miażdżyca wewnątrzczaszkowa (ICAD) jest główną przyczyną udaru niedokrwiennego w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie.1 czynniki ryzyka objawowego i bezobjawowego ICAD to wiek, rasa Azjatycka i czarna, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hiperlipidemia, zespół metaboliczny, siedzący tryb życia i palenie tytoniu.2 mechanizmy udaru mózgu w ICAD obejmują embolizację tętnicy-tętnicy, chorobę perforatora i upośledzoną perfuzję dystalną.1 z biegiem lat postępy w diagnostyce i leczeniu ICAD (rysunek) doprowadziły do zmniejszenia częstości udarów, 2 ale ryzyko nawrotu udaru pozostaje podwyższone, osiągając nawet 12% w pierwszym roku pomimo optymalnego leczenia.3,4 dlatego konieczne jest, aby poprawić strategie zapobiegania udarowi. Przegląd ten ma na celu omówienie ewolucji przeszłych, obecnych i potencjalnych przyszłych możliwości leczenia w oparciu o główne badania i wytyczne.

zabiegi medyczne

leczenie przeciwzakrzepowe

leczenie przeciwzakrzepowe jest ważnym leczeniem u pacjentów z ICAD. Aspiryna jest najczęściej stosowanym środkiem przeciwpłytkowym; jednak u pacjentów z objawowym ICAD monoterapia aspiryną była związana ze stosunkowo dużą częstością nawracających udarów.Badania WASID (warfaryna-Aspiryna objawowa choroba wewnątrzczaszkowa) nie wykazały różnic w nawracającym udarze lub zgonie po 2 latach między warfaryną a aspiryną (tabela) u pacjentów z ICAD powodujących zwężenie od 50% do 99%. Częstość nawracających udarów była podobna w ramionach randomizacji, ale w ramieniu warfaryny odnotowano znacznie wyższy wskaźnik zgonów przy medianie 2 lat obserwacji w porównaniu z ramieniem aspiryny (9,7% w porównaniu z 4,3%) i znacznie większy poważny krwotok (8,3% w porównaniu z 3,2%).Po leczeniu WASID leczenie przeciwpłytkowe było standardowym leczeniem ICAD, chociaż nowsze i bezpieczniejsze doustne leki przeciwzakrzepowe nie były jeszcze badane u pacjentów z ICAD.

w badaniu SAMMPRIS (stenting and Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis) zastosowano podwójną terapię przeciwpłytkową u pacjentów z objawowym ICAD przez 90 dni, w którym wykazano mniejszą częstość nawracających udarów u pacjentów z ICAD ze zwężeniem o stężeniu 70% do 99% w porównaniu z historycznymi grupami kontrolnymi.Chociaż efekt ten przypisywano również kontroli czynników ryzyka i modyfikacjom stylu życia, 7 istnieją dodatkowe dowody, które sugerują, że podwójne działanie przeciwpłytkowe zmniejsza ryzyko nawrotu udaru. W badaniu CHANCE (klopidogrel z aspiryną w ostrym niewielkim udarze lub przemijającym ataku niedokrwiennym) badano podwójną terapię przeciwzakrzepową u pacjentów z niewielkim udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. Wtórna analiza 608 pacjentów zakwalifikowanych do badania CHANCE z objawami zwężenia śródczaszkowego w angiografii metodą rezonansu magnetycznego wykazała tendencję do zmniejszania liczby zdarzeń związanych z podwójną terapią przeciwzakrzepową w porównaniu z aspiryną (współczynnik ryzyka , 0, 79 ).Jednakże w tym badaniu niektóre zmiany naczyniowe mogły przebiegać bezobjawowo i dlatego skuteczność krótkoterminowego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego u osób z objawowym ICAD nie jest dobrze ustalona. W oparciu o SAMMPRIS, aktualne wytyczne American Heart Association dotyczące wtórnego zapobiegania udarowi określają, że u pacjentów z niedawno przebytym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym (w ciągu 30 dni), który jest przypisywany ciężkiemu zwężeniu (70% -99%) głównej tętnicy śródczaszkowej, rozsądna może być Podwójna terapia przeciwpłytkowa przez 90 dni.

