CASE REPORT

new report of two patients with mosaic trisomy 9 presenting unusual features and longer survival

Novo relato de dois pacientes com a trissomia do 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique rosaiii; Carla graziadioiv; Giorgio Adriano paskulinv

iphd. Nauczyciel Nadzwyczajny of Clinical Genetics, nauczyciel of the Postgraduate Pathology Program and Clinical Geneticist Federal University of Health Sciences Porto Alegre (UFCSPA), and Hospital Complex Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazylia
IIMD. Postgraduate Student, and Clinical Geneticist Federal University of Health Sciences Porto Alegre (UFCSPA), and Hospital Complex Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazylia
IIIMD. Pediatrician and Postgraduate Student, Federalny Uniwersytet Nauk o zdrowiu Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande Do Sul ,Brazylia
IVMD. Asystent nauczyciela of Clinical Genetics and Clinical Geneticist Federal University of Health Sciences Porto Alegre (UFCSPA), and Hospital Complex Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazylia
VPhD. Associated Professor of Clinical Genetics, Professor of the Postgraduate Pathology Program, Clinical Geneticist and Cytogeneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), and Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande Do Sul, Brazil

adres do korespondencji

streszczenie

kontekst: trisomia mozaikowa 9 jest uważana za rzadką nieprawidłowość chromosomową o ograniczonym przeżycie. Naszym celem było zgłoszenie dwóch pacjentów z mozaikową trisomią 9, wykazujących nietypowe wyniki i wydłużenie czasu przeżycia.
opisy przypadków: Pierwszym pacjentem był chłopiec w wieku sześciu lat i pięciu miesięcy o masie ciała 14,5 kg (< P3), wzroście 112 cm (P10), obwodzie głowy 49 cm (P2), wydatnym czole, trójkątnej i asymetrycznej twarzy, cienkich ustach, prawej mikrocji z zakrzywioną spiralą, małych dłoniach, mikropenis (< P10), małe jądra i koślawość palucha. Jego kariotyp limfocytów to mos 47, XY, + 9 /46, XY . Dodatkowa ocena cytogenetyczna skóry wykazała prawidłowe wyniki. Drugim pacjentem była dwuletnia dziewczynka, którą oceniano początkowo w wieku pięciu miesięcy, kiedy zaprezentowano masę ciała 5,3 kg (< P3), wzrost 61,5 cm (P2-P10), obwód głowy 40,5 cm (P25), rzadkie włosy, mikrognatię, prawe ucho z przesklepioną spiralą i jamą przedoczodołową, kciuki trójpalczaste i dołek krzyżowy. Miała również w przeszłości wrodzoną chorobę serca, utratę słuchu, hipotonię, opóźniony rozwój neuropsychomotoryczny i zaburzenia połykania. Kariotyp jej limfocytów to mos 47, XX, + 9 /46, XX . U obu pacjentów stwierdzono nietypowe objawy kliniczne (pierwszy, hipoplazja połowicza związana z mikrocją, o fenotypie spektrum okulo-auriculo-kręgowego, a drugi, trifalangeal kciuki i utrata słuchu) i przeżycie większe niż to, co zwykle opisano w literaturze (< 1 rok). Dalsze doniesienia będą kluczowe dla określenia cech klinicznych i określenia ewolucji pacjentów z mozaikową trisomią 9.

słowa kluczowe: Mozaicyzm. Chromosomy, ludzkie, Para 9. Aberracje chromosomowe. Zespół Goldenhara. Survival (Zdrowie Publiczne).

