dyskusja

w niniejszym artykule przedstawiamy dane opisowe dotyczące wyników ciąży u kobiet w ciąży narażonych na duloksetynę, zgromadzone w bazach danych LSS i AERS. Częstość występowania nieprawidłowych wyników w prospektywnie zidentyfikowanych przypadkach ciąży duloksetyny rejestrowanych w LSS jest na ogół zgodna z historycznymi wskaźnikami kontroli w populacji ogólnej. Spontaniczne poronienia zgłaszano w 18% przypadków ciąży; w ogólnej populacji USA częstość samoistnych poronień wynosi 12% -15% 7. Ciąże prowadzące do przedwczesnego niemowlęcia, wrodzonej anomalii, ciąży pozamacicznej lub martwego porodu / śmierci wewnątrzmacicznej, wystąpiły w 8%, 3%, 1% i 1% w niniejszej analizie, w porównaniu z 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 w populacji ogólnej. Uznaje się, że takie porównania ze wskaźnikami populacji mają ograniczenia. Należą do nich tendencja do zgłaszania nieprawidłowych wyników w porównaniu z normalnymi, w których wyniki są zgłaszane jako potencjalne sygnały bezpieczeństwa. Istnieje również większa częstość występowania czynników ryzyka nieprawidłowego przebiegu ciąży, w tym palenia tytoniu i spożywania alkoholu, u osób z depresją niż w populacji ogólnej.

próbowaliśmy zidentyfikować cechy pacjentek, które były związane ze zwiększonym ryzykiem nieprawidłowego przebiegu ciąży u pacjentek otrzymujących duloksetynę. Jak pokazano w tabelach tabela3, 3, więcej pacjentek z nieprawidłowymi wynikami ciąży stosowało jednocześnie leki z dodatnimi dowodami na ryzyko ludzkiego płodu (ciąża kategorii D lub X, zgodnie z klasyfikacją FDA). W naszej analizie, leki te obejmowały benzodiazepiny, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwdrgawkowe, a także inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) i inne leki klasy D. Rozważano przeprowadzenie analizy wyników w oparciu o czas ekspozycji na duloksetynę w okresie ciąży. Jednak w przeciwieństwie do przypadków wieku i współistniejących chorób, jeśli brakowało informacji o ekspozycji w trymestrze, metoda zbierania danych obejmowała przypisanie brakujących wartości i przypisanie tych ekspozycji do wszystkich trzech trymestrów. Dane te nie są zatem wiarygodne do celów oceny związku pomiędzy czasem ekspozycji na duloksetynę a okresem ciąży.

szeroko stosowana jest analiza Nieproporcjonalności danych AERS jako metody detekcji sygnału. Wyniki analizy danych AERS nie wykazały wyraźnej dysproporcji w nieprawidłowym przebiegu ciąży u pacjentek leczonych duloksetyną w porównaniu do wszystkich innych leków lub wybranych leków przeciwdepresyjnych.

Większość opublikowanej literatury na temat bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych w ciąży koncentruje się na wynikach badań epidemiologicznych. Temat został zweryfikowany przez Yonkers et al 15. Krótko mówiąc, podczas gdy badania te były niezbędnym narzędziem do zwiększenia naszego zrozumienia bezpieczeństwa przeciwdepresyjnego, ich ograniczenia są rozpoznawane; badania opierają się na raportach klinicznych lub raportach własnych, często brakuje informacji na temat diagnozy depresji i stosowania leków przeciwdepresyjnych, aw niektórych przypadkach brak jest kontroli czynników zakłócających. Chociaż wyniki niektórych badań sugerują związek między stosowaniem leków przeciwdepresyjnych a niepożądanymi skutkami porodu, w tym poronieniem, niską masą urodzeniową niemowląt, porodami przedwczesnymi, wadami wrodzonymi (szczególnie wadami serca), nadciśnieniem płucnym noworodka i niepożądanym wpływem na neurobehavior noworodka, inne badania nie wykazały takich powiązań. Biorąc pod uwagę wszystkie dotychczas opublikowane wyniki, nie ustalono związku przyczynowego między stosowaniem leków przeciwdepresyjnych a niepożądanymi wynikami ciąży.

