pozostały dodatnie na obecność przeciwciał onkoproteinowych w surowicy (AMERK <74 STU jest uważany za negatywny) (Fig.3). Nadal jest obserwowany co trzy miesiące w celu ścisłego monitorowania, z pełnymi badaniami skóry ciała i monitorowaniem tomografii PET-CT, które nadal są uspokajające pod kątem braku dowodów nawrotu lub przerzutowej choroby MCC. Jego stan poznawczy nadal poprawia się po zastosowaniu rytuksymabu, z niedawnym rezonansem MRI mózgu nie ujawniającym żadnych nieprawidłowości i żadnych dowodów na przerzuty wewnątrzczaszkowe.

rycina 3

harmonogram przebiegu klinicznego pacjenta, podkreślający wyniki wycięcia chirurgicznego, promieniowania i panelu przeciwciał MCPyV w leczeniu i leczeniu MCC, a także wlewów rytuksymabu w paraneoplastycznym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu. Dzień 0 jest ustawiony na wstępną diagnozę MCC. Czerwony: diagnoses; niebieski: AMERK titers; zielony: interwencje w leczeniu MCC i zapalenia mózgu, w tym rozległe wycięcie miejscowe, IMRT i wlewy rytuksymabu (1 g); Czarny: drgawki; fioletowy: najnowsze badania kontrolne i EEG.

3. Dyskusja

rak Merkla jest agresywnym i rzadkim neuroendokrynnym rakiem skóry. Raport ten podkreśla pacjenta, który był leczony terapią chirurgiczną i IMRT dla regionalnie przerzutowego MCC i osiągnął pełną kontrolę regionalną zarówno klinicznie, jak i radiologicznie, rok po ostatecznej radioterapii. Kliniczne objawy psychiatryczne i neurologiczne u naszego pacjenta były typowe dla zapalenia mózgu anty-NMDAR, charakteryzujące się na ogół zmienionym stanem psychicznym, omamami, dyskinezami lub twarzowymi, drgawkami i niestabilnością autonomicznego układu nerwowego. Wykrycie przeciwciał anty-NMDAR w płynie mózgowo-rdzeniowym powoduje paraneoplastyczną manifestację, z MCC jako podżegającą złośliwością, prawdopodobną . Duże badania kohortowe wykazały, że podstawowym guzem związanym z paraneoplastycznym anty-NMDAROWYM zapaleniem mózgu w większości przypadków jest potworniak jajnika, dojrzały lub niedojrzały . Wykazano, że składniki tkanki nerwowej potworniaków jajników u pacjentów z zapaleniem mózgu anty-NMDAR wykazywały ekspresję podjednostek NMDAR . Kilka wcześniejszych przypadków opisało anty-NMDAR zapalenie mózgu związane z neuroendokrynnymi nowotworami macicy, wątroby, płuc i trzustki, z 5 doniesieniami wykazującymi guzy dodatnie dla podjednostek NMDAR (Tabela 1).

przegląd literatury PNS związany z rozpoznaniem MCC zwraca uwagę na przypadki neurologicznych i wyraźnych objawów psychiatrycznych związanych z VGCC i autoprzeciwciał anty-Hu (lub ANNA-1). Zgłaszano również przypadki opisujące nowe przeciwciała przeciwko włóknom nerwowym lub włóknistym strukturom układu nerwowego u pacjentów z PNS wtórnym do MCC(Tabela 2). Zgłaszamy rzadki przypadek zapalenia mózgu anty-NMDAR jako manifestacji paraneoplastycznej z powodu mcpyv-dodatniego MCC. Leczenie zapalenia mózgu rytuksymabem komplikuje interpretację testów serologicznych AMERK MCPyV stosowanych w leczeniu pacjentów z dodatnim wynikiem wirusa, którzy wytwarzają przeciwciała onkoproteinowe. Test przeciwciała onkoproteinowego jest zwykle uzyskiwany w ciągu 2-3 miesięcy od początkowej oczywistej choroby, w celu ustalenia wartości wyjściowej u pacjentów z MCC dodatnim wirusem. Po udanym leczeniu przeciwciała onkoproteinowe zwykle zmniejszają się szybko, spadając ~90% rok po udanym leczeniu. Jednak po nawrotach, przerzutach lub zwiększonym obciążeniu guza miana szybko rosną . Leczenie PNS rytuksymabem u naszego pacjenta komplikuje interpretację wyników miana i podkreślamy potrzebę dalszych badań i eksploracji wpływu na poziomy przeciwciał stosowane do śledzenia obciążenia MCC u pacjentów leczonych terapiami skierowanymi przeciwko CD-20 dla PNS.

