Late-Onset Chronic Severe Painless Diarrhea Secondary to Metformin: Case Report and Literature Review

metformina jest biguanidowym lekiem przeciwhiperglikemicznym, który jest obecnie zalecany jako środek początkowy u większości pacjentów z cukrzycą typu 2, ze względu na jego skuteczność w obniżaniu poziomu glukozy we krwi, znane długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i znikome ryzyko hipoglikemii lub zwiększenia masy ciała . Ogólnie jest dobrze tolerowany, choć wiadomo, że jest związany z działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (tj. biegunką, bólem brzucha i nudnościami), które zwykle występują na początku leczenia. Jednak rzadziej metformina może powodować późną biegunkę u pacjentów, którzy wcześniej dobrze ją tolerowali. Dlatego ważne jest, aby rozpoznać metforminę jako przyczynę późnej biegunki, aby potencjalnie uniknąć dyskomfortu i niedogodności pacjenta oraz niepotrzebnych badań.

80-letni mężczyzna z 5-letnią historią cukrzycy typu 2 był obserwowany w okresie obserwacji po proteinurowej nefropatii cukrzycowej. Nawiasem mówiąc, zgłosił 8-miesięczną historię przewlekłej bezbolesnej biegunki, z 6-8 wybuchowymi luźnymi wypróżnieniami dziennie związanymi z utratą wagi 4,8 kg. Ze względu na częstotliwość epizodów jego zdolność do wychodzenia z domu była osłabiona. Jego dostawca podstawowej opieki medycznej zorganizował wiele badań na biegunkę, ale nie ustalono jeszcze przyczyny.

jego cukrzyca była dość dobrze kontrolowana przez trzy leki przeciwhiperglikemiczne (metformina 1 g dwa razy na dobę, gliklazyd MR 30 mg na dobę i sitagliptyna 100 mg na dobę) i zgłaszał, że tolerował je dobrze przez kilka lat. Nie był znany w wywiadzie z cukrzycową neuropatią autonomiczną, celiakią lub nietolerancją laktozy. Zaprzeczył stosowaniu jakichkolwiek środków przeczyszczających, suplementów diety, ziół czy sztucznych słodzików. Other past history included hypertension, coronary artery disease with prior myocardial infarction, atrial fibrillation, bicuspid aortic valve repair, rheumatoid arthritis, and benign prostatic hypertrophy.

Other medications included warfarin, atorvastatin, amlodipine, doxazosin, ramipril, indapamide, potassium chloride, metoprolol, digoxin, methotrexate, pregabalin, risedronate, dutasteride, ranitidine, salbutamol, folic acid, vitamin B12, vitamin D and calcium.

Screening laboratory tests showed: stężenie kreatyniny 84 µmol/l, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego 76 mL/min, współczynnik kreatyniny albumin w moczu 30, sód 135 mmol/l, potas 4,1 mmol/l, wodorowęglan 32 mmol/l, albumina 40 g/l, hemoglobina 138 i hemoglobina glikowana 8,1%. Czynność tarczycy była prawidłowa, a stolce dla krwi utajonej, komórek jajowych i pasożytów, salmonelli, Shigella, Clostridium difficile, enteropatycznych E. coli i Yersinia były negatywne. USG jamy brzusznej było niczym szczególnym. Przed kolonoskopią przepisano mu bisakodyl i glikol polietylenowy do przygotowania jelit, a kolonoskopia nie wykazała większych patologii poza polipami.

podczas kolejnej wizyty, z powodu utrzymywania się biegunki, przeprowadzono bardziej szczegółowy przegląd leków i odkryto, że przed wystąpieniem biegunki metformina została zwiększona z 500 mg dwa razy na dobę do 1 g dwa razy na dobę, chociaż zauważono również, że w przeszłości tolerował całkowitą dobową dawkę metforminy 1,5 g na dobę bez problemu. Wobec braku jakiejkolwiek innej przyczyny biegunki, poproszono go o odstawienie metforminy, co spowodowało natychmiastowe całkowite ustąpienie biegunki, opisał to tak, jakby „kran został wyłączony”. Obecnie pozostaje poza metforminą, jego utrata masy ciała ustabilizowała się i nie miał nawrotu biegunki.

chociaż działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego spowodowane metforminą są dobrze znane, metformina jako przyczyna przewlekłej ciężkiej biegunki może nie być dobrze rozpoznana, zwłaszcza gdy występuje pod koniec leczenia. Według naszej wiedzy, tylko pięć wcześniejszych raportów opisuje późną biegunkę spowodowaną metforminą .