co ważne, należy rozważyć potencjalne ryzyko związane z leczeniem w stosunku do ryzyka nieleczonej depresji (tj. korzyści z leczenia) dla matki, płodu, noworodka i niemowlęcia. Literatura na ten temat jest niejednorodna i cierpi z powodu ograniczeń podobnych do tych przedstawionych powyżej. Przerwanie stosowania leków przeciwdepresyjnych może zwiększyć ryzyko wystąpienia nowego lub nasilenia epizodu dużych zaburzeń depresyjnych u kobiet w ciąży 16, chociaż nie stwierdzono tego we wszystkich badaniach 17; przerwanie stosowania leków przeciwdepresyjnych może z kolei zwiększyć narażenie na czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w ciąży (nieodpowiednie odżywianie, zwiększone narażenie na dodatkowe leki oraz zwiększone spożywanie alkoholu i tytoniu u matki). W niektórych badaniach nieleczona depresja matki była związana z niepożądanymi wynikami ciąży, w tym poronieniem, niską masą urodzeniową niemowląt i porodem przedwczesnym (recenzja Yonkers i wsp.15). Udokumentowano również, że depresja matczyna negatywnie wpływa na rozwój emocjonalny dziecka. Noworodki kobiet z nieleczoną depresją w czasie ciąży płaczą coraz bardziej i są trudniejsze do pocieszenia 18. Dzieci matek z depresją mają słabe zdolności adaptacyjne, są narażone na problemy emocjonalne i behawioralne oraz są bardziej podatne na myśli i zachowania samobójcze 19, 20.

istnieją pewne ograniczenia w bazach danych używanych w tym artykule. W przypadku przypadków, które nie zostały uchwycone w warunkach badania klinicznego, szczegóły dotyczące ciąży lub wyników ciąży, które mogą pomóc w ocenie ewentualnego związku z podejrzanym lekiem (np. potencjalne czynniki zakłócające) są często niekompletne. Chociaż jest prawdopodobne, że większość kobiet w ciąży przyjmujących duloksetynę stosuje się w leczeniu zaburzeń depresyjnych, nie można tego potwierdzić; duloksetyna ma inne zatwierdzone zastosowania oprócz leczenia dużych zaburzeń depresyjnych, w tym leczenia bólu w obwodowej neuropatii cukrzycowej i fibromialgii, i może być również stosowana w sposób niekontrolowany; te indywidualne choroby mogą być związane z różnym poziomem ryzyka nieprawidłowej ciąży, czego nie można uwzględnić w tym badaniu. Obliczanie częstości występowania nieprawidłowych wyników ciąży jest problematyczne, nawet w przypadku prospektywnie zidentyfikowanych przypadków, z uznanym odchyleniem w kierunku zgłaszania nieprawidłowych wyników w stosunku do normalnych wyników. Dalsze odchylenie istnieje w wyniku większej liczby testów diagnostycznych stosowanych u kobiet z depresją, tak, że istnieje zwiększony potencjał wykrywania anomalii, które niekoniecznie byłyby wykrywane u kobiet, które nie są w depresji 21. Dodatkowe czynniki mogą mieć wpływ na to, czy działanie niepożądane zostanie zgłoszone, a tym samym na obliczoną częstość występowania zdarzenia (np., czas, w którym produkt był dostępny na rynku, Reklama wokół konkretnej AE). W przypadku bazy danych AERS istnieją trudności w określaniu czasu, w którym doszło do narażenia w odniesieniu do czasu, w którym działanie niepożądane zostało zaobserwowane i zgłoszone, a zatem identyfikacja przypadków prospektywnych i retrospektywnych nie jest możliwa.

pomimo tych ograniczeń, które ograniczają ich stosowanie w określaniu związku przyczynowego lub częstości występowania zdarzenia, dane z obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu mają moc większą niż dane z badań klinicznych. Pochodzą one z naturalistycznego otoczenia, a nie z kontrolowanego środowiska badania klinicznego, a liczba pacjentów narażonych na działanie leku po jego komercjalizacji może być znaczna w porównaniu z tym, co jest możliwe w badaniach klinicznych, szczególnie w sytuacjach, w których leki były wprowadzane do obrotu przez jakiś czas.

podsumowując, mimo iż dane te są ograniczone, dotychczasowe dane pochodzące z tych dwóch źródeł sugerują, że częstość występowania nieprawidłowych wyników w przypadkach ciąży duloksetyny jest na ogół zgodna z historycznymi wskaźnikami kontroli w populacji ogólnej. Uznaje się, że liczba pacjentów jest niewielka i nadal będzie monitorowana kontrola bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży. W miarę gromadzenia się Danych, nasze zrozumienie bezpieczeństwa stosowania duloksetyny u kobiet w ciąży zwiększy się. Raporty pacjentów i świadczeniodawców dla producentów i FDA za pośrednictwem MedWatch 22 są cenne dla ciągłego gromadzenia danych. Informacje dotyczące stosowania leków w czasie ciąży można również zgłaszać za pośrednictwem rejestrów ciąży, w tym Cymbalta Pregnancy Registry 23, opracowanych w celu gromadzenia danych prospektywnych dotyczących potencjalnego ryzyka związanego z ekspozycją na duloksetynę w czasie ciąży. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków, duloksetynę należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.