konieczne są dodatkowe badania w celu określenia optymalnego leczenia przeciwzakrzepowego i czasu trwania leczenia u pacjentów z ICAD. W szczególności konieczne są badania w celu sprawdzenia korzyści z dodania bezpośredniego doustnego środka przeciwzakrzepowego o małej dawce do leczenia przeciwpłytkowego, podobnie jak w badaniach u pacjentów z miażdżycą naczyń wieńcowych.Innym nierozstrzygniętym pytaniem jest, czy zastąpienie klopidogrelu tikagrelorem u pacjentów z opornością na klopidogrel jest korzystne, czy też inne terapie przeciwpłytkowe, takie jak cylostazol lub prasugrel, mogą mieć działanie synergiczne z aspiryną.

modyfikacja czynnika ryzyka

promowanie zdrowego stylu życia jest niezbędne do zapobiegania pierwotnym i wtórnym udarom, w tym zaprzestaniu palenia tytoniu, odpowiedniej aktywności fizycznej i realizacji zdrowych nawyków żywieniowych.Ponadto nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i podwyższony poziom cholesterolu są ważnymi czynnikami ryzyka udaru niedokrwiennego. Pracownicy służby zdrowia muszą współpracować z pacjentami, aby osiągnąć docelowe poziomy tych czynników ryzyka. U pacjentów z objawowym ICAD, wpływ modyfikacji stylu życia i kontrola czynnika ryzyka (cel ciśnienia tętniczego krwi <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL oraz kontrola cukrzycy) uznano za najskuteczniejszy w zmniejszaniu ryzyka nawrotów, podkreślając znaczenie tych czynników w leczeniu przeciwzakrzepowym.Jednakże analiza post hoc preparatu SAMMPRIS wykazała, że u pacjentów z ICAD osiągnięcie docelowej aktywności fizycznej było najważniejszym czynnikiem przy zmniejszeniu nawrotów udaru o 40%.7 biorąc pod uwagę wyzwanie związane z wdrożeniem multimodalnej interwencji w zakresie stylu życia i modyfikacji czynników ryzyka, konieczne są badania, aby sprawdzić przydatność klinik i trenerów ds. zapobiegania udarom, aby pomóc pacjentom z objawowym ICAD kontrolować czynniki ryzyka i promować wzorce zdrowego stylu życia, które mogą prowadzić do zmniejszenia ryzyka nawrotowego udaru mózgu.

leczenie obniżające stężenie lipidów

pierwsze dowody wskazujące na skuteczność statyn w wtórnym zapobieganiu udarom pochodzą z badania SPARCL (zapobieganie udarom poprzez agresywne zmniejszenie poziomu cholesterolu), które wykazało, że atorwastatyna w dawce 80 mg na dobę była lepsza od placebo pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotowego udaru (HR, 0, 84 ).Tendencja do wtórnego zapobiegania udarom była również obserwowana u pacjentów, u których udar indeksowy przypisano miażdżycy tętnic dużych (HR, 0,70), chociaż wielkość próby nie była wystarczająco duża, aby ostatecznie odpowiedzieć na to pytanie.Niemniej jednak, leczenie statynami o wysokiej intensywności jest standardem leczenia u pacjentów z objawowym ICAD i ten schemat był stosowany w programie SAMMPRIS.

oprócz statyn badano inne leki zmniejszające stężenie lipidów, choć nie u pacjentów z ICAD. Randomizowane badanie wykazało, że u pacjentów z podwyższonym poziomem trójglicerydów i chorobami układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą badanie REDUCE–IT (redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych z zastosowaniem Icosapent Ethyl-Intervention) icosapent ethyl wiązało się z mniejszym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych (HR, 0,75 ).13 ponadto, niedawna metaanaliza wykazała, że zastosowanie hamowania PCSK9 (konwertaza proproteinowa subtylizyna/kexin Typ 9) u pacjentów z hiperlipidemią lub miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową było związane z mniejszym ryzykiem poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych, a wpływ na zmniejszenie ryzyka udaru osiągnął znaczenie statystyczne (ryzyko względne, 0,78 ; p=0,0005).Z tego względu konieczne są badania mające na celu zbadanie przydatności tych metod leczenia u pacjentów z objawowym ICAD w celu zmniejszenia ryzyka udaru mózgu.