Referencje objawy/zespół przeciwciała autoimmunologiczne Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

Table 2

Autoimmune paraneoplastic syndromes associated with Merkel cell carcinoma.

terminowa identyfikacja i leczenie podstawowej autoimmunologicznej PNS ma kluczowe znaczenie przy rozważaniu zatwierdzonych terapii ICI, takich jak awelumab i Pembrolizumab, w leczeniu zaawansowanego MCC. Leczenie i ścisłe monitorowanie PNS, w tym anty-nmdarowego zapalenia mózgu, przed i podczas leczenia ICI, może zmniejszyć ryzyko pogorszenia lub śmiertelnych neurologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z immunoterapią. PNS są zazwyczaj związane ze złym rokowaniem, a po leczeniu ICIs u tych pacjentów może wystąpić pogorszenie ich PNS. U pacjentów leczonych inhibitorami anty-PD-1 w leczeniu raka płuc zgłaszano przypadki ciężkiej i długotrwałej niepełnosprawności, a także zgonów z powodu zaostrzenia istniejących wcześniej autoimmunologicznych PNS, ze zwiększonymi mianami przeciwciał anty-Hu/ANNA-1 i przeciwnapięciowego kanału potasowego (VGKC). Odnotowano również 2 doniesienia o przypadkach ciężkiej niepełnosprawności i zgonu u pacjentów leczonych nivolumabem i pembrolizumabem z przerzutowym MCC z powodu zaostrzenia wcześniej istniejących autoimmunologicznych PNS i nirAEs anty-Hu/ANNA-1 i anty-VGKC . Biorąc pod uwagę rzadkość tych warunków, świadomość PNS w ustawieniu wybitnych objawów neurologicznych w połączeniu z MCC ma kluczowe znaczenie.

skróty

AMERK:	test serologiczny przeciwciał anty-Merkel cell panel, University of Washington Medical Center
CSF:	płyn mózgowo-rdzeniowy
ICI: 18f-FLUORODEOKSYGLUKOZA
Ed:	oddział ratunkowy
Fna:	Fine needle aspiration biopsy
HSV:	Herpes simplex virus
IMRT:	Intensity modulated radiation therapy
MCC:	Merkel cell carcinoma
MCPyV:	Merkel cell polyomavirus
MRI:	Magnetic resonance imaging
NA:	Not available
nirAE:	Neurologic immune-related adverse events
NMDAR:	N-Methyl-D-aspartate receptor
PET-CT:	Pozytonowa tomografia emisyjna-tomografia komputerowa
PNS:	paraneoplastyczny zespół neurologiczny
STU:	standardowe jednostki mian
VGCCs:	napięciowe kanały wapniowe
Vgkcs:	napięciowe kanały potasowe.

zgoda

pacjent uzyskał pisemną, świadomą zgodę na opublikowanie niniejszego raportu przypadku i towarzyszących mu zdjęć. Pacjent biorący udział w opisie przypadku wyraził zgodę na leczenie.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie ma konfliktów interesów dotyczących publikacji tego artykułu.

podziękowania

Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry jest finansowany przez Project Data Sphere (DMM, SZS). SZS był wspierany przez Mass General Cancer Center Cutaneous Oncology Research Fellowship. JJL jest Phyllis& Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow and McCance Transformative Scholar from the MGH Department of Neurology with a K08 grant through NIH/NINDS: K08NS101084-01.