w leczeniu objawów menopauzy leczenie HTZ należy rozpoczynać wyłącznie w przypadku objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach dokładną ocenę ryzyka i korzyści należy przeprowadzać co najmniej raz w roku, a HTZ należy kontynuować tylko tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko.

dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

badanie lekarskie/obserwacja

przed rozpoczęciem lub ponownym rozpoczęciem HTZ należy wykonać pełny wywiad medyczny osobisty i rodzinny. Badanie fizyczne (w tym miednicy i piersi) należy kierować się tym oraz przeciwwskazaniami i ostrzeżeniami dotyczącymi stosowania. W trakcie leczenia zaleca się okresowe badania kontrolne o częstotliwości i charakterze dostosowanym do indywidualnej kobiety. Kobiety powinny zostać poinformowane, jakie zmiany w piersiach należy zgłosić lekarzowi lub pielęgniarce(patrz „rak piersi” poniżej). Badania, w tym mammografia, powinny być prowadzone zgodnie z obecnie przyjętymi praktykami badań przesiewowych, dostosowanymi do potrzeb klinicznych danej osoby.

stany wymagające nadzoru

Jeśli w czasie ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego występuje którykolwiek z poniższych stanów, wystąpił wcześniej i (lub) został zaostrzony, pacjent powinien być pod ścisłym nadzorem. Należy wziąć pod uwagę, że w trakcie leczenia produktem Evorel mogą się one powtarzać lub nasilać, w szczególności:

mięśniaki mięśniaków macicy lub endometrioza

wystąpienie w wywiadzie lub czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej)

– czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np. dziedziczność i stopnia w przypadku raka piersi

– nadciśnienie tętnicze

– zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby)

– cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń

– kamica żółciowa

– migrena lub (ciężki) ból głowy

– toczeń rumieniowaty układowy.

– przerost endometrium w wywiadzie (patrz poniżej)

– padaczka

– astma

– otoskleroza

– dziedziczny obrzęk naczynioruchowy

– mastopatia

stany wymagające monitorowania podczas leczenia estrogenami:

• estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów. Należy uważnie obserwować zaburzenia czynności serca lub nerek

• zaburzenia lub łagodne zaburzenia czynności wątroby

• żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie

• istniejąca wcześniej hipertriglicerydemia. Zgłaszano rzadkie przypadki znacznego wzrostu trójglicerydów w osoczu prowadzącego do zapalenia trzustki podczas leczenia estrogenem w tym stanie

przyczyny natychmiastowego odstawienia terapii:

leczenie należy przerwać w przypadku wykrycia przeciwwskazań i w następujących sytuacjach:

• żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby

• znaczny wzrost ciśnienia krwi

• nowy początek migreny typu ból głowy

• ciąża.

rozrost endometrium

u kobiet z nienaruszoną macicą ryzyko rozrostu endometrium i raka jest zwiększone, gdy estrogeny są podawane w monoterapii przez dłuższy czas. Zgłaszane zwiększenie ryzyka wystąpienia raka endometrium u osób przyjmujących wyłącznie estrogeny jest od 2 do 12 razy większe w porównaniu z pacjentami niebędącymi pacjentami, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu (patrz punkt 4.8). Po zakończeniu leczenia ryzyko może pozostać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

terapia wyłącznie estrogenami

w okresie od 1 do 5 lat u kobiet z macicą zwiększa ryzyko raka endometrium trzykrotnie (w stosunku do początkowego ryzyka życiowego wynoszącego około 3% u kobiet w wieku 50 lat), a efekty utrzymują się przez kilka lat po odstawieniu estrogenu. Dodanie progestagenu przez 12 14 dni na cykl lub ciągła, połączona terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet bez histerektomii znacznie zmniejsza to ryzyko.

chociaż leczenie progestagenem przez co najmniej 10 dni w cyklu zmniejsza ryzyko rozrostu endometrium, który może być prekursorem raka endometrium, zaleca się 12-14 dni w cyklu, aby zmaksymalizować ochronę endometrium. Taki sekwencyjny schemat estrogenu / estrogenu-progestagenu powoduje cykliczne krwawienia u większości kobiet.

