dwa ostatnie badania nad rzadkim zaburzeniem genetycznym, które powoduje powstawanie nadmiaru kości, w znacznym stopniu przyczyniły się do naszego zrozumienia postępu choroby i zidentyfikowały obiecujące możliwości leczenia. Badania, finansowane częściowo przez National Institute of Arthritis and muscular and Skin Diseases (NIAMS), przeprowadzono na myszach i opublikowano w Journal of Bone and Mineral Research.

Fibrodysplasia kostniakomięsny progressiva (FOP) jest zaburzeniem wyniszczającym, które prowadzi do kostnienia heterotopowego (HO), nieprawidłowego procesu, w którym dodatkowa kość rozwija się poza szkieletem w tkankach miękkich, takich jak mięśnie, ścięgna i więzadła. Choroba jest spowodowana mutacją w genie ACVR1, który koduje receptor białka morfogenetycznego Kości typu I (BMP), który promuje tworzenie się chrząstki i kości. Zmutowany gen nieprawidłowo aktywuje szlak BMP, prowadząc do epizodów HO, zwanych również flare-upami. Zmiany HO ostatecznie skutkują zrośniętymi stawami i utratą ruchomości. W miarę postępu choroby może powodować trudności w oddychaniu i połykaniu, a w końcu śmierć.

nadmiar kości może tworzyć się samoistnie, ale jest to również spowodowane urazem lub urazem. Zdarzenie tak łagodne jak szczepienie może spowodować rozwój zmiany chorobowej. Operacja usunięcia zmian jest niemożliwa, ponieważ procedura tylko powoduje więcej nadmiaru tworzenia kości i wzrostu. Kortykosteroidy są czasami używane do próby wyciszenia flary HO, ale leki te nie mogą temu zapobiec. Inne leczenie nie istnieje.

„FOP jest bardzo rzadką, ale niszczycielską chorobą”, powiedział ekspert FOP Frederick Kaplan, M. D., Z Perelman School Of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii. „Ludzie z FOP zasadniczo kończą z drugim szkieletem, który całkowicie ich unieruchamia.”

w jednym z ostatnich badań dr Kaplan, Robert Pignolo, MD, Ph.D. i inni z Uniwersytetu Pensylwanii ściśle obserwowali proces HO w próbkach tkanek od pacjentów z FOP, zauważając, że komórki z uszkodzeń HO były głęboko pozbawione tlenu lub niedotlenienia. Ten stan niedotlenienia wzmacnia nadmierną aktywność białka ACVR1. W testach laboratoryjnych naukowcy zaobserwowali, że poprzez hamowanie innego białka o nazwie HIF-1α—które jest kluczowe dla kontrolowania odpowiedzi komórki na hipoksję—mogą tłumić krnąbrną odpowiedź białka ACVR1.

badacze następnie przyjrzeli się kilku środkom, o których wiadomo, że hamują HIF-1α—związek zwany apigeniną, który znajduje się w pietruszce; lek przeciwnowotworowy imatynib; i środek doświadczalny znany jako PX-478. Kiedy podawali te substancje myszom, które zostały zaprojektowane tak, aby miały FOP, odkryli, że wszystkie trzy związki powstrzymywały wywołane urazem HO i chroniły myszy przed unieruchomieniem stawów.

„Wiedza o tym, jak krytyczna jest regulacja tlenu dla HO, pomoże w wysiłkach na rzecz opracowania bardziej skutecznych metod leczenia FOP i powiązanych warunków, zwłaszcza jeśli weźmiemy pod uwagę HIF-1α jako cel terapeutyczny”, powiedział dr Pignolo.

drugie badanie zostało przeprowadzone przez zespół badawczy kierowany przez Eileen Shore, Ph.d., z Uniwersytetu Pensylwanii, wraz z dr Kaplan, i Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., i Maurizio Pacifici, Ph. d., oba w Children ’ s Hospital w Filadelfii. Zespół przetestował badany lek o nazwie palowaroten na myszach zaprojektowanych do przenoszenia ludzkiej mutacji FOP ACVR1. Wcześniej wykazano, że palowaroten hamuje tworzenie się chrząstki, co jest koniecznym krokiem w tworzeniu HO. Po karmieniu myszy palowarotenem przez 14 dni odkryli, że lek znacząco hamował powstawanie HO po urazie i zapobiegał również fuzji stawów.

„Jeśli uda nam się zablokować tworzenie kości wywołane urazami, możemy być w stanie bezpiecznie usunąć istniejące zmiany chirurgiczne, co może znacznie poprawić jakość życia osób żyjących z tą chorobą”, powiedział dr Shore.

ponadto, gdy badacze podawali lek karmiącym samicom myszy, u potomstwa posiadającego mutację ACVR1 prawdopodobieństwo samoistnego powstawania HO było mniejsze. Młode myszy również utrzymywały się w pobliżu normalnego ruchu kończyn i prawidłowego wzrostu kości. Jeśli działanie leku przekłada się na ludzi, to odkrycie sugeruje, że ludzkie dzieci, u których zdiagnozowano FOP, mogą być leczone przed rozwojem jakichkolwiek zmian.

„chociaż musimy lepiej zrozumieć mechanizmy, dzięki którym działa palowaroten, wyniki te stanowią obiecujący krok w tworzeniu skutecznej strategii leczenia osób z FOP, być może nawet w niemowlęctwie”, podsumował dr Kaplan.

Palowaroten, produkowany przez Clementia Pharmaceuticals, jest obecnie testowany u osób z FOP w celu określenia jego bezpieczeństwa i skuteczności.

ta praca była wspierana przez niam NIH (R01-AR056837 i R01-AR041916). Dodatkowymi zwolennikami są Międzynarodowe Stowarzyszenie Fibrodysplasia Ossificans Progressiva, Centrum Badań nad FOP i pokrewnymi zaburzeniami Perelman School Of Medicine na Uniwersytecie Pensylwanii, Ian Cali Endowment for FOP Research, Whitney Weldon Endowment for FOP Research, Isaac and Rose Nassau Professorship of Orthopaedic Molecular Medicine, Cali-Weldon Research Professorship for FOP Research, Rodzina Brinkman, Ashley Martucci FOP Research Fund, McGuire FOP Research Fund, Penn Center for Musculosual Disorders, The I USA Działalność akwizycji badań medycznych armii (W81XWH-07-1-0212).

hipoksja komórkowa sprzyja kostnieniu Heterotopowemu poprzez amplifikację sygnalizacji BMP. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res.2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798

Palowaroten hamuje kostnienie heterotopowe i utrzymuje ruchomość kończyn i wzrost u myszy z ludzką mutacją Acvr1r206hfibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP). Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto m, Shore EM. J Bone Miner Res.2016 Feb 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819