krwawienie, niewydolność narządów, masywne krwawienie i bezobjawowe typy DIC.

gdy oba wektory do hiperkoagulacji i hiperfibrynolizy są niezwykłe i silne, występuje duże krwawienie, po którym następuje śmierć, jeśli nie przetoczono wystarczającej ilości krwi; ten typ DIC nazywa się masywnym krwawieniem lub konsumpcyjnym typem DIC. Ta forma DIC obserwuje się u pacjentów, którzy wykazują duże krwawienie po poważnej operacji lub u osób z chorobami położniczymi.

gdy oba wektory są słabe, prawie nie ma objawów klinicznych, chociaż obserwuje się nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych; ten typ DIC jest nazywany bez objawowego typu DIC lub pre-DIC . W badaniu retrospektywnym stwierdzono skuteczność leczenia przed DIC. Diagnostyka i leczenie czterech typów DIC różnią . Ponadto, diagnostyka i leczenie DIC jest skomplikowana przez fakt, że rodzaje DIC może się zmieniać lub zmieniać. Pacjenci z DIC spowodowane przez posocznicę (Typ niewydolności narządów), nowotwór hematologiczny, lub położnictwo (Typ krwawienia) mogą być skutecznie leczone DIC, natomiast DIC związane z nowotworami stałe mogą nie reagować na standardowe zabiegi . Ponieważ DIC związane z nowotworami stałymi różni się od powyższych czterech typów DIC, należy analizować oddzielnie.

diagnoza DIC

system punktacji

różne podstawowe warunki kliniczne mogą mieć wpływ na parametry laboratoryjne, które są zwykle uzyskiwane w celu zdiagnozowania DIC, takie jak globalne testy krzepnięcia, liczba płytek krwi, czas protrombinowy (PT) i fibrynogen, fibrynogen i produkty degradacji fibryny (FDPs). W celu ułatwienia procesu diagnostycznego do wykrywania DIC, stosowanie systemu punktacji jest zalecane przez każdy z czterech różnych wytycznych . Trzy różne kryteria diagnostyczne zawierające podobne globalne testy krzepnięcia zostały ustanowione przez ISTH / SSC, japońskie Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (JMHLW) I Japońskie Stowarzyszenie Medycyny ostrej (JAAM) . Wynik jmhlw jest dobrze skorelowany z nasileniem DIC i może być stosowany do przewidywania wyniku choroby . Wynik ISTH jawny DIC jest przydatny i specyficzny dla diagnozowania DIC ze względu na zakaźną i nieinfekcyjną etiologię . Wynik JAAM jest wrażliwy na wykrywanie septycznego DIC i jest skorelowany z wynikami ISTH i JMHLW oraz wynikiem choroby . Prospektywne badanie w Japonii nie wykazało istotnych różnic w stosunku szans dla przewidywania wyników DIC wśród tych trzech kryteriów diagnostycznych, co sugeruje, że oprócz stosowania systemów punktacji wymagana jest identyfikacja molekularnych markerów hemostatycznych i zmiany globalnych testów krzepnięcia. Stosowanie kombinacji testów powtarzanych w czasie u pacjentów z podejrzeniem DIC może być stosowany do diagnozowania zaburzenia z rozsądną pewnością w większości przypadków . Zaproponowano szablon dla nie-jawnego systemu punktacji DIC, w tym globalnych testów koagulacji, zmian w globalnych testach koagulacji, a także hemostatycznych markerów molekularnych .