dla preparatu Evorel 75 i 100 nie badano bezpieczeństwa endometrium dodanych progestagenów.

w pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia przerywane i plamienia. Jeśli krwawienie przerywane lub plamienie pojawi się po pewnym czasie leczenia lub utrzyma się po przerwaniu leczenia, należy zbadać przyczynę, która może obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworu endometrium.

bez sprzeciwu stymulacja estrogenowa może prowadzić do przednowotworowej lub złośliwej transformacji resztkowych ognisk endometriozy. W związku z tym należy rozważyć dodanie progestagenu do estrogenowej terapii zastępczej u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, jeśli wiadomo, że u nich występuje endometrioza resztkowa.

rak piersi

ogólne dane wskazują na zwiększone ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ wyłącznie estrogenową, co zależy od czasu trwania stosowania HTZ.

skojarzone leczenie estrogenem i progestagenem:

randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women ’ s Health Initiative study (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet przyjmujących estrogen i progestagen w leczeniu HTZ, które ujawnia się po około 3 (1-4) latach (patrz punkt 4.8).

terapia wyłącznie estrogenowa:

badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących HTZ wyłącznie estrogenową. W badaniach obserwacyjnych odnotowano głównie niewielki wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi, który jest mniejszy niż stwierdzany u osób stosujących połączenia estrogenu i progestagenu (patrz punkt 4.8).

wyniki dużej metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia nadmierne ryzyko zmniejsza się z czasem, a czas potrzebny do powrotu do wartości wyjściowych zależy od czasu trwania wcześniejszego stosowania HTZ. Jeśli HTZ przyjmowano dłużej niż 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

HTZ, zwłaszcza leczenie skojarzone estrogenem i progestagenem, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

rak jajnika

rak jajnika jest znacznie rzadszy niż rak piersi. Dane epidemiologiczne pochodzące z dużej metaanalizy sugerują nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet przyjmujących HTZ wyłącznie estrogenową lub złożoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w miarę upływu czasu po odstawieniu leku. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, sugerują, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieco mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

zakrzepowo-zatorowy żylny

HTZ wiąże się z wyższym względnym ryzykiem wystąpienia zakrzepowo-zatorowej żylnej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. W jednym randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym i badaniach epidemiologicznych stwierdzono od dwóch do trzech razy większe ryzyko dla użytkowników w porównaniu z osobami niebędącymi użytkownikami. W przypadku osób niebędących użytkownikami szacuje się, że liczba przypadków VTE, które wystąpią w okresie 5 lat, wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 8 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że u zdrowych kobiet stosujących złożoną doustną HTZ przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków ŻChZZ w okresie 5 lat wyniesie od 2 do 6 (najlepszy szacunek = 4) na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat oraz od 5 do 15 (najlepszy szacunek = 9) na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później.

ogólnie uznane czynniki ryzyka zakrzepicy żył głębokich obejmują wywiad osobisty lub wywiad rodzinny, stosowanie estrogenów, podeszły wiek, ciężką otyłość (BMI> 30 kg/m2), ciążę / okres poporodowy, raka i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Nie ma zgody co do możliwej roli żylaków w VTE.

HTZ może zwiększyć to ryzyko. W celu wykluczenia predyspozycji zakrzepowo-zatorowych lub nawracających samoistnych poronień w wywiadzie osobistym lub rodzinnym należy zbadać tę predyspozycję. Do czasu przeprowadzenia dokładnej oceny czynników trombofilnych lub rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego, stosowanie HTZ u tych pacjentów należy uznać za przeciwwskazane. Kobiety już stosujące leki przeciwzakrzepowe wymagają dokładnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ.

ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej może być czasowo zwiększone w przypadku długotrwałego unieruchomienia, poważnego urazu lub poważnej operacji chirurgicznej. Podobnie jak u wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy zwrócić szczególną uwagę na środki profilaktyczne zapobiegające żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po zabiegu chirurgicznym. W przypadku, gdy długotrwałe unieruchomienie może nastąpić po planowym zabiegu chirurgicznym, w szczególności po operacjach jamy brzusznej lub ortopedycznych kończyn dolnych, należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ 4 do 6 tygodni wcześniej, jeśli to możliwe. Nie należy wznawiać leczenia, dopóki kobieta nie zostanie całkowicie zmobilizowana.

Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, należy przerwać stosowanie leku. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, gdy są świadomi potencjalnego objawu zakrzepowo-zatorowego (np. bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Coronary artery disease (CAD)

nie ma dowodów z randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczących ochrony przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z lub bez CAD, które otrzymały skojarzoną HTZ estrogenowo-progestagenową lub tylko estrogenową.

tylko estrogeny: randomizowane, kontrolowane dane nie wykazały zwiększonego ryzyka wystąpienia CAD u kobiet po histerektomii stosujących terapię wyłącznie estrogenową.

skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa: względne ryzyko wystąpienia CAD podczas stosowania skojarzonej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieznacznie zwiększone. Bezwzględne ryzyko CAD jest silnie zależne od wieku. Liczba dodatkowych przypadków CAD związanych ze stosowaniem estrogenu i progestagenu jest bardzo niska u zdrowych kobiet w okresie zbliżonym do menopauzy, ale będzie wzrastać wraz z bardziej zaawansowanym wiekiem

udar

jedno duże randomizowane badanie kliniczne (badanie WHI) wykazało, jako wynik drugorzędny, zwiększone ryzyko udaru niedokrwiennego u zdrowych kobiet podczas leczenia ciągłymi połączonymi sprzężonymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu (MPA). W przypadku kobiet, które nie stosują HTZ, szacuje się, że liczba przypadków udaru mózgu, które wystąpią w okresie 5 lat, wynosi około 3 na 1000 kobiet w wieku 50-59 lat i 11 na 1000 kobiet w wieku 60-69 lat. Szacuje się, że w przypadku kobiet stosujących sprzężone estrogeny i MPA przez 5 lat liczba dodatkowych przypadków będzie wynosić od 0 do 3 (najlepszy szacunek = 1) na 1000 osób w wieku 50-59 lat oraz od 1 do 9 (najlepszy szacunek = 4) na 1000 osób w wieku 60-69 lat. Nie wiadomo, czy zwiększone ryzyko dotyczy również innych produktów HTZ.

skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe i wyłącznie estrogenowe wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem od menopauzy lub czasu stosowania. Jednakże, ponieważ początkowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ zwiększa się wraz z wiekiem.

inne warunki

estrogeny zwiększają globulinę wiążącą tarczycę (TBG), co prowadzi do zwiększenia krążenia całkowitego hormonu tarczycy, mierzonego za pomocą jodu związanego z białkami (PBI), poziomów T4 (w kolumnie lub w badaniu radioimmunologicznym) lub poziomów T3 (w badaniu radioimmunologicznym). Wchłanianie żywicy T3 jest zmniejszone, co odzwierciedla podwyższony TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają niezmienione. Inne białka wiążące mogą być zwiększone w surowicy, tj. globulina wiążąca kortykosteroidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia krążenia odpowiednio kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych hormonów pozostają niezmienione. Może wystąpić zwiększenie stężenia innych białek osocza (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, Ceruloplazmina).

ostuda może czasami wystąpić, szczególnie u kobiet z ostuda gravidarum w wywiadzie. Kobiety ze skłonnością do ostudy powinny zminimalizować ekspozycję na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas przyjmowania HTZ.

otępienie

stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody zwiększonego ryzyka prawdopodobnego otępienia u kobiet, które po 65.roku życia zaczynają stosować ciągłą złożoną HTZ lub wyłącznie estrogenową HTZ.

Evorel nie powinien być stosowany w antykoncepcji. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę.