do 75% pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym — nieuleczalną chorobą autoimmunologiczną powszechnie znaną jako „toczeń” — doświadcza objawów neuropsychiatrycznych. Ale do tej pory nasze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw wpływu tocznia na mózg pozostało niejasne.

„ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z toczniem często mają szeroki zakres objawów neuropsychiatrycznych, w tym lęk, depresję, bóle głowy, drgawki, a nawet psychozę”, mówi dr Allison Bialas, pracownik naukowy pracujący w laboratorium dr Michaela Carrolla z Bostońskiego Szpitala Dziecięcego. „Ale ich przyczyna nie jest jasna-przez długi czas nawet nie doceniano, że są to objawy choroby.”

być może, jak sądził Bialas, zmiany w układzie odpornościowym pacjentów z toczniem bezpośrednio powodowały te objawy z patologicznego punktu widzenia. Pracując z Carrollem i innymi członkami jego laboratorium, Bialas zaczął od prostego pytania, a wkrótce dokonał zaskakującego odkrycia-takiego, które wskazuje na potencjalny nowy lek chroniący mózg przed neuropsychiatrycznymi skutkami tocznia i innych chorób. Zespół opublikował swoje wyniki w Nature.

„jak przewlekłe zapalenie tocznia wpływa na mózg?”

toczeń, który dotyka co najmniej 1.5 milionów Amerykanów, powoduje, że układ odpornościowy atakuje tkanki i narządy organizmu. Powoduje to, że białe krwinki organizmu uwalniają interferon alfa typu 1, małe białko cytokin, które działa jako alarm ogólnoustrojowy, wyzwalając kaskadę dodatkowej aktywności immunologicznej, ponieważ wiąże się z receptorami w różnych tkankach.

do tej pory uważano jednak, że te krążące cytokiny nie są w stanie przekroczyć bariery krew-mózg, wysoce selektywnej błony, która kontroluje transfer materiałów między krążącą krwią a płynami ośrodkowego układu nerwowego (OUN).

„nie było żadnych oznak, że interferon typu 1 może dostać się do mózgu i wywołać tam odpowiedzi immunologiczne”, mówi Carroll, starszy autor badania i starszy badacz w programie medycyny komórkowej i Molekularnej w Boston Children ’ s.

tak więc, pracując z mysim modelem tocznia, było dość nieoczekiwane, gdy zespół Carrolla odkrył, że rzeczywiście wydaje się, że wystarczająco dużo interferonu alfa przenika przez barierę krew-mózg, aby spowodować zmiany w mózgu. Po przekroczeniu bariery, rozpoczęła mikrogleju – komórki obrony immunologicznej OUN – w trybie ataku na synapsy neuronalne mózgu. Spowodowało to utratę synaps w korze czołowej.

„znaleźliśmy mechanizm, który bezpośrednio łączy stan zapalny z chorobą psychiczną”, mówi Carroll, który jest również profesorem pediatrii w Harvard Medical School. „To odkrycie ma ogromne implikacje dla szeregu chorób ośrodkowego układu nerwowego.”

blokowanie wpływu zapalenia na mózg

zespół postanowił sprawdzić, czy mogą zmniejszyć utratę synaps poprzez podanie leku blokującego receptor interferonu alfa, zwanego anty-IFNAR.

Co ciekawe, odkryli, że anty-IFNAR wydawał się mieć działanie neuro-ochronne u myszy z toczniem, zapobiegając utracie synaps w porównaniu z myszami, którym nie podano leku. Co więcej, zauważyli, że myszy leczone anty-IFNAR miały redukcję objawów behawioralnych związanych z chorobami psychicznymi, takimi jak lęk i wady poznawcze.

chociaż potrzebne są dalsze badania, aby dokładnie określić, w jaki sposób interferon alfa przekracza barierę krew-mózg, wyniki zespołu stanowią podstawę przyszłych badań klinicznych w celu zbadania wpływu leków przeciw IFNAR na toczeń OUN i inne choroby OUN. Jeden taki anty-IFNAR, anifrolumab, jest obecnie oceniany w badaniu klinicznym III fazy u ludzi w leczeniu innych aspektów tocznia.

„widzieliśmy dysfunkcję mikrogleju w innych chorobach, takich jak schizofrenia, a więc teraz pozwala nam to połączyć toczeń z innymi chorobami OUN”, mówi Bialas, pierwszy autor w nowym artykule. „Toczeń OUN to nie tylko nieokreślony zespół objawów neuropsychiatrycznych, to prawdziwa choroba mózgu-i to jest coś, co możemy potencjalnie leczyć.”

implikacje wykraczają poza toczeń, ponieważ zapalenie leży u podstaw tak wielu chorób i warunków, począwszy od Alzheimera do infekcji wirusowej do przewlekłego stresu.

” czy wszyscy tracimy synapsy, w różnym stopniu?”Carroll sugeruje. Jego zespół planuje się dowiedzieć.

badania te były wspierane przez Alliance For Lupus Research (ALR – 332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; i Fundacji Jeffreya Modella. Oprócz Bialasa i Carrolla do innych autorów pisma należeli: Jessy, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin i Ronald Herbst.