Typ krwawienia DIC można łatwo zdiagnozować za pomocą kryteriów ISTH overt-DIC i jmhlw, podczas gdy typ niewydolności narządów DIC jest diagnozowany zgodnie z kryteriami diagnostycznymi JAAM . Masywne krwawienie (konsumpcyjny) Typ DIC można zdiagnozować przy użyciu jednego z trzech kryteriów diagnostycznych; jednak trudno jest zdiagnozować bez objawowego typu DIC przy użyciu tych kryteriów. Zastosowanie hemostatycznych markerów molekularnych jest wymagane do diagnozowania bezobjawowego typu DIC.

badania laboratoryjne

Globalne testy krzepnięcia dostarczają ważnych dowodów dotyczących stopnia aktywacji i zużycia czynnika krzepnięcia. Chociaż PT jest wydłużone u około 50% pacjentów z DIC w pewnym momencie ich przebiegu klinicznego, nieprawidłowości są często obserwowane u pacjentów z chorobą wątroby lub niedoborem witaminy K. Zmniejszenie liczby płytek krwi lub wyraźna tendencja spadkowa w kolejnych pomiarach jest czułym objawem DIC, chociaż ten wzór obserwuje się również u pacjentów z zaburzeniami szpiku kostnego. Obniżony poziom fibrynogenu jest cennym wskaźnikiem dotyczącym rozpoznania DIC z powodu białaczki lub chorób położniczych; jednak nie obserwuje się go u większości pacjentów z septycznym DIC . Podwyższone markery związane z fibryną (FRMs), takie jak FDP , D-dimer lub rozpuszczalna fibryna (SF), odzwierciedlają tworzenie fibryny. Testy SF oferują teoretyczne korzyści w wykrywaniu DIC, dokładniej odzwierciedlając wpływ trombiny na fibrynogen, chociaż okres półtrwania jest krótki. Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że wiele warunków, takich jak uraz, niedawny zabieg chirurgiczny, krwawienie lub żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE), są związane z podwyższonym FRMs. Zmniejszenie stężenia naturalnych leków przeciwzakrzepowych, takich jak antytrombina (AT) i białko C, występuje często u pacjentów z DIC. Chociaż pomiar aktywności AT jest przydatny do osiągnięcia pełnej skuteczności heparyny , parametr ten nie może być szybko i łatwo zmierzony we wszystkich szpitalach. Działania te są skorelowane z czynnością wątroby i (lub) stężeniem albumin. U pacjentów z DIC często obserwuje się zmniejszoną aktywność ADAMTS13 (podobną do rozpadu i metaloproteinazy z motywami trombospondyny typu 13) oraz podwyższone poziomy rozpuszczalnej trombomoduliny (TM), PAI-I i propeptydu czynnika von Willebranda i wykazano, że mają one znaczenie prognostyczne . Wykazano, że dwufazowy przebieg czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) jest związany z DIC i wydaje się mieć dodatnią wartość prognostyczną dla choroby . Chociaż wiele atrakcyjnych markerów DIC donoszono, żaden pojedynczy marker może być stosowany do diagnozowania DIC sam (Tabela 2). Dlatego powyższe cztery wytyczne zalecają, że DIC nie może być zdiagnozowana na podstawie poziomu pojedynczego markera, ale raczej na podstawie kombinacji markerów laboratoryjnych. Wśród czterech typów DIC, PT, fibrynogenu i płytek krwi są ważnymi parametrami do diagnozowania masywnego krwawienia typu DIC, podczas gdy fibrynogen, FDP i Kompleks inhibitorów plazminy-plazminy (PPIC) są ważne dla wykrywania typu krwawienia DIC. Tymczasem płytki krwi, PT i AT są ważne dla diagnozowania typu niewydolności narządów DIC i hemostatycznych markerów molekularnych, takich jak SF i Kompleks trombiny-AT, są ważne dla diagnozowania bezobjawowego typu DIC.