streszczenie

kontekst: trisomia 9 mozaiki jest uważana za anomalię chromosomalnej rzadkie i ograniczone przeżycia. Naszym celem było przeprowadzenie w narracji dwóch pacjentów w 9 mozaiki, przedstawiając wnioski nie konwencjonalne i leczenie jest długotrwałe.
opisane przypadki: Pierwszym pacjentem był chłopiec sześć lat i pięć miesięcy, pokazując wagę 14,5 kg (< P3), wysokość 112 cm (P10), obwód głowy 49 cm (P2), sława przednia, trójkątna twarz i asymetryczne, cienkie usta, microtia prawo z hélix sobredobrado, małe dłonie, micropênis (< P10), jądra są małe i palucha koślawego. Jego kariotyp w limfocytach był mos 47, XY, + 9 /46,XY . Badanie cytogenetyczne wolnego skóry było normalne. Drugi pacjent, to była dziewczynka dwóch lat, początkowo oceniony w wieku pięciu miesięcy, gdy wyprowadzała waga 5,3 kg (< P3), wzrost 61,5 cm (P2-P10), obwód głowy 40,5 cm (P25), włosy rzadkie, микрогнатия, prawe ucho z sobredobramento od hélix i fosseta wstępnie zestawu słuchawkowego, szafki trifalangeanos i fosseta sakralna. Posiadała również historię wrodzonej wady serca, ubytek słuchu, niedociśnienie, opóźniony rozwój nauki i zaburzenia połykania. Jego kariotyp limfocytów był mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Dwóch pacjentów ma wyniki kliniczne nie jak zwykle (pierwszy, hipoplazja hemifacial, związane z microtia przypominając fenotyp spektrum oculus-aurículo-podstawy, a drugi, palce trifalangeanos i utrata słuchu), a także zwiększenie przeżywalności tym Zwykle opisanej w literaturze (< 1 roku). Więcej raportów będzie fundamentalne dla opisu obrazu klinicznego i określenia ewolucja pacjentów w 9 mozaiki.

słowa kluczowe: Mozaika. Chromosomy ludzkie, Para 9. Nieprawidłowości chromosomalnych. Zespół Goldenhara. Przetrwanie.

wstęp

trisomia 9 jest uważana za rzadką nieprawidłowość chromosomalną. Od pierwszych opisów, które zostały wykonane w 1973 roku, w literaturze opisano ponad 50 pacjentów, chociaż doniesienia z Brazylii są rzadkie.1 trisomię 9 zgłaszano zarówno w monoterapii, jak i, zwłaszcza, w mozaice z normalną linią komórkową.2,3 jednak pacjenci zwykle wykazują podobne cechy kliniczne, niezależnie od obecności mozaiki, charakteryzujące się opóźnieniem wzrostu, niedoborem umysłowym i zaburzeniami mózgu, twarzy, serca, nerek i szkieletu.2

warto zauważyć, że normalne komórki chromosomowe są identyfikowane u pacjentów z wcześniejszym rozpoznaniem samej trisomii 9, gdy duża liczba komórek jest analizowana za pomocą cytogenetycznych technik molekularnych, takich jak fluorescencja hybrydyzacji in situ, co wykazano przez Cantú i wsp.Niemniej jednak, przeżycie pacjentów z mozaicyzmem jest dłuższe niż u osób z samą trisomią 9. Podczas gdy pacjenci z trisomią 9 przeżywają średnio 20 dni,3 obserwacja pacjentów z mozaicyzmem może trwać dłużej niż pierwszy rok życia.3,5,6

tak więc przedstawiamy tutaj wyniki dwóch pacjentów z mozaikową trisomią 9, wykazującą niezbyt częste cechy kliniczne i dłuższą obserwację. Ci pacjenci byli oceniani przez genetyków medycznych z sektora genetyki klinicznej Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) i Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), służby, która istnieje w stanie Rio Grande Do Sul w Brazylii, od prawie 35 lat.

opis przypadków

pacjent 1

pacjentem był chłopiec rasy kaukaskiej w wieku sześciu lat i pięciu miesięcy, trzeci syn nie spokrewnionej pary w wieku 38 lat (matka) i 47 lat (ojciec). Historia rodziny była niczym niezwykła. Dziecko urodziło się w wyniku porodu pochwowego, w 30 tygodniu ciąży, o masie ciała 1660 g (P50-90) i z wynikiem Apgar wynoszącym 9 w piątej minucie. Matka zgłosiła, że brała diazepam (10 mg trzy razy w tygodniu), paliła 40 papierosów dziennie i spożywała alkohol codziennie przez cały okres ciąży. Po urodzeniu dziecko ewoluowało z nieodpowiednim przyrostem masy ciała i żółtaczką, z potrzebą fototerapii.

chłopiec przeszedł lewą orchideę w wieku jednego roku i ośmiu miesięcy. Jego rozwój neuropsychomotoryczny został opóźniony, ponieważ zaczął chodzić bez wsparcia w wieku dwóch lat i sześciu miesięcy, pierwsze słowa wypowiadał w wieku pięciu lat, a w tym wieku nadal nie miał kontroli zwieracza. Dodatkowa ocena za pomocą tomografii komputerowej mózgu wykazała normalne wyniki.

