baklofen, tyzanidyna i toksyna botulinowa a, leki stosowane w leczeniu zaburzeń napięcia mięśniowego, były badane jako potencjalne środki zapobiegawcze w przypadku migreny, napięciowego bólu głowy i innych powiązanych zaburzeń. Najszersze prace zostały zakończone toksyną botulinową A. Jednak nadal istnieje niedobór dobrze kontrolowanych badań klinicznych z tym środkiem, a ogólnie były sprzeczne i często niejednoznaczne wyniki: badania jego stosowania w migrenowym bólu głowy sugerują skuteczność, podczas gdy te z napięciowym bólem głowy nie wykazały znaczących dowodów skuteczności. W badaniach tych stwierdzono kilka istotnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem toksyny botulinowej A. Mechanizm działania toksyny botulinowej a w celu zapobiegania bólom głowy nie jest jasny. Chociaż zmiany napięcia mięśniowego mogą odgrywać rolę w działaniu leku, centralne mechanizmy, takie jak wpływ na neuropeptydy zaangażowane w patogenezę migreny, mogą być również istotne. Trwają dalsze badania kliniczne mające na celu określenie optymalnego harmonogramu podawania i wyboru miejsca wstrzyknięcia toksyny botulinowej A w przypadku określonych zaburzeń bólowych głowy. Przeprowadzono ograniczone badania dotyczące stosowania baklofenu, środka działającego centralnie przez receptory GABA(A), w migrenie i klastrowym bólu głowy, z dotychczas przeprowadzonymi tylko dwoma otwartymi badaniami. Oba te badania potwierdzają stosowanie baklofenu w zapobiegawczym leczeniu bólu głowy.W kilku badaniach klinicznych badano tyzanidynę, która może mieć zarówno mechanizm obwodowy, jak i centralny w locus ceruleus w migrenowym bólu głowy. Chociaż głównym mechanizmem działania tego środka jest, podobnie jak klonidyna, agonista receptora alfa-adrenergicznego, ma on niewielkie działanie przeciwnadciśnieniowe. Otwarte badania tyzanidyny wykazały, że jest ona przydatna w przewlekłym bólu głowy. W jednym dobrze kontrolowanym badaniu, przeprowadzonym jako kontynuacja badania otwartego w zapobiegawczym leczeniu przewlekłego dziennego bólu głowy, stwierdzono statystycznie istotną korzyść tyzanidyny w stosunku do placebo. Interesujące jest również jego stosowanie w połączeniu z długo działającym NLPZ w celu pomocy w leczeniu bólu głowy z odbicia towarzyszącego przerwaniu nadużywania ostrej terapii migrenowej. Podsumowując, choć ograniczone, badania sugerują skuteczność toksyny botulinowej a, baklofenu i tyzanidyny w pierwotnych zaburzeniach bólu głowy.