przewlekłe nawracające wieloogniskowe zapalenie kości jest uznawany za jednostkę chorobową od kilkudziesięciu lat. Jest to choroba wieloaspektowa. Rozpoznanie opiera się na objawach klinicznych, wynikach badań radiologicznych i wynikach biopsji kości. Istnieje kilka kryteriów diagnostycznych sugerowanych dla tego stanu, Najnowsze są przez Roderick et al. . Według Zhao et al., te wytyczne powinny być przestrzegane w praktyce klinicznej i ich stosowanie w typowych przypadkach może zapobiec lub zminimalizować potrzebę biopsji kości . Mimo to nie istnieje jednolity protokół identyfikacji i scharakteryzowania tej choroby . Jeśli chodzi o nasz przypadek, wyniki biopsji były niezbędne, ponieważ stwierdzono różne zmiany i deformacje kości wraz z wysoce podwyższonymi markerami stanu zapalnego. Ponadto należy wykluczyć możliwe schorzenia onkologiczne, takie jak osteoblastoma, kostniakomięsak i inne . Biopsja kości wykazała wszystkie stadia zapalenia kości, przy czym wykryto zwłóknienie wraz z obecnością komórek plazmatycznych (reprezentujących odporność adaptacyjną) i neutrofili (odpowiedzialnych za wrodzoną aktywację immunologiczną). Wyniki te, w połączeniu z objawowym zapaleniem naczyń nerek związanym z C-ANCA i zakrzepicą żył głębokich, dodatkowo ilustrowały zaburzenia układu odpornościowego.

obecnie rośnie liczba przypadków CRMO związanych z innymi chorobami autozapalnymi i autoimmunologicznymi. Według różnych danych, znaleźliśmy jeszcze dwa przypadki CRMO, które ostatecznie rozwinęły GPA . Jednak oba przypadki wykazały typowe objawy zajęcia dróg oddechowych. W naszym przypadku przedstawiono wyizolowane zapalenie naczyń nerek związane z C-ANCA bez uszkodzenia dróg oddechowych poprzez badanie otorynolaryngologiczne lub tomografię płuc. Nasz przypadek spełnia trzy z sześciu kryteriów diagnozy GPA zaproponowanych przez EULAR / PRINTO / PRES . Pozostaje jednak pytanie, czy ziarniniakowe zmiany w kościach są wyrazem odrębnej choroby zapalnej szkieletu, która ostatecznie spowodowała zapalenie naczyń nerek (jako powikłanie przewlekłego zapalenia) lub czy ten sporadyczny CRMO może być ekspresją mięśniowo-szkieletową GPA . Ostatnie badania patogenezy CRMO wykazują zaburzoną równowagę między cytokinami pro-i przeciwzapalnymi, takimi jak interleukina 6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFa) i interleukina 10 (IL-10) . Ponadto w badaniu Wilde et all wykazano zmniejszoną liczbę komórek wytwarzających IL-10 w zapaleniu naczyń związanych z ANCA. . Może to sugerować możliwy związek między tymi dwoma warunkami.

ponadto donoszono, że uporczywe zapalenie i dysfunkcja śródbłonka związana z zapaleniem naczyń ANCA zwiększa częstość zdarzeń zakrzepowych i jest związana z aktywną fazą choroby . Wyniki biopsji nerki naszego pacjenta wykazały aktywne zapalenie naczyń. Ponadto miała nerczycowy białkomocz, o którym wiadomo, że zwiększa ryzyko zakrzepicy . Jednak testy na niedobory białka C, białka S lub antytrombiny, Przeciwciała antyfosfolipidowe i mutację czynnika V Leiden były ujemne w tym przypadku, co wskazuje na możliwość wystąpienia innych mechanizmów nadkrzepliwości. Zaproponowano również kilka hipotez dotyczących aktywacji kaskady krzepnięcia, gdy dobrze znane czynniki ryzyka nadkrzepliwości pozostają niewykryte, w tym martwica komórek śródbłonka i ich krążenie we krwi, szeroko rozprzestrzeniona dysfunkcja śródbłonka lub aktywacja trombocytów .

Co ciekawe, wraz ze zmianami w kościach CRMO, w biopsji kości zidentyfikowano kilka komórek pozytywnych dla IgG i IgG4, wskazując na inną rzadką patologię, chorobę związaną z IgG4. Do chwili obecnej zidentyfikowano tylko 25 przypadków choroby związanej z IgG u dzieci i zwykle dotyczą one narządów oka i miąższu z dodatnimi wynikami histologicznymi dla komórek IgG4 . Chociaż stężenie IgG4 we krwi było nieznacznie podwyższone w porównaniu z wartościami referencyjnymi(Tabela 4), u naszego pacjenta nie wykryto żadnych innych objawów ani oznak uszkodzenia narządów. Ponadto badanie histologiczne nerek było negatywne dla komórek IgG. Kilka badań wykazało, że zwiększone poziomy IgG4 w surowicy można znaleźć w szerokim spektrum chorób, w tym zapalenia naczyń . To może być powodem również w naszym przypadku.

Nasz pacjent miał kilka poważnych niedoborów metabolicznych, w tym hipokalcemię, hipomagnezemię i nadczynność przytarczyc prowadzącą do osteoporozy. W związku z tymi odkryciami rozważano możliwość wystąpienia innych chorób metabolicznych kości (takich jak zespół Camuratiego-Engelmana i łagodna hiperostoza-pachydermoperiostoza). Jednak brak konkretnych zmian skórnych i wyniki MRI silnie wspierały diagnozę CRMO, a nie pozostałe dwie diagnozy. Nadal brakuje informacji na temat związku między CRMO a metabolizmem wapnia.

rozważaliśmy również kilka możliwych stanów, które mogły spowodować nadczynność przytarczyc w naszym przypadku. Po pierwsze, uważamy, że hipokalcemia mogła powstać z powodu uszkodzenia nerek i zaburzeń produkcji kalcytriolu, co jest dobrze znane w przypadku wtórnej nadczynności przytarczyc. Teoria ta może być poparta niewydolnością nerek i hipowitaminozą witaminy D3, która trwała przez nieznany okres. Ponieważ nasza pacjentka była wolna od dolegliwości, jej stężenie kreatyniny w surowicy i witaminy D3 nie były sprawdzane przez kilka lat. Z drugiej strony jest mniej prawdopodobne, że tylko niewydolność nerek mogła mieć wpływ na metabolizm wapnia, ponieważ nie była ciężka podczas przyjmowania. Wreszcie, jak pokazały Ata et al. , wysoki wskaźnik rotacji metabolizmu kości może być najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem osteoporozy i nadczynności przytarczyc w tym przypadku CRMO. Bliższa obserwacja metabolizmu wapnia mogła świadczyć o wczesniejszej nadczynności przytarczyc i niewydolności nerek z powodu wielu zmian kostnych zdiagnozowanych po pierwszym epizodzie CRMO 6 lat temu.

przewlekłe nawracające wieloogniskowe zapalenie kości i szpiku jest chorobą bardzo wszechstronną. Przeprowadzono kilka badań w celu zidentyfikowania możliwego związku między defektami immunologicznymi a mutacjami genów. Różne dane pokazują, że genetyczne błędy metabolizmu są odpowiedzialne za niektóre z zespołów CRMO, na przykład gen PSTPIP1 jest związany z pyogennym zapaleniem stawów, pioderma gangrenosum i zespołem trądziku (PAPA), a także defekty w LPIN2 powodują zespół Majeeda . Kilka grup badawczych zasugerowało związek między sporadycznymi CRMO a błędami genów wzdłuż chromosomu 18q . Potrzebne są jednak dalsze badania. Nie ma danych wykazujących konkretne wady genetyczne w większości sporadycznych przypadków, zwłaszcza tych związanych z innymi schorzeniami, takimi jak GPA, zapalenie skórno-mięśniowe i inne choroby autoimmunologiczne. Testy genetyczne na obecność mutacji genu PSTPIP1 zostały przeprowadzone u naszego pacjenta i były negatywne.

pomimo różnych prób zrozumienia patogenezy CRMO i sprzyjania procesom diagnostycznym, do tej pory nie zaobserwowano wytwarzania autoprzeciwciał, wspierając tym samym autozapalny mechanizm patogenny tej choroby . W naszym przypadku również nie zaobserwowaliśmy wysokich mian przeciwciał. Znaleziono jednak kilka różnych autoprzeciwciał. Wiadomo, że przeciwciała anty-PCNA występują w zespole Sjogrena, ale u tego pacjenta nie występowały kliniczne objawy oczne ani doustne . Ponadto, wykryliśmy obecność przeciwciał anty-CENP B, które są zwykle widoczne w twardzinie układowej . Mimo to, nasz pacjent nie miał zjawiska Raynauda, zmian skórnych ani innych objawów twardziny układowej. Ponadto przez cały czas trwania choroby dominowały procesy zapalne, a nie wytwarzanie przeciwciał.

ostatnie badania nad CRMO doprowadziły do lepszego zrozumienia mechanizmów patogennych i przyczyniły się do poprawy leczenia w następujący sposób. Uważa się, że monoterapia NLPZ wpływa na aktywację osteoklastów poprzez hamowanie prostaglandyn, a tym samym wpływa na przebudowę kości . Ponadto wykazano, że glikokortykosteroidy są ważne w zatrzymywaniu ogólnej odpowiedzi zapalnej, a zatem mają pozytywny wpływ w niektórych przypadkach . Biorąc pod uwagę ostatnie badania dotyczące przebudowy kości w CRMO i wcześniejsze doniesienia o zwiększonej aktywności osteoklastów w próbkach histologicznych kości , inhibitory resorpcji kości mogą być skuteczną opcją leczenia. Ponadto bisfosfoniany są silnymi inhibitorami aktywności osteoklastów i mogą zmniejszać obrót kostny. Ponadto okazały się skuteczne w nawracających przypadkach i w przypadkach, w których nie reagują na leki pierwszego rzutu . W bardzo ciężkich przypadkach terapia biologiczna, na przykład inhibitory IL-1 lub TNF-α, miała korzystny wpływ i ograniczał postęp choroby .

nasz pacjent nie czuł bólu i niepełnosprawności fizycznej w pobliżu miejsc zmian CRMO. Ponadto do tej pory nie wykryto żadnych złamań kręgów i nie zalecono dodatkowego leczenia CRMO. W przypadku zapalenia naczyń podawano wyłącznie leczenie ciągłą małą dawką prednizonu i wysokimi dawkami suplementów wapnia i alfakalcydolu w przypadku zmian osteoporozowych.

zgodnie z wytycznymi klinicznymi, łagodzenie bólu w dotkniętym obszarze jest uważane za jedno z najważniejszych kryteriów poprawy klinicznej. Pomimo braku konkretnego leczenia, nasz pacjent nie miał żadnych skarg przez 6 lat od początkowej diagnozy. Mimo to postęp CRMO był oczywisty z nową zmianą obecną w MRI i bezbolesnymi deformacjami Kości jako powikłaniem przewlekłego przebiegu choroby. Co ciekawe, zjawisko to zostało opisane wcześniej, pokazując, że aktywny CRMO można znaleźć w MRI, zarówno w okresach bez skarg, jak i po różnych opcjach leczenia, nawet ponad 10 lat po początkowym urazie kości. Niezależnie od tych danych nadal nie wiadomo, czy te klinicznie niewykrywalne i bezbolesne zmiany mają znaczenie kliniczne dla postępu choroby i jak długo należy stosować leczenie, tj. do całkowitej remisji radiologicznej lub poprawy objawów klinicznych i laboratoryjnych . Mając to na uwadze i starając się monitorować możliwe poważne powikłania (takie jak złamania kręgów w przypadku braku dolegliwości), obecnie preferowany jest rezonans magnetyczny całego ciała z krótkimi obrazami odzyskiwania inwersji Tau (STIR), ponieważ wykazano, że ma wyższą czułość do oceny aktywności zmian CRMO . Dobrze wykonany rezonans magnetyczny może wykazać obrzęk kości przed pojawieniem się nadżerek i (lub) stwardnienia . W naszym przypadku scyntygrafia porównawcza kości była wykonywana równolegle do tej sprzed 6 lat. W prawym obszarze oczodołu znaleziono jedno nowe miejsce zmian CRMO. Nie stwierdzono ujemnej progresji we wcześniej rozpoznanych zmianach. MRI prawego oczodołu wykryło zmiany sklerotyczne bez obrzęku kości, co wskazuje na ciągłe procesy zapalne, które prawdopodobnie rozwinęły się w ciągu miesięcy, a nawet lat, kiedy pacjent był rzekomo wolny od objawów i miał łagodny przebieg choroby. Biorąc pod uwagę inne przypadki, w których u pacjentów ostatecznie rozwinęło się zapalenie naczyń związane z C-ANCA, sugerujemy, aby pacjenci z wieloma zmianami CRMO powinni być ściśle monitorowani pod kątem przewlekłego stanu zapalnego, pomimo braku objawów przedmiotowych i podmiotowych aktywności choroby.

Ostatnio badania nad nowymi biomarkerami do diagnostyki i monitorowania progresji CRMO zostały przeprowadzone przez Hofmann et al. Wykazano, że niektóre zmiany w poziomach interleukiny (IL-6, IL-12, eotaksynę i inne) zostały znacząco zmienione podczas przebiegu choroby CRMO, co oznacza, że mogą być potencjalnie stosowane jako markery aktywności CRMO . Naszym zdaniem, biomarkery te byłyby szczególnie przydatne w nietypowych przypadkach z nietypowymi kursami klinicznymi, gdy niektóre narzędzia monitorujące , na przykład wynik PedsCNO, są trudne do zastosowania obiektywnie.