leczenie DIC

leczenie choroby podstawowej

podstawą leczenia DIC jest zapewnienie leczenia zaburzeń podstawowych, takich jak podawanie antybiotyków lub drenaż chirurgiczny u pacjentów z chorobami zakaźnymi i lekami przeciwnowotworowymi lub chirurgiczny u pacjentów z chorobami złośliwymi. Wszystkie cztery wytyczne zgadzają się w tej kwestii, chociaż nie ma wysokiej jakości dowodów na skuteczność leczenia choroby podstawowej u pacjentów z DIC. DIC samoistnie ustępuje w wielu przypadkach, gdy zaburzenie podstawowe jest prawidłowo zarządzane i poprawione. Jednak niektóre przypadki wymagają dodatkowego leczenia wspomagającego specjalnie ukierunkowanego na nieprawidłowości w układzie krzepnięcia. Randomizowane, kontrolowane badanie (RCT) z zastosowaniem kwasu all-trans retinowego (ATRA) w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią u pacjentów z APL wykazało, że śmiertelność była znacząco niższa w grupie ATRA . ATRA wywiera różny wpływ na progresję APL, a także działanie przeciwzakrzepowe i przeciwfibrynolityczne . Podobnie, kilka RCT leczenia posocznicy i DIC wykazały równoległą poprawę wykrzepiania i DIC, chociaż dane nie zawsze były zgodne. Leczenie choroby podstawowej jest najpierw wymagane u pacjentów z krwawieniem, niewydolnością narządów i bezobjawowymi typami DIC, podczas gdy transfuzje krwi są potrzebne u pacjentów z masywnym krwawieniem typu DIC (Tabela 3).

transfuzja krwi

znacznie niski poziom płytek krwi i czynników krzepnięcia, zwłaszcza fibrynogenu, może zwiększać ryzyko krwawienia. Powyższe cztery wytyczne zalecały podawanie koncentratu płytek krwi (PC) i świeżo mrożonego osocza (FFP) pacjentom z DIC z czynnym krwawieniem lub z grupy wysokiego ryzyka krwawienia wymagającego inwazyjnych procedur, bez wysokiej jakości dowodów. Próg dla transfuzji płytek krwi zależy od stanu klinicznego pacjenta DIC. Ogólnie rzecz biorąc, PC podaje się pacjentom z DIC z czynnym krwawieniem i liczbą płytek krwi > 50 × 109 / l. znacznie niższy próg 10 do 20 × 109/l przyjmuje się u pacjentów bez krwawienia, u których po chemioterapii wystąpi DIC. PC może być podawany w wyższych stężeniach u pacjentów uważanych za narażonych na wysokie ryzyko krwawienia w oparciu o inne cechy kliniczne lub laboratoryjne . Transfuzja PC lub FFP jest zwykle wykonywana u pacjentów z masywnym krwawieniem lub krwawieniami typu DIC. Konieczne jest stosowanie dużych ilości osocza w celu skorygowania wad krzepnięcia związanych z przedłużonym APTT lub PT (powyżej 1,5-krotności wartości normalnej) lub zmniejszonym poziomem fibrynogenu (poniżej 1,5 g/dl). Zalecana jest początkowa dawka 15 ml/kg mc.FFP i zwykle podawana. Ponieważ w tym kontekście należy wziąć pod uwagę konsekwencje przeciążenia objętościowego, mniejsze ilości koncentratu kompleksu protrombiny mogą być przydatne w tym kontekście. Ponieważ specyficzne niedobory fibrynogenu związane z masowym krwawieniem typu DIC mogą być skorygowane poprzez podanie oczyszczonych koncentratów fibrynogenu lub krioprecypitatu, trzy wytyczne zalecały takie leczenie (Tabela 3). Odpowiedź na leczenie składnikami krwi powinna być monitorowana zarówno klinicznie, jak i poprzez wielokrotne oceny liczby płytek krwi i parametrów krzepnięcia po podaniu tych składników. Skuteczność i bezpieczeństwo rekombinowanego czynnika VIIa u pacjentów z DIC z zagrażającym życiu krwawieniem nie są znane, dlatego leczenie to należy stosować ostrożnie lub jako część badania klinicznego.

heparyna

chociaż podawanie leków przeciwzakrzepowych jest racjonalnym podejściem opartym na założeniu, że DIC charakteryzuje się rozległą aktywacją krzepnięcia, istnieje kilka różnic w zaleceniach dotyczących stosowania heparyny u pacjentów z DIC między czterema wytycznymi (Tabela 1) . Dawki terapeutyczne heparyny należy rozważyć w przypadkach DIC, w których przeważa zakrzepica. Mały RCT wykazał , że heparyna o niskiej masie cząsteczkowej (LMWH) jest lepsza niż heparyna niefrakcjonowana (UFH) w leczeniu DIC, co sugeruje, że w tych przypadkach preferowane jest stosowanie LMWH niż UFH. Poziom hamowania uzyskany przy LMWH jest wyższy dla aktywowanego czynnika krzepnięcia Xa (Xa) niż dla trombiny. Pacjenci z DIC są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, a stosowanie profilaktyki zakrzepowo-zatorowej z użyciem UFH, LMWH i (lub) metod mechanicznych stało się standardem leczenia pacjentów z DIC . Chociaż badania eksperymentalne wykazały , że heparyna może przynajmniej częściowo hamować aktywację krzepnięcia podczas leczenia DIC, nie ma RCT wykazujących, że stosowanie heparyny u pacjentów z DIC prowadzi do poprawy klinicznie istotnych wyników. Niedawne duże badanie z udziałem pacjentów z ciężką sepsą wykazało nieistotną korzyść ze stosowania małych dawek heparyny w 28-dniowej śmiertelności i podkreśliło znaczenie nie przerywania leczenia heparyną u pacjentów z DIC i nieprawidłowymi parametrami krzepnięcia. Tymczasem 28-dniowa śmiertelność jest niższa w grupach placebo leczonych heparyną niż w grupach placebo bez heparyny, zgodnie z analizami podklasy RCT ciężkiej posocznicy . Chociaż nie jest łatwo szybko zmierzyć poziom AT we wszystkich szpitalach w celu podjęcia decyzji o natychmiastowym leczeniu heparyną, pomiar tego parametru jest przydatny do osiągnięcia pełnej skuteczności heparyny. Nie zaleca się podawania heparyny u pacjentów z krwawieniem lub masywnym krwawieniem typu DIC ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, chociaż zaleca się stosowanie heparyny u pacjentów z bezobjawowym typem DIC, aby zapobiec wystąpieniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) (Tabela 3).

leki anty-Xa

zarówno Fondaparynuks®, jak i danaparoid sodium® aktywują się specjalnie w celu hamowania Xa. Leczenie Fondaparynuksem® jest zalecane w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po operacjach ortopedycznych; jednakże istnieje niewiele dowodów na poparcie jego stosowania u pacjentów w stanie krytycznym oraz u pacjentów z innym typem DIC. Danaparoid sodium® jest stosowany w leczeniu DIC w Japonii, chociaż żadne RCT nie wykazało zmniejszenia śmiertelności ani szybkości ustępowania DIC. Istnieją znaczące dowody na stosowanie tych leków jako profilaktyki DVT ; jednakże istnieje niewiele dowodów na stosowanie tych środków u pacjentów z DIC i nie są one zalecane u pacjentów z krwawieniem lub masowym krwawieniem typu DIC(Tabela 3). Leki te nie są również zalecane u pacjentów z niewydolnością nerek.

syntetyczne inhibitory proteazy

syntetyczne inhibitory proteazy, takie jak gabexate mesilate® i nafamostat®, wykazują wiele funkcji, w tym antagonistyczne działanie na układ kinina / kallikreina, fibrynolizę, układ dopełniacza i układ krzepnięcia. Gabexate mesilate® i nafamostat® były często stosowane i oceniane w Japonii; jednak nie ma RCT wykazujących jakiekolwiek zmniejszenie śmiertelności lub poprawę szybkości ustępowania DIC. Ponieważ leki te mają łagodne działanie przeciwzakrzepowe i przeciwfibrynolityczne, są one często stosowane u pacjentów z krwawieniem, masywnym krwawieniem i bezobjawowymi typami DIC (Tabela 3).

naturalny inhibitor proteazy

szeroko badano stosowanie leków zdolnych do przywracania dysfunkcyjnych szlaków przeciwzakrzepowych u pacjentów z DIC. Chociaż istnieje wiele RCT z klinicznie chorych pacjentów, prawie wszystkie RCT zostały przeprowadzone u pacjentów z sepsą, z niewielu RCT pacjentów z DIC, co sugeruje, że BCSH i SISET określiły swoje zalecenia dotyczące leczenia DIC w oparciu o badania sepsy, a nie DIC.

At i Kompleks heparyna/heparinoid hamują głównie Xa i trombinę, podczas gdy układ APC/TM hamuje trombinę, FVa i FVIIIa (fig.2). Każda z czterech wytycznych zawiera różne zalecenia dotyczące stosowania koncentratów czynników przeciwzakrzepowych(Tabela 1). Wielkoskalowy wieloośrodkowy RCT bezpośrednio oceniający wpływ koncentratu AT na śmiertelność u pacjentów z ciężką sepsą nie wykazał istotnego zmniejszenia liczby pacjentów leczonych koncentratem AT . Co ciekawe, podgrupa pacjentów z DIC i którzy nie otrzymali heparyny wykazały niezwykłą korzyść przeżycia; jednak to odkrycie wymaga prospektywnej walidacji. W jednym prospektywnym badaniu wieloośrodkowym skuteczność AT była wyższa w grupie 3000 jednostek / dobę niż w grupie 1500 jednostek/dobę .

regulacja układu krzepnięcia.

skuteczność kliniczna rekombinowanego ludzkiego aktywowanego białka C (rhAPC) u pacjentów z ciężką sepsą została wykazana w dużym badaniu RCT , chociaż prospektywne badanie pacjentów z septyką o stosunkowo małym nasileniu choroby nie wykazało żadnych korzyści z leczenia rhAPC . Zaproponowano wycofanie produktu rhAPC z leczenia sepsą po tym, jak RCT wstrząsu septycznego nie przyniosło żadnych korzyści . Tymczasem leczenie APC uzyskanego z osocza poprawiło wyniki w małym RCT w Japonii; jednak lek nie jest zatwierdzony do leczenia DIC. Nie ma przydatnych RCT podawania koncentratu białka C w leczeniu posocznicy lub DIC.

jeden RCT porównujący leczenie rhTM z leczeniem UFH wykazał, że leczenie rhTM znacząco zwiększyło szybkość ustępowania DIC, chociaż śmiertelność nie była znacząco zmniejszona. W innym badaniu dotyczącym DIC leczenie rhTM relatywnie zmniejszało śmiertelność i znacząco zmniejszało nasilenie niewydolności narządowej w porównaniu z placebo . Inny RCT ciężkiej posocznicy wykazał, że podawanie rhTM miało tendencję do poprawy śmiertelności .

u pacjentów z DIC można rozważyć podanie AT, rhTM lub APC. Wymagane są dalsze prospektywne dowody z RCTs potwierdzające świadczenie . Leczenie AT i rhTM jest zalecane u pacjentów z niewydolnością narządów typu DIC (Tabela 3).

leczenie Przeciwfibrynolityczne

leki Przeciwfibrynolityczne są skuteczne w leczeniu krwawień, chociaż stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością narządów lub bezobjawowym typem DIC na ogół nie jest zalecane . Wyjątek mogą stanowić osoby z krwawieniem lub dużym krwawieniem typu DIC. Cztery wytyczne wykazują pewne różnice w tych zaleceniach (Tabela 1). Jedno z badań APL wykazało korzystny wpływ leków przeciwfibrynolitycznych w tej sytuacji ; udokumentowano jednak przypadki powikłane ciężką zakrzepicą spowodowaną łącznym stosowaniem ATRA i kwasu traneksamowego . Niedawny RCT wykazał, że leczenie kwasem traneksamowym znacznie zmