badanie

Porównanie skuteczności cymetydyny i siarczanu cynku w leczeniu brodawek mnogich i opornych

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

Ispecjalista w dziedzinie dermatologii, brazylijskie Towarzystwo Dermatologiczne i specjalista w pediatrii – Porto Alegre (RS), Brazylia
Iisspecjalista w dziedzinie dermatologii, brazylijskie Towarzystwo Dermatologiczne i specjalista w ogólnej praktyce klinicznej – Rio de Janeiro (RJ), Brazylia
IIIIn Charge of Pediatric Dermatology Ambulative Center, Instituto de Dermatologia profesor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, dermatolog, Hospital Municipal Jesus – Rio de Janeiro de Janeiro (RJ), Brazylia
IV szef Centrum Dermatologii prof. Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do Rio de Janeiro. Profesor zwyczajny, Pontificia Universidade Catolica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), Asystent Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) i Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brazylia

adres pocztowy

streszczenie

tło: brodawki to proliferacje nabłonkowe na skórze i błonie śluzowej spowodowane różnymi typami HPV. Mogą zmniejszać się samoistnie lub zwiększać liczbę i rozmiar w zależności od stanu immunologicznego pacjenta. Cymetydyna i siarczan cynku mają istotny wpływ na układ odpornościowy i są stosowane jako immunomodulatory w leczeniu różnych chorób.
cel: Porównanie skuteczności cymetydyny i siarczanu cynku w leczeniu brodawek mnogich i opornych.
metody: random double-blind prospektywne badanie. Osiemnastu pacjentów z wieloma brodawkami podzielono na dwie grupy: jedna przyjmowała 35 mg/Kg mc./dobę cymetydyny (maksymalnie 1200 mg/dobę), a druga 10 mg/Kg mc./dobę siarczanu cynku (maksymalnie 600 mg/dobę) przez trzy miesiące.
wyniki: Spośród 18 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu, dziewięciu przyjmowało cymetydynę i dziewięciu siarczan cynku. Tylko jeden pacjent w grupie siarczanu cynku nie ukończył leczenia z powodu nudności i wymiotów. Pięciu pacjentów leczonych siarczanem cynku zostało wyleczonych, a tylko jeden nie wykazał zmian w zmianach. W grupie, która była leczona cymetydyną, w pięciu nie stwierdzono zmian w zmianach, a w czterech wykazano spadek w stosunku do wartości wyjściowych poniżej 30%.
wnioski: Wydaje się, że dawka 10 mg/Kg mc./dobę siarczanu cynku jest skuteczniejsza niż cymetydyna w leczeniu dzieci i dorosłych z mnogimi i trudnymi do opanowania brodawkami. Jednak niewielka liczba pacjentów nie pozwoliła na żadne ostateczne wnioski.

słowa kluczowe: cymetydyna; brodawczaki; siarczan cynku; brodawki; Wrts/therapy

INTRODUÇÃO

brodawki to proliferacja nabłonka skóry i błony śluzowej spowodowana różnymi typami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV). Może mieć miejsce w każdym wieku i częściej występuje u dzieci i młodzieży. Zmiana jest samoistnie zaszczepiona, a czas inkubacji jest zmienny, od kilku tygodni do ponad roku 1.

mogą rozwijać się samoistnie lub zwiększać liczbę i rozmiar w zależności od stanu immunologicznego pacjenta. Odporność komórkowa jest bardzo ważna, a brodawki są szczególnie żywiołowe u pacjentów z chorobą Hodgkina, AIDS, a także u pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne. Pięćdziesiąt pięć procent pacjentów poddanych immunosupresji do przeszczepu nerki mają brodawki, zwłaszcza vulgaris i podeszwy, do pięciu lat po transplantacji, których odsetek idzie do 70% po nim. Odporność humoralna wydaje się być mniej ważna, ponieważ pacjenci ze szpiczakiem mnogim nie są szczególnie podatni na ich posiadanie 1. Brodawki można podzielić na wulgarne (najczęstsze), nitkowate, podeszwowe – jako typ mozaiki, okołobiegunowe, płaskie, genitalne i doustne 1, 3, 4, 5.

istnieją różne metody leczenia brodawek, takich jak elektrokoagulacja, ciekły azot, gorący kwas azotowy, elastyczny koloid i wiele innych. W niektórych przypadkach ze względu na dużą liczbę brodawek i bólu, niektóre z tych opcji leczenia nie są wykonalne .1, 3, 4, 5.

leczenie doustnym siarczanem cynku jest dobrze znane w leczeniu enteropatycznego zapalenia skóry. W innych warunkach niedobór cynku został uznany i może mieć różne przyczyny determinujące, takie jak nadużywanie alkoholu, uczucia żołądkowo-jelitowe, niewydolność trzustki, marskość wątroby, zespół złego wchłaniania, oparzenia, nowotwory, infekcje, choroby nerek i żywienie pozajelitowe. Niektóre badania donoszą o skuteczności terapeutycznej siarczanu cynku w łysieniu plackowatym, świądie cewki moczowej, leiszmaniozie skóry,perifoliculitis capitis abscendens et sufodiens4, 6 i trądziku zapalnym 7. Inne badanie wykazało skuteczność siarczanu cynku w leczeniu opornych brodawek. Niedobór cynku określa hipoplazję grasicy z następstwem dojrzewania limfocytów T, co powoduje niedobór odporności, który sprzyja powiązanym infekcjom 4, 6.

cymetydyna jest antagonistą receptora H2 i ma działanie immunomodulujące, stosowana u dzieci w leczeniu brodawek 8,9, 10. U dorosłych stosowanie cymetydyny w leczeniu brodawek wykazało sprzeczne wyniki 1, 511, 12.

w związku z tym interesujące wydaje się określenie skuteczności terapeutycznej cymetydyny i siarczanu cynku u pacjentów z opornymi i mnogimi brodawkami.

materiał i metody

jest to randomizowane prospektywne badanie z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone między kwietniem a grudniem 2006 r.w Instytucie dermatologii prof. Rubem David Azulay, obejmujące leczenie pacjentów z mnogimi i / lub opornymi brodawkami skóry. Osiemnastu pacjentów podzielono na dwie losowe grupy w zależności od zapotrzebowania: jedna grupa była leczona cymetydyną w dawce 35 mg / Kg mc. / dobę (maksymalnie 1200 mg/dobę), a inna grupa otrzymywała siarczan cynku w dawce 10 mg/Kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) przez trzy miesiące.

pacjenci zostali wybrani według następujących kryteriów: obecność dziesięciu lub więcej brodawek skórnych lub opornych, to znaczy pacjentów, którzy zostali poddani dwóm lub więcej metodom leczenia destrukcyjnymi metodami bez rozstrzygnięcia prezentacji klinicznej, których ostatni cykl leczenia zakończył się co najmniej dwa miesiące przed rozpoczęciem badania; brak chorób przewlekłych, zobowiązanie do niestosowania innych leków podczas leczenia oraz podpis świadomej zgody na wzięcie udziału w badaniu.

kryteriami wykluczenia były: występowanie niedoboru odporności, ciąża, stosowanie leków immunosupresyjnych i leków hamujących aktywność cytochromu P450.

badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyki, Hospital Santa Casa da Misericordia, Rio de Janeiro. Wybrani pacjenci zostali skierowani do dwóch lekarzy odpowiedzialnych za wypełnianie formularzy i wykonywanie comiesięcznej obserwacji ślepo przyjmowanych leków. Trzeci lekarz był odpowiedzialny za przepisanie leku, losowo dzieląc pacjentów na dwie grupy, po dziewięciu pacjentów w każdej. Pacjenci też nie wiedzieli, co biorą. Przeglądy przeprowadzano co miesiąc, obserwując liczbę brodawek i skutków ubocznych leku. Pacjenci byli leczeni przez 3 miesiące i Obserwowani co miesiąc przez kolejne dwa miesiące po zakończeniu leczenia. Leki były dostarczane pacjentom za darmo, wszystkie wydawane przez tę samą aptekę.

Analiza statystyczna została wykonana nieparametrycznym testem Manna-Whitneya w celu porównania przedziału wiekowego i czasu trwania choroby między dwiema badanymi grupami; w celu porównania odsetka odpowiedzi klinicznej zastosowaliśmy test Fisher exact. Zastosowaliśmy test nieparametryczny, ponieważ Przedział wiekowy i czas trwania choroby nie wykazały rozkładu Gaussa ze względu na dyspersję danych i / lub Brak rozkładu symetrycznego. Kryterium oceny istotności wynosiło 5%. Analiza statystyczna została opracowana przez oprogramowanie SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, Karolina Północna).

wyniki

spośród 18 pacjentów biorących udział w badaniu, dziewięciu było leczonych cymetydyną, a dziewięciu siarczanem cynku, ośmiu mężczyzn i jedna kobieta w każdej grupie. Liczba brodawek wahała się od 11 do 120. Tabela 1 przedstawia statystyczną analizę przedziału wiekowego i czasu trwania choroby w zależności od leku. W obu badanych grupach zaobserwowano istotną statystycznie różnicę wieku (p = 0,84) i czasu trwania choroby (p = 0,73).

Tabela 2 przedstawia częstość i odsetek odpowiedzi klinicznej w zależności od leku. Zaobserwowaliśmy istotną różnicę w odsetku odpowiedzi klinicznej pomiędzy dwiema badanymi grupami (p=0,024). W grupie leczonej siarczanem cynku odsetek całkowitej odpowiedzi był istotnie wyższy niż w grupie leczonej cymetydyną, co z kolei dawało odsetek braku odpowiedzi znacznie wyższy niż w grupie leczonej siarczanem cynku. Charakterystyka pięciu pacjentów, którzy osiągnęli całkowite ustąpienie brodawek siarczanem cynku przedstawiono na wykresie 1. Ryc. 1 i 2 przedstawiają jednego i dwóch pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz po jego zakończeniu.

tylko jeden pacjent leczony siarczanem cynku nie wykazał modyfikacja zmian, jedna z nich miała poprawę o 36%, a druga o 85,72%.

działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów leczonych cymetydyną obejmowały nudności, epigastralgię, rozproszony świąd i ból w miejscach zmian chorobowych, a cztery z nich nie wykazały żadnego działania niepożądanego. Pacjenci leczeni siarczanem cynku zgłaszali, że najczęstszym objawem (u pięciu pacjentów) były nudności, po których wystąpiły dwa przypadki wymiotów i jeden biegunki, a u czterech pacjentów nie wystąpiły żadne objawy. Tylko jeden sześcioletni pacjent zrezygnował z leczenia z powodu nudności i wymiotów. W obu grupach działania niepożądane zostały złagodzone przez podzielenie całkowitej dawki na trzy dawki dzienne i przyjmowanie leku wraz z posiłkami.

dyskusja

brodawki są wywoływane przez dwu-spiralne wirusy DNA należące do rodziny papovaviridae i rodzaju papillomavirus 3. Częstość występowania brodawek w populacji ogólnej jest nieznana, szacując częstość 3-20% u dzieci w wieku szkolnym 1. Największa częstość występowania występuje w wieku od 12 do 16 lat, dzieli się na 70% wulgaryzmów, 24% podeszwowych, 3,5% płaskich, 2% nitkowatych i 0,5% anogenitalnych. W badaniu tym wiek pacjentów wynosił od 5 do 63 lat. Nie dopasowaliśmy pacjentów na podstawie miejsc brodawek, ponieważ większość z nich prezentowała więcej niż jeden rodzaj brodawek i więcej niż jedną dotkniętą część ciała. Najczęstsze typy HPV w brodawkach płaskich to 3 i 10, w brodawkach wulgarnych, dłoniowych i podeszwowych HPV1, 2, 4 1, 3.

przenoszenie HPV następuje poprzez małe roztwory ciągłości na skórze, wyjaśniając jej położenie w obszarach urazowych 1, 3, 5. Spontaniczne wyleczenie brodawek może wystąpić, ale zajmuje dużo czasu, na ogół lat. U dzieci spontaniczna regresja brodawek może osiągnąć 60% W ciągu dwóch lat obserwacji, ale niektóre mogą nigdy nie zostać wyleczone samoistnie i nadal występują nowe zmiany podczas obserwacji 1, 3, 4, 5. Czas trwania zmian u pacjentów biorących udział w tym badaniu wynosił od czterech miesięcy do pięciu lat. Należy przeprowadzić nowe badanie skupiające się na dopasowaniu wieku i dodaniu grupy kontrolowanej placebo, aby spróbować zaobserwować sytuację spontanicznej regresji u dzieci.

wiele badań na ludziach i zwierzętach wykazało dysfunkcję immunologiczną komórek i humoralną na wszystkich poziomach niedoboru cynku, jeśli przez dłuższy czas 13, 14. Marginalny niedobór cynku u noworodków i dzieci wykazano jako przyczynę niepowodzenia w rozwoju, opierając się na różnych parametrach antropometrycznych 15.

w przypadku enteropatycznego zapalenia akrodermicznego konsekwencją jest zanik grasicy – w rezultacie pozbawione są tymocytów i funkcji immunocell, zwłaszcza w dużych seriach funkcji limfocytów T. Neutrofile, monocyty krwi obwodowej, makrofagi tkankowe i komórki tuczne są znane z tego, że wymagają doskonałego stężenia cynku w celu zapewnienia odpowiedniego działania 15. Marginalny niedobór cynku może być cichy w patogenezie różnych chorób układowych i skórnych, nieprawidłowej funkcji limfocytowej, zwiększonej podatności na infekcje, przedłużonego gojenia i niszczenia wolnych rodników jest osłabiony 15.

Al-Gurairi i in. stosowany w dawce 10 mg/Kg/dobę siarczanu cynku (maksymalnie 600 mg / dobę)w leczeniu opornych brodawek. Z 40 pacjentów leczonych siarczanem cynku tylko 23 ukończyło leczenie, a 20 wyleczono z uszkodzeń w ciągu 2 miesięcy. Pokrewnymi działaniami niepożądanymi były przemijające świąd, nudności,wymioty i ból nadbrzusza 6.

obecne badanie wykazało wyleczenie u pięciu (62,5%) z ośmiu pacjentów, którzy zakończyli leczenie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były nudności u pięciu pacjentów (41,66%), wymioty u 2 (16,66%) i biegunka u jednego (8,33%). Działania te można zmniejszyć, dzieląc całkowitą dawkę na trzy dawki dobowe przyjmowane z posiłkami. Ten zasób został wykorzystany i zaobserwowaliśmy złagodzenie objawów, ale jeden sześcioletni pacjent nie tolerował leku z powodu nudności i wymiotów oraz zaniechania leczenia.

dawka 2,5 mg/Kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę) pierwiastkowego cynku jest Bezpieczna. Dawki farmakologiczne cynku pierwiastkowego od 4 do 12 mg/Kg mc./dobę mogą wywoływać zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z przewodu pokarmowego, mikrocytozę, neutropenię względną i hipoceruloplazminemię. Długotrwałe stosowanie może wywoływać niedobór miedzi i niedokrwistość, która reaguje po wycofaniu cynku 6.

cynk może być podawany w postaci octanu, glukonianu lub siarczanu, ale ten ostatni wydaje się być lepiej tolerowany. Jedna kapsułka 100 mg siarczanu cynku zawiera 22,5 mg pierwiastkowego cynku. Białko zwierzęce i owoce morza są bogate w cynk 16. Badanie jego biodostępności jest ważne, ponieważ istnieją pewne substancje, które modyfikują jego wchłanianie. Fityniany występują w większości ziaren zbóż i warzyw, będąc silnymi chelatorami cynku 7, 15, 16. Inne chelatory cynku to tetracyklina, penicylina,kortykosteroidy, Wysokie dawki żelaza i wapnia, alkohol, tanino i doustne środki antykoncepcyjne 7. Suplementacja cynkiem zmniejsza wchłanianie chinolonu, żelaza, penicylaminy i tetracykliny.

normalne stężenie cynku w osoczu wynosi od 70 do 110 µg/dl. Aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy jest umiarkowanie wrażliwym wskaźnikiem stanu cynku, mimo że jest specyficznym wczesnym markerem niewydolności. Jego aktywność pozostaje zbliżona do normy, dopóki nie występuje nadmierny i długotrwały niedobór.

pobieranie próbek i techniki laboratoryjne są ważne, ponieważ zanieczyszczenie cynkiem środowiskowym lub probówkami jest stałym zagrożeniem. Czas pomiędzy pobraniem krwi a oddzieleniem osocza i surowicy wpływa na stężenie cynku, co prowadzi do zwiększenia stężenia w osoczu o 6% w ciągu pierwszych dwóch godzin, jeśli nie jest rozdzielone. Zaleca się stosowanie rur próżniowych bez igieł cynkowych i nierdzewnych, unikanie kontaktu z gumowymi kranami i hemolizą, oddzielanie osocza komórkowego lub surowicy w ciągu 45 minut od pobrania i stosowanie środka przeciwzakrzepowego bez cynku. Stężenie cynku w osoczu jest rytmem dobowym i zaleca się poranne posty dla dokładniejszych wartości 15. Nie stosujemy dawki cynku w surowicy ze względu na te szczególne cechy, które utrudniają określenie dokładnej dawki cynku i wysoki koszt testu, ponieważ pacjenci w badaniu pochodzili z populacji o niskim poziomie dochodów.

w dermatologii cymetydyna jest antagonistą receptora H2, który był stosowany w leczeniu pokrzywki, mastocytozy, różnych dermatoz eozynofilowych, brodawek, kłykciaka zewnętrznego acuminatum, mięczaka zakaźnego 17 i naskórka verruciform 18.

częstość występowania działań niepożądanych jest mała i zwykle minimalna, poniżej 3%. W tym badaniu najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem cymetydyny były nudności, epigastralgia i rozproszony świąd u 18,18% pacjentów, ale zostały one osłabione przez podzielenie całkowitej dawki i przyjmowanie tabletek z posiłkami. Środki te są dobrze tolerowane w dawkach znacznie wyższych niż wymagane, aby promować znaczne hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego. W związku z tym, pomimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu, antagoniści receptora H2 mogą być podawani w stosunkowo dużej ilości jeden lub dwa razy na dobę w celu zapewnienia skutecznej terapii 10.

cymetydyna okazała się być immunomodulatorem prawdopodobnie blokującym receptory H2 przed supresją limfocytów T, zwiększając odporność komórek. Podawanie cymetydyny zwiększa proliferację limfocytów, hamuje funkcję supresji komórek T i zwiększa reaktywność testów skórnych. Został on z powodzeniem stosowany w celu stymulowania układu odpornościowego pacjentów z niedoborami odporności pośredniczonymi przez komórki T, takimi jak zmienny powszechny niedobór odporności, kandydoza śluzowo-skórna 8, 17, 19, hiperimmunoglobulinemia E i przewlekła półpasiec u pacjentów z obniżoną odpornością 8.

Wysokie dawki cymetydyny 30-40 mg/Kg mc./ dobę były zgłaszane jako skuteczne w leczeniu opornych brodawek u dorosłych w wieku 12 lat i u dzieci w wieku 8,19,20, ale w innych badaniach nie zaobserwowano lepszych wyników stosowania cymetydyny w porównaniu z placebo w wieku 11,2122,23.

w niniejszym badaniu stosowanie cymetydyny w leczeniu wielu brodawek nie wyleczyło żadnego pacjenta; trzy wykazały zmniejszenie wielkości brodawek, a trzy miały zmniejszenie liczby zmian, ale żaden nie był niższy niż 30% w porównaniu do wartości wyjściowych – wyniki nie były bardzo istotne, co nie uzasadnia jego stosowania. Mitsuishi et al. przeprowadzono badanie z udziałem 55 pacjentów w wieku od 6 do 77 lat z wieloma brodawkami, którzy byli leczeni cymetydyną przez 4 miesiące. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy, z których jedna otrzymała =20 mg/Kg mc./dobę, a druga otrzymała 30 do 40 mg/Kg mc. / dobę; autorzy zmierzyli poziomy interleukiny 2 (IL2), interleukiny 8 (IL8) i interferonu gamma (IFN-µ) biopsji skórnych zmian przed i w trakcie leczenia. Całkowitą remisję lub dramatyczną poprawę kliniczną obserwowano u 34,5%, a częściową odpowiedź stwierdzono u 23,6% pacjentów. Całkowita remisja nie zależała od liczby brodawek. Poziomy IL-2 i IFN-µ znacznie wzrosły, a poziomy IL8 spadły w skutecznie leczonych brodawkach; zaobserwowano również, że wyższe dawki cymetydyny były bardziej skuteczne w leczeniu wielu brodawek 24.

Orlow i Paller przeprowadzili badanie z udziałem 32 dzieci z mnogimi brodawkami leczonych dawką cymetydyny od 25 do 40 mg/Kg mc./dobę przez dwa miesiące, a dwie trzecie otrzymało również miejscowe leczenie preparatami kwasu salicylowego. Uzyskane wyniki stanowiły 81% wyleczenia, ale bez dobrych wyników przy condyloma acuminatum 8. Była to jedna z najlepszych odpowiedzi opisywanych w literaturze dotyczących stosowania cymetydyny w leczeniu wielu brodawek, ponieważ inne badania nie wykazały tak dobrych wyników. Inni autorzy zakwestionowali jednoczesne stosowanie leczenia miejscowego 21. Randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem cymetydyny w grupie dzieci z opornymi brodawkami oraz stosowanie cymetydyny z lewamizolem w innym badaniu wykazało całkowite wyleczenie zmian odpowiednio u 31,5% i 65% pacjentów.

w niniejszym badaniu pięciu pacjentom, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie cymetydyną, zaproponowano siarczan cynku, a dwóch powróciło do oceny przypadku. Jeden z nich wyleczył się w ciągu 30 dni od zastosowania, a drugi nie uzyskał odpowiedzi w ciągu 2 miesięcy od leczenia.

wnioski

siarczan cynku w dawkach 10 mg/Kg mc./dobę wydaje się być skuteczniejszy niż cymetydyna w leczeniu dzieci i dorosłych z wieloma opornymi brodawkami. Niewielka próba nie pozwoliła na żadne jednoznaczne wnioski. Stosowanie cymetydyny nie wyleczyło żadnego z pacjentów, dając słabe wyniki i prowadząc w niektórych przypadkach do zmniejszenia rozmiaru i zaniku kilku zmian.

potwierdzenie

Fernanda Chalabi i Compound Pharmacy Officilab, które zaoferowały za darmo wymagane leki do wykonania niniejszego badania.

1. Sterling JC. Infekcje Wirusowe. In: Burns T, Breathnach S, Cox N et al. Podręcznik dermatologii. 7 ed. Oxford: Blackwell Science; 2004. P. 25. 37-53

2. Vivier A. Atlas de Dermatologia Clínica. 2 ed. São Paulo: Editora Manole; 2000. s. 12.10-4

3. Azulay RD & Azulay Dr Dermatologia. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. S. 274-82

4. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 2 ed. São Paulo: Artes Médicas; 2000. s. 418; 711

5. Lowy DR, Androphy EJ. Verrugas. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick ’ s dermatology in general medicine. 5 ed. Rio de Janeiro: Revinter; 2005. P. 2484-95

6. Al-Gurairi FT, Al-Waiz M, Sharquie KE. Doustny siarczan cynku w leczeniu opornych brodawek wirusowych: randomizowane badanie kliniczne kontrolowane placebo. Br J Dermatol. 2002;146:423-31

7. Stéphan F, Revuz J. Sels de zinc em dermatologie. Ann Dermatol Venerol. 2004;131:455-60

8. Orlow SJ, Paller A. terapia cymetydyną w leczeniu wielu brodawek u dzieci. J Am Acad Dermatol.1993;28:794-6

9. Choi YS, Hann SK, Park YK. Wpływ cymetydyny na verruca plana juvenilis: badania kliniczne u sześciu pacjentów. J Dermatol. 1993; 20:487-500

10. Brunton LL. Fármacos para controle da acidez gástrica e tratamento de úlceras pépticas. W: Goodman LS, Gilman A. Jako podstawy farmacológicas da terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 1996.S. 663-7.

11. Yielmaz e, Alpsoy e, Basaran E. cymetydyna leczenie brodawek: a placebo controlled double-blind study. J Am Acad Dermatol. 1996; 34:1005-7

12. Glass AT, Solomon BA. Leczenie cymetydyną w przypadku opornych brodawek u dorosłych. Arch Dermatol. 1996;132:680-2

13. Fraker PJ, Jardieu P, Cook J. niedobór cynku i funkcja immunologiczna. Arch Dermatol. 1987;123:1699-701

14. Couvreur Y, Quarre JP, Bailly a, Cornut P. Zinc deficiency and lymphocyte subpopulations, a study by flow cytometry. Jpen J parenter enteral Enteral Nutr. 1986;10:239-41

15. Neldner KH. Acrodermatite enteropática i uutras choroby niedobór cynku. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. 5 ed. Rio de Janeiro: Revinter; 2005.p. 1738-43

16. Arlette JP. Zinc deficiency in children. Int J Dermatol. 1982;21:447-8

17. Scheinfeld N. Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine. Dermatol Online J. 2003;9:1-4

18. Micali G, Nasca MR, Dall’Oglio F, Musumeci ML. Leczenie cymetydyną w przypadku epidermodysplazji verruciformis. J Am Acad Dermatol. 2003; 48(Suppl 2):S9-10

19. Paller AS. Cymetydyna do leczenia brodawek. West J Med.1996;164:520-1

20. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Leczenie brodawek wirusowych cymetydyną: badanie otwarte. Clin Exp Dermatol. 2000; 25:183-5

21. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, Sybert VP. Leczenie cymetydyną w przypadku wielu brodawek wirusowych u dzieci. J Am Acad Dermatol. 1996; 35:271-2

22. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Cymetydyna leczenie opornych brodawek u dorosłych: czy to jest lepsze niż placebo? J Am Acad Dermatol. 1999; 41:123-7

23. Karabulut AA, Sahin S, Eksioglu M. cymetydyna jest skuteczna w leczeniu brodawek pozagenitalnych: badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo. Arch Dermatol. 1997;133:533-4

24. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. cymetydyna leczenie brodawek wirusowych zwiększa ekspresję IL – 2 i IFN-µ, ale nie ekspresję IL-8 w skórze uszkodzonej. Eur J Dermatol. 2003;13:445-8

25. Parsad D, Pandhi R, Juneja a, Negi ks. Cymetydyna i lewamizol w porównaniu z samą cymetydyną w leczeniu opornych brodawek u dzieci. Pediatra-dermatolog. 2001; 18:349-52