na badaniu fizykalnym wykonanym w wieku sześciu lat i pięciu miesięcy pacjent wykazywał masę ciała 14 500 g (<P3), wzrost 112 cm (P10), obwód głowy 49 cm (P2), Długość dłoni 11,5 cm (< P3), długość środkowego palca 4.5 cm (< P3), wydatne czoło, trójkątna i asymetryczna twarz (prawa półkola była mniejsza), gładki Filtrum, cienkie wargi, odchylenie komusty wargowej podczas mowy, mikrocja prawego ucha z przesklepioną helisą, diastasis recti, micropenis , małe jądra i koślawość palucha (ryc. 1). Miał szmer serca, ale echokardiografia wykazała prawidłowe wyniki.

analiza cytogenetyczna kariotypów GTG wykazała mozaikę między normalną męską linią chromosomową a inną z trisomią 9: mos 47, XY, + 9 /46, XY (Rys. 2). Analiza kariotypu fibroblastów była prawidłowa: 46, XY .

pacjent 2

pacjentem była dwuletnia dziewczynka rasy kaukaskiej, córka rodziców w wieku 37 lat (matka) i 54 lat (ojciec). Dane dotyczące ciąży i rodziny były niedostępne. Po urodzeniu rozpoznano ubytek przegrody międzykomorowej związany z ubytkiem przegrody międzykomorowej i Patentowym przewodem tętniczym. Przedstawiła również zaburzenia połykania i refluks żołądkowo-przełykowy.

na badaniu fizykalnym, w wieku pięciu miesięcy, wykazała wzrost 61.5 cm (P2-10), masa ciała 5,3 kg (< P3), obwód głowy 40,5 cm (P25), rzadkie włosy, mikrognacja, prawe ucho z przesklepioną spiralą i jamą przedoczodołową, długie kciuki, dołek krzyżowy oraz długie i zwężające się palce. Radiograficzna ocena dłoni i stóp wykazała trójpalczaste kciuki. U dziecka w przeszłości występowała również utrata słuchu (z nieprawidłowym potencjałem wywołania słuchu), znaczna hipotonia i opóźnienie neuropsychomotoryczne. Elektroencefalogram był w normie i nie miała napadów. Stosowała protezę słuchową, a następnie fizjoterapię i logopedię.

ocena cytogenetyczna krwi obwodowej na kariotypach GTG-banding wykazała trisomię mozaikową 9: mos 47,XX,+9 /46,XX . Nie przeprowadzono oceny fibroblastów.

dyskusja

trisomia mozaikowa 9 jest rzadkim schorzeniem związanym z ograniczonym przeżyciem. Nasz przegląd baz danych PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs i SciELO przy użyciu określonych deskryptorów można zobaczyć w tabeli 1. W literaturze opisano dodatkowy chromosom 9 w badaniach krwi,który nie został wykryty w innych tkankach,takich jak skóra, 6 obserwowany u pacjenta 1 lub zidentyfikowany tylko w fibroblastach,7. Schwartz et al., oceniając różne tkanki, takie jak komórki wątroby, płuc i serca, wykazano wysoką zmienność mozaiki występującą u pojedynczego osobnika z mozaikową trisomią 9,8

zmienność kliniczna obserwowana w mozaikowej trisomii 9 może wynikać z różnego stopnia mozaiki lub z różnych tkanek. Co więcej, może to być związane z istnieniem niewykrytej uniparentalnej disomii w normalnym rodowodzie chromosomalnym, która wystąpi podczas ratowania chromosomów.6 zbadano to tylko w kilku przypadkach mozaikowej trisomii 9, a w naszym przeglądzie znaleźliśmy tylko jeden raport z tą nieprawidłowością.6,7 ponadto rzadko donoszono o jednokierunkowej disomii samego chromosomu 9. Wszystkie przypadki dotyczyły dysomii jednokierunkowej matki, a opisane u pacjentek cechy chorób autosomalnych recesywnych, takich jak hipoplazja chrząstki-włosów i zespół Leigh, dla których geny znajdują się na chromosomie 9,9-11