ukierunkowanie kaskady zapalnej

biomarkery stanu zapalnego, takie jak białko C-reaktywne o wysokiej czułości i interleukina-6, są związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych, niezależnie od poziomu cholesterolu.Interleukina-1β jest cytokiną centralną w odpowiedzi zapalnej, która zwiększa regulację interleukiny-6. Kierując interleukinę-1β na kanakinumab-w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne-badanie CANTOS (leczenie przeciwzapalne Kanakinumabem w chorobie miażdżycowej) wykazało, że dawka 150 mg kanakinumabu powodowała znacznie niższy odsetek nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo, niezależnie od obniżenia poziomu lipidów (HR, 0,85 ; p=0,021).Jednakże kanakinumab powodował większy odsetek zgonów związanych z posocznicą, a rozwój sercowo-naczyniowy został zahamowany przez producenta. Ponadto badanie COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) wykazało, że niskie dawki kolchicyny w porównaniu z placebo, u pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zmniejszały ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (HR, 0,77 ; P=0,02), a także udaru (HR, 0,26 ).Konieczne są przyszłe badania w celu zbadania terapii przeciwzapalnych, szczególnie w leczeniu objawowego ICAD.

zabiegi chirurgiczne lub wewnątrznaczyniowe

stentowanie

pomimo leczenia objawowego ICAD ma wysokie ryzyko nawrotu udaru i śmierci, co zmotywowało badaczy do znalezienia bardziej skutecznych metod leczenia, w tym procedur interwencyjnych. Pierwszą udaną wewnątrzczaszkową angioplastykę balonową opisano w 1980 r., a liczne serie przypadków i badania retrospektywne opisały wykonalność i wyniki tej techniki.18 w 2005 r. Food and Drug Administration zatwierdziła system stentów Wingspan dla pacjentów ze zwężeniem ICAD w wywiadzie od 50% do 99% i przejściowym napadem niedokrwiennym/udarem podczas leczenia przeciwpłytkowego. Badanie i fazy i 2 rejestry wykazały 30-dniową częstość udaru między 4,4% A 9,6%.19 obiecujące dane prospektywne rejestru otworzyły drzwi dla randomizowanych badań klinicznych w celu oceny, czy stentowanie było lepsze od samego zarządzania medycznego.

badanie SAMMPRIS3 było randomizowanym, kontrolowanym badaniem, w którym oceniano śródczaszkową przezskórną angioplastykę przezskórną i stentowanie przy użyciu systemu stentu rozpiętości skrzydeł u pacjentów z objawowym ICAD powodującym zwężenie od 70% do 99%. SAMMPRIS randomizował 451 pacjentów do przezskórnej angioplastyki przezskórnej i stentowania oraz agresywnego postępowania medycznego w porównaniu z agresywnym postępowaniem medycznym w monoterapii. SAMMPRIS został przerwany wcześnie z powodu zwiększonego 30-dniowego udaru lub częstości zgonów w ramieniu stentującym w porównaniu z agresywnym postępowaniem medycznym (14,7% w porównaniu z 5,8%; P=0,002). Wyższość leczenia utrzymywała się ≤2 lata od zdarzenia indeksowego.W badaniu VISSIT (Vitesse Intracranial stent Study for Ischemic Stroke Therapy) zastosowano inny układ stentowy, ale wykazano również wyższość leczenia w odniesieniu do 30-dniowego punktu końcowego udaru lub zgonu (9,4% vs 24,1%; P=0,05).Na podstawie tych danych obecne wytyczne zalecają stosowanie stentowania jako leczenia początkowego u pacjentów z objawowym ICAD.9

w 2012 r.Food and Drug Administration zaktualizowało oznakowanie stentu rozpiętości skrzydeł, ograniczając jego stosowanie do określonych podgrup pacjentów. Obecnie stent jest zatwierdzony dla pacjentów w wieku od 22 do 80 lat, którzy pomimo leczenia mieli ≥2 udary, przeżyli ostatni udar >7 dni przed planowanym leczeniem rozpiętością skrzydeł, mieli 70% do 99% zwężenia spowodowanego ICAD, które było przyczyną nawracającego udaru, i dobrze wyzdrowieli po wcześniejszych udarach ze zmodyfikowaną skalą Rankina ≤3 lub mniej przed leczeniem rozpiętością skrzydeł. Badanie splot (Wingspan stent System Post Market Surveillance) było rejestrem postmarket upoważnionym przez Food and Drug Administration do oceny bezpieczeństwa okołoprocesowego rozpiętości skrzydeł w leczeniu objawowego ICAD.W sumie 152 pacjentów spełniło kryteria stosowania leku na etykiecie Food and Drug Administration, w których odnotowano niższy niż oczekiwano (2,6%) udar okołoprocesowy, krwotok wewnątrzczaszkowy lub śmiertelność niż 4% Wskaźnik zdarzeń okołoprocesowych ustalony dla analizy okresowej. Dane splotowe wzmacniają zastosowanie stentu rozpiętości skrzydeł w ograniczonej podgrupie pacjentów z objawowym ICAD, którzy nie stosują agresywnego postępowania medycznego. Ponadto, angioplastyka została zasugerowana jako potencjalnie bezpieczniejsza alternatywa dla angioplastyki plus stentowania, ale wymaga to dalszych badań.

Najnowsze dane sugerują, że pacjenci z objawowym ICAD z objawami upośledzenia dystalnej perfuzji lub przepływu krwi są bardziej narażeni na nawrót podczas leczenia. Na przykład badanie VERITAS (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischaemic Attack and Stroke) wykazało, że u pacjentów z objawową chorobą vertebrobasilar zaburzenie dystalnego przepływu jest silnym predyktorem nawracających zdarzeń (HR, 11,55; p=0,008).W drugim badaniu wykazano, że u pacjentów z objawowym ICAD obejmującym wewnątrzczaszkową tętnicę szyjną wewnętrzną lub proksymalny segment środkowej tętnicy mózgowej (MCA) ryzyko nawrotu udaru było większe u pacjentów z czasem do maksymalnego >6-sekundowym opóźnieniem perfuzji wynoszącym ≥15 mL (w porównaniu z żadnym)24 lub wzorzec zawału w strefie granicznej (w porównaniu ze strefą graniczną).Potrzebne są dodatkowe badania w celu określenia optymalnych progów upośledzonej perfuzji dystalnej lub przepływu w celu zidentyfikowania pacjentów, u których stentowanie stanowi istotny stosunek ryzyka do korzyści w tej populacji wysokiego ryzyka.

opcje chirurgiczne

Bypass surgery badano u pacjentów z objawową miażdżycą tętnicy szyjnej wewnętrznej lub MCA. W badaniu EC / IC Bypass (International Cooperative Study of Extracranial/Intracranial Arterial Anastomosis) randomizowano 1377 pacjentów z objawową tętnicą szyjną wewnętrzną w porównaniu ze zwężeniem MCA do leczenia medycznego w porównaniu z leczeniem medycznym plus procedurą obejścia, która łączyła powierzchowną tętnicę skroniową i MCA. W tym badaniu nie stwierdzono korzyści z obejścia w porównaniu z leczeniem, szczególnie u pacjentów z ciężkim zwężeniem MCA (N=109 pacjentów), u których ryzyko nawrotu udaru było większe u pacjentów otrzymujących pomostowanie (44% w porównaniu z 23,7%; P=0,04).

inną opcją chirurgiczną jest encefaloduroarteriosynangioza, która była szeroko badana u pacjentów z chorobą Moyamoya. Wstępne dane z badania ERSIAS (rewaskularyzacja Encefaloduroarteriosynangiosis u pacjentów z objawowym zwężeniem tętnic wewnątrzczaszkowych) wykazały, że u 52 pacjentów z ciężkim objawowym zwężeniem tętnicy szyjnej wewnętrznej lub zwężeniem MCA i zaburzeniami perfuzji dystalnej encefaloduroarteriosynangiosis był stosunkowo bezpieczny z 9,6% wskaźnikiem zgonów po 30 dniach lub nawracającym udarem niedokrwiennym na tym samym terytorium po 1 roku (NCT01819597). Dlatego pacjenci z objawowym ICAD i objawami upośledzonej perfuzji dystalnej lub przepływu mogą być kandydatami do włączenia do badań oceniających Bezpieczeństwo i skuteczność zabiegów chirurgicznej rewaskularyzacji, takich jak encefaloduroarteriosynangioza.

wnioski

leczenie pacjentów z ICAD ewoluowało, ale nadal jest częstą przyczyną udaru na świecie i wiąże się ze stosunkowo wysokim ryzykiem nawrotu udaru. Leczenie medyczne pozostaje standardem opieki u pacjentów z ICAD, A obejmuje leczenie przeciwzakrzepowe, agresywną kontrolę czynników ryzyka i zmiany stylu życia. Potrzebne są przyszłe badania w celu zbadania nowych metod leczenia ukierunkowanych na optymalizację terapii medycznej, zapalenie docelowe i identyfikacji tych, którzy mogą skorzystać z procedur rewaskularyzacji. Badania te powinny uwzględniać podstawowy mechanizm udaru mózgu i obejmować pacjentów z Ameryki Północnej, Azji i Europy, aby zmaksymalizować uogólnienie ich wyników.

Przypisy