lamotrygina jest ważną opcją leczenia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Jednak wielu lekarzy stosuje go również u pacjentów z zaburzeniem depresyjnym (jednobiegunowym), którzy nie zareagowali odpowiednio na konwencjonalne leki przeciwdepresyjne. Fakt, że kilka retrospektywnych przeglądów takich zastosowań zostało opublikowanych pośrednio wskazuje, że takie „off-label” stosowanie nie jest rzadkie.1-3 czy jednak takie użycie jest naukowo uzasadnione?

końcówka:Raporty przypadków, serie przypadków (w tym „przeglądy wykresów”) i niekontrolowane, otwarte badania kliniczne są użyteczne i ważne dla wstępnej oceny skuteczności leczenia, zwłaszcza dla prowadzenia dalszych badań, ale nie są prawdziwymi dowodami na to, że leczenie działa i zwykle nie powinno prowadzić do zmiany w regularnej praktyce klinicznej.

badania bez randomizacji, grupy kontrolnej i podwójnego Oślepiania podlegają serii uprzedzeń, które często prowadzą do pozytywnych wyników, z których duża część jest następnie obalana lub przynajmniej nie weryfikowana (Mago, Lane, and Mahajan, 2009, niepublikowane dane). Historia medycyny jest pełna zabiegów, które uważano za skuteczne w oparciu o znaczne doświadczenie kliniczne lub niekontrolowane badania, ale później okazały się nieskuteczne.

końcówka:W ocenie dowodów na skuteczność leczenia, wiele czasu zostanie zaoszczędzone i wiele błędów zapobiegnie, jeśli silny bierze się pod uwagę wyniki podwójnie ślepych, randomizowanych, kontrolowanych badań (rcts), a nie do innych rodzajów badań, przy podejmowaniu decyzji, czy zmienić praktykę kliniczną.

nie oznacza to, że RCTs nie mają ograniczeń lub nie mogą być w żaden sposób stronnicze, ale tylko, że wnioski, które można wyciągnąć z badań bez grupy kontrolnej, randomizacji i Oślepiania są zdecydowanie bardziej ograniczone.

systematyczne wyszukiwanie MEDLINE znalazło 4 opublikowane zalecenia dotyczące stosowania lamotryginy w MDD (patrz Tabela), z których wszystkie wykorzystywały lamotryginę jako dodatek do leku przeciwdepresyjnego. Jednak 2 z tych badań obejmowały pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, co czyni ich potencjalnie wprowadzającymi w błąd.

Wskazówka:pomimo pewnych podobieństw i nakładania się MDD i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, istnieją istotne różnice w ich odpowiedzi na wiele dostępnych metod leczenia. Dlatego badania skuteczności nie powinny łączyć jednobiegunowego MDD i pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. W takich przypadkach należy sprawdzić, czy dane dotyczące jednej z podgrup można wyodrębnić niezależnie od drugiej, bez których wyniki dla pacjentów jednobiegunowych i dwubiegunowych analizowanych razem są bardzo trudne do interpretacji.

żaden z tych RCT nie stwierdził, że dodanie lamotryginy do leku przeciwdepresyjnego jest lepsze niż dodanie placebo w pierwotnym działaniu. Ponieważ istotność statystyczna opiera się na prawdopodobieństwie, wykonywanie wielu testów statystycznych na tych samych danych jest jak rzucanie monetą, dopóki nie uzyskamy pożądanego wyniku. Jeśli masz jedną szansę, aby rzucić monetą, istnieje 50% szans na uzyskanie ” Orzeł.”Jednak nie jest to już prawdą, jeśli masz 2 lub więcej prób. Odcięcia p < .05 oznacza, że istnieje mniej niż 5% szans, że wyniki te mogły zostać uzyskane przez przypadek, jeśli w rzeczywistości nie było żadnej różnicy między tymi dwiema grupami. Jednak to ograniczenie zakłada, że przeprowadzono tylko jeden test statystyczny. Im więcej testów statystycznych, tym bardziej prawdopodobne jest, że jeden z tych testów będzie pozytywny tylko przez przypadek.