nieprawidłowości twarzy są częste w przypadkach trisomii mozaikowej 9. Jednak większość nieprawidłowości obserwowanych u naszych pacjentów różniła się od tych najczęściej opisywanych w literaturze, które obejmują wysokie lub wąskie czoło, małogłowie, krótkie i wysunięte szczeliny powiekowe, głęboko osadzone oczy, mikroftalmus, fałdy epikantalne, hiperteloryzm, szeroki most nosowy, bulwiasty nos, wysokie łukowate podniebienie, rozszczep wargi lub podniebienia, mikrognatię i duże ciemiączko.2 nieprawidłowości ucha, stwierdzone u naszych pacjentów (z wyjątkiem jamy przeduszkowej obserwowanej u pacjenta 2), są uważane za bardzo częste i zostały opisane u ponad 90% takich pacjentów.3 z drugiej strony asymetria twarzy spowodowana hipoplazją połowiczną jest cechą rzadką, 2, 4, 6 i może być związana z mozaiką przedstawioną przez pacjentów.6 związek tej cechy z ipsilateralną mikrocją obserwowaną u pacjenta 1 może również sugerować obecność fenotypu innego schorzenia, spektrum okulo-auriculo-kręgowego (OAVS), znanego również jako mikrosomia połowicza lub zespół Goldenhara. Uważa się, że jest to fenotyp charakteryzujący się zmiennymi cechami klinicznymi i etiologicznymi. Chociaż większość przypadków była sporadyczna i nie przedstawiała żadnej znanej przyczyny, u osób z tym fenotypem opisano różne nieprawidłowości chromosomalne, a jedną z nich jest mozaikowa trisomia 912 (Tabela 1). Co ciekawe, pacjent opisany przez Willatt et al., z jednobiegunową disomią chromosomu 9 w normalnym rodowodzie chromosomów, zaprezentowano asymetrię twarzy.Jednakże nie odnotowano żadnego przypadku jednokierunkowej disomii samego chromosomu 9 z tymi cechami OAV.9-11

zaburzenia czynności serca występują często (około 70% przypadków), a najczęstsze typy odpowiadają typom przedstawionym przez pacjenta 2, tj. wady przegrody międzykomorowej i przedsionkowej oraz przewód tętniczy patentowy. Nieprawidłowości układu moczowo-płciowego dotyczą 73% pacjentów, a mikropenis i wnętrostwo, obserwowane u pacjenta 1, są bardzo częste wśród mężczyzn.3 w odniesieniu do wad rozwojowych układu kostnego, zwichnięcia i nieobecności kości, w tym zwłaszcza bioder, kolan, miednicy, żeber, rąk i stóp, są częste w przypadku trisomii mozaikowej 9.3 jednak żaden z naszych pacjentów nie wykazał takich nieprawidłowości. Nasza uwaga została zwrócona na odkrycie triphalangeal kciuki obserwowane u pacjenta 2, ponieważ była to nieprawidłowość, która nie została wcześniej opisana w przypadkach mozaikowej trisomii 9 (Tabela 1) lub nawet w uniparentalnej disomii chromosomu 9. W tych przypadkach uszkodzenie kciuków polegało jedynie na ograniczonym uprowadzeniu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są również rzadkie, a zaburzenia połykania i refluks żołądkowo-przełykowy obserwowane u pacjenta 2 opisano tylko w kilku przypadkach.3

opóźnienie Neuropsychomotoryczne i upośledzenie umysłowe są cechami powszechnymi wśród osób, które przeżyły. Istnieją jednak również opisy w literaturze osób o mozaicyzmie i normalnym rozwoju.3 w naszych przypadkach obaj pacjenci wykazywali opóźnienie neuropsychomotoryczne. Nie możemy jednak wykluczyć, że ekspozycja ciążowa na tytoń i alkohol oraz wcześniactwo obserwowane w przypadku pierwszego pacjenta mogły mieć wpływ na jego rozwój. Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego nie obserwowano u naszych pacjentów, ale nieprawidłowości takie jak malformacja Dandy ’ ego-Walkera zostały zidentyfikowane u pacjentów z trisomią 9 bez mozaiki. Nie znaleźliśmy żadnych opisów ubytku słuchu w literaturze, wśród pacjentów z mozaikową trisomią 9, jak zaobserwowano u pacjenta 2.

żaden z naszych pacjentów nie umarł. Jednak średnie przeżycie pacjentów z mozaikową trisomią 9 nadal nie jest znane, ponieważ, jak podkreślają inni autorzy,5 znaczna część pacjentów zgłaszanych z tą chorobą nie była martwa i była bardzo młoda w momencie opisywania (Tabela 1). Niemniej jednak przeżycie po pierwszym roku jest uważane za rzadkie.3,5,6 wydaje się, że pacjent 1 ma dobre perspektywy przeżycia, ponieważ nie przedstawia większych nieprawidłowości, takich jak wrodzona wada serca lub powikłania układu oddechowego i żołądkowo-jelitowego. Nie możemy wykluczyć możliwości, że to dłuższe przeżycie może być związane ze stopniem obserwowanego mozaicyzmu, a nawet z rozkładem tkankowym trisomii. Możliwe jest, że w takich przypadkach komórki trisomowe mogą być szczególnie obecne w tkankach „mniej prime”. Na przykład u pacjenta 1 mozaikę wykryto tylko w limfocytach, a nie w fibroblastach. Inną kwestią, którą należy wziąć pod uwagę, jest poprawa opieki zdrowotnej dla takich pacjentów, która nastąpiła w ciągu ostatnich dziesięcioleci, co może mieć wpływ na ich przeżycie.

wnioski

trisomia mozaikowa 9 jest rzadką nieprawidłowością chromosomową, która wydaje się wykazywać znaczną zmienność fenotypową. W literaturze opisano pacjentów wykazujących poprawę przeżycia. Tak więc, więcej raportów, zwłaszcza z długoterminową obserwacją, będzie miało zasadnicze znaczenie zarówno dla lepszego określenia obrazu klinicznego, jak i dla określenia ewolucji i obserwacji trisomii mozaikowej 9. Takie informacje będą miały ogromne znaczenie dla rodziców i krewnych osób z tym stanem.

1.Moskovitz M, Brener D, Annick RR. Leczenie stomatologiczne dziecka z mozaiką trisomii 9: Opis przypadku. Pediatr Dent. 2006;28(3):265-8.

2.Arnold GL, Kirby RS, Stern TP, Sawyer JR. Trisomy 9: review and report of two new cases. Am J Med Genet. 1995;56(3):252-7.

3.Wooldridge J, Zunich J. Trisomy 9 syndrome: report of a case with Crohn disease and review of the literature. Am J Med Genet. 1995;56(3):258-64.

4.Cantú ES, Eicher DJ, Pai GS, Donahue CJ, Harley RA. Mosaic vs. nonmosaic trisomy 9: report of a liveborn infant evaluated by fluorescence in situ hybridization and review of the literature. Am J Med Genet. 1996;62(4):330-5.

5.Okumura a, Hayakawa F, Kato T, Kuno K, Watanabe K. dwóch pacjentów z mozaiką trisomii 9. Pediatr Int. 2000;42(1):89-91.

6.Willatt LR, Davison BC, Goudie D, et al. Samiec z mozaiką trisomii 9 i jednopierścieniową disomią dla chromosomu 9 w linii komórek euploidalnych. J Med Genet. 1992;29(10):742-4.

7.Lindor NM, Michels VV, Jalal S, Shaughnessy W. Trisomia 9 mozaika u dziecka ze sznurkiem na uwięzi. Clin Dysmorfol. 1995;4(2):169-72.

8.Schwartz S, Ashai s, Mejboom EJ, et al. Prenatalne wykrycie mozaiki trisomii 9. Prenat Diagn. 1989;9(8):549-54.

9.Sulisalo T, Mäkitie O, Sistonen P, et al. Uniparentalna disomia w chrząstce-hipoplazja włosów. Eur J Hum Genet. 1997;5(1):35-42.

10.Tiranti V, Lamantea E, Uziel G, et al. Zespół Leigha przenoszony przez jednobiegunową disomię chromosomu 9. J Med Genet. 1999;36(12):927-8.

11.Slater HR, Ralph a, Daniel a, Worthington S, Roberts C. Przypadek matczynej uniparentalnej disomii chromosomu 9 zdiagnozowanej prenatalnie i związany z tym problem trisomii szczątkowej. Prenat Diagn. 2000;20(11):930-2.

12.Wilson GN, Barr m Jr. trisomia 9 mozaicyzm: Inna etiologia objawów zespołu Goldenhara. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

adres do korespondencji:
Giorgio Adriano Paskulin
kliniki genetyka-Federalnego Uniwersytetu Nauk Medycznych w Porto Alegre i kompleksu szpitalnego da Santa Casa de Porto Alegre
Rua Sarmento mleko, 245/403
Porto Alegre (RS) – Brasil CEP 90050-170
tel. (+55 51)3303-8771 fax. (+55 51)3303-8810
E-mail: [email protected]