Leno zignorował ten pomysł, kończąc studia i aplikując do prestiżowego Emerson College w Bostonie. Jego początkowa aplikacja została odrzucona, ale Leno wytrwał, spędzając dni powszednie obozując przed biurem przyjęć. Emerson w końcu uznał jego wytrwałość i zaakceptował go. Leno ukończył studia licencjackie z logopedii, aby udowodnić, że jego wątpiący się mylą.
zakładając własny klub komediowy będąc w Emerson w 1973 roku rozpoczął pracę w klubie circuit w Bostonie i Nowym Jorku, występując rocznie ponad 300 imprez. Leno pojawił się również w drobnych rolach w kilku serialach telewizyjnych i filmach, najbardziej widocznie w amerykańskim gorącym wosku i Srebrnych niedźwiedziach w 1978 roku. Od 1987 roku Leno był stałym zastępcą Johnny ’ ego Carsona w The Tonight Show, w którym zastąpił go w 1992 roku. Po wyboistym początku, serial wystartował i do dziś prowadzi na listach rankingowych. Leno odszedł w 2009 roku na krótko, zanim powrócił do serialu w 2010 roku po bardzo publicznej wojnie z Conanem O ’ Brienem.
mówiąc o swojej dysleksji, Jay przypisuje to doprowadzeniu go do tego, gdzie jest dzisiaj, „jedna rzecz o lekko dyslektykach – są dobrzy w odkładaniu wszystkiego na bok, aby osiągnąć jeden cel.”W wolnym czasie Leno przebudowuje samochody, hobby, które zaczął w młodym wieku. Jego pierwszy remont miał miejsce w wieku czternastu lat, gdzie naprawił samochód Ford V-8 z 1934 roku. Obecnie posiada około 190 pojazdów. Od 1985 Leno jest wielkim marszałkiem Love Ride-motocyklowej imprezy charytatywnej, która zebrała prawie 14 milionów dolarów dla organizacji charytatywnych korzystających z badań nad dystrofią mięśniową, mówi autyzm, a w 2001 roku, 11 września atakuje wyzdrowienie.