patofizjologia biegunki spowodowanej metforminą nie jest znana. Potencjalne mechanizmy obejmują zwiększoną ruchliwość jelit i złe wchłanianie spowodowane zmniejszonym wchłanianiem reabsorbcji soli żółci jelitowej, co prowadzi do zwiększenia wydzielniczego działania soli żółciowych w okrężnicy i zmian poziomu hormonów peptydowych w jelitach, w tym peptydu glukagonopodobnego-1 . Jeśli ciężka biegunka związana z metforminą może być związana z wieloma zaburzeniami równowagi elektrolitowej . Nie jest jasne, dlaczego biegunka spowodowana metforminą może występować pod koniec leczenia, a nie na początku leczenia.

pacjenci w podeszłym wieku mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia biegunki wywołanej metforminą, zarówno na początku leczenia, jak i później, ze względu na polifarmakię i możliwość wystąpienia interakcji lekowych prowadzących do zwiększenia stężenia metforminy. W naszym przypadku pacjent przyjmował również digoksynę i ranitydynę; obie mogą powodować podwyższone stężenie metforminy w osoczu, a zatem polifarmacja mogła być czynnikiem składowym. Ponadto, dawka metforminy została zwiększona u naszego pacjenta przed pojawieniem się objawów, co również mogło odegrać pewną rolę.

u pacjenta, który wcześniej dobrze tolerował metforminę, nowo rozpoznana biegunka związana z metforminą może prowadzić do niepotrzebnych badań, dodatkowej terapii farmakologicznej (tj. leków przeciwbiegunkowych), dyskomfortu i niedogodności dla pacjenta. Dlatego też lekarze zajmujący się opieką nad pacjentami z cukrzycą typu 2 powinni być świadomi możliwości wystąpienia późnej biegunki spowodowanej metforminą i rozważyć przerwanie leczenia metforminą, jeśli nie są widoczne inne przyczyny biegunki.

konflikty interesów

autorzy nie deklarują żadnych istotnych konfliktów interesów.

wkład autora

wszyscy autorzy wnieśli znaczący wkład w projekt i ostateczną wersję manuskryptu, a wszyscy wyrazili ostateczną zgodę na publikację wersji.

1. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes. 2013;37(suppl 1):S1-S212.
   pubmed
2. Dandona P, Fonseca V, Mier A, Beckett AG. Diarrhea and metformin in a diabetic clinic. Opieka Diabetologiczna. 1983;6(5):472-474.
   doi pubmed
3. Lysy J, Israeli E, Goldin E. występowanie przewlekłej biegunki wśród pacjentów z cukrzycą. Am J Gastroenterol. 1999;94(8):2165-2170.
   doi pubmed
4. Raju B, Resta C, Tibaldi JT. Metformina i późne powikłania żołądkowo-jelitowe. Am J Med. 2000;109(3):260-261.
   doi
5. Foss MT, Clement KD. Metformina jako przyczyna późnej przewlekłej biegunki. Farmakoterapia. 2001;21(11):1422-1424.
   doi
6. Farrell B, Pottie K, Hogg W. Opis przypadku: działania niepożądane leku w nierozpoznanej niewydolności nerek. Może Fam Lekarza. 2004;50:1385-1387.
   pubmed
7. Scarpello JH, Hodgson E, Howlett HC. Wpływ metforminy na krążenie soli żółciowej i ruchliwość jelit w cukrzycy typu 2. Diabet Med. 1998;15(8):651-656.
   doi
8. Napolitano a, Miller S, Nicholls AW, Baker D, Van Horn S, Thomas E, Rajpal D, et al. Nowa farmakologia metforminy oparta na jelitach u pacjentów z cukrzycą typu 2. PLoS 1. 2014; 9(7):e100778.
   Doi pubmed
9. Svare A. pacjent z objawową hipomagnezemią spowodowaną biegunką wywołaną metforminą: opis przypadku. Cases J. 2009; 2: 156.
   doi pubmed
10. Seria Micromedex®. Greenwood Village, Colo: Thomson Micromedex. Okresowo aktualizowane.

Jest to artykuł o otwartym dostępie rozpowszechniany na warunkach Creative Commons Uznanie autorstwa-Użycie niekomercyjne 4.0 Licencja międzynarodowa, która pozwala na nieograniczone, niekomercyjne wykorzystanie, dystrybucję i powielanie na dowolnym nośniku, pod warunkiem, że oryginalna praca jest odpowiednio cytowana.
czasopismo „Journal of Endocrinology and Metabolism” wydawane jest przez Elmer Press Inc.