końcówka:Im więcej jest wykonywanych testów statystycznych,tym wyższy powinien być ustawiony Pasek. Łączna wartość P dla wszystkich badań powinna być mniejsza niż .05. Na przykład, jeśli 5 miar wyniku jest testowanych statystycznie, wartość odcięcia P powinna być .05 podzielone przez 5, lub .01 (zwana korekcją Bonferroni). Alternatywnym sposobem uniknięcia tego problemu wielokrotnego testowania, który jest powszechnie stosowany, jest określenie” podstawowej ” miary wyników z wyprzedzeniem (tak jak miało to miejsce w tych badaniach), użycie odcięcia .05 dla pierwszorzędowej miary wyników i uznać wszelkie inne badania statystyczne za wymagające późniejszego potwierdzenia. W takim przypadku głównym kryterium oceny wyników tych badań powinno być nasze skupienie.

teraz, gdy badania kliniczne są rejestrowane online przed ich rozpoczęciem, łatwiej jest zweryfikować, czy pierwotna miara wyników została w rzeczywistości określona z wyprzedzeniem. Jak wspomniano powyżej, żaden z tych RCT nie wykazał statystycznie istotnej różnicy między lamotryginą a placebo w pierwszorzędowym kryterium oceny wyników.

największym i najbardziej poprawnym metodologicznie badaniem było to, że Barbee i współpracownicy.Jedną z przyczyn takiego stanu rzeczy było to, że nie tylko rozważano doniesienia o braku reakcji pacjenta na lek przeciwdepresyjny, ale także po raz pierwszy prospektywnie leczono tych pacjentów samym paroksetyną. Tylko pacjenci, u których skala oceny depresji Hamiltona wynosiła 15 lub więcej po 8 tygodniach stosowania samego paroksetyny, byli randomizowani do dodania lamotryginy lub placebo. Mądrość tego podejścia potwierdza fakt, że prawie połowa pacjentów, u których rozpoczęto monoterapię paroksetyną, poprawiła się na tyle, że nie dotarła do fazy randomizowanej.

końcówka: W badaniach nad depresją oporną na leczenie standardem staje się nieuwzględnianie pacjentów opornych na leczenie tylko na podstawie wcześniejszej historii bez ślepego, prospektywnego leczenia lekiem przeciwdepresyjnym.

w badaniu przeprowadzonym przez Barbee i współpracowników nie stwierdzono, aby dodanie lamotryginy było lepsze niż dodanie placebo w skali depresji Montgomery ’ ego Asberga, skali depresji Hamiltona, skali nasilenia ogólnego wrażenia klinicznego lub skali ogólnego wrażenia klinicznego poprawy.

końcówka: Jeśli w badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy, ważnym pytaniem jest pytanie, czy badanie było odpowiednio zasilane (tj. czy miała wystarczającą liczbę pacjentów, aby wykryć znaczącą różnicę, jeśli taka istniała).

przed rozpoczęciem badań Barbee i współpracownicy obliczyli, że 90 osób, które były w fazie podwójnie ślepej próby, zapewni wystarczającą siłę statystyczną, aby wykryć oczekiwaną różnicę między grupami. W związku z tym badanie nie było niewystarczające.

zalecane działanie

na podstawie obecnie dostępnych dowodów zaleca się lekarzom, aby nie przepisywali lamotryginy w MDD. Jeśli szczegółowa i dokładna ocena kliniczna nie wykaże występowania u danego pacjenta choroby afektywnej dwubiegunowej (manii lub hipomanii), nie jest właściwe przepisywanie lamotryginy temu pacjentowi, ponieważ nie ma dowodów na to, że u danego pacjenta występuje choroba afektywna dwubiegunowa.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrygina jako środek wspomagający w depresji opornej na leczenie. J Clin Psychiatry. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Powiększenie lamotryginy w depresji jednobiegunowej. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison kl. Strategia augmentacji lamotryginy u pacjentów z depresją oporną na leczenie. CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie lamotryginy jako leku przeciwdepresyjnego wspomagającego leczenie opornej na leczenie depresji jednobiegunowej. J Clin Psychiatry. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Schärer LO, et al. Lamotrygina jako uzupełnienie paroksetyny w ostrej depresji: badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą. J Clin Psychiatry. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk m, Vorster M. Badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, polegające na zwiększeniu dawki lamotryginy lub placebo u pacjentów leczonych jednocześnie fluoksetyną w opornych epizodach dużej depresji. J Clin Psychiatry. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leków przeciwdepresyjnych z lamotryginą u pacjentów z depresją oporną na leczenie: randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2008; 10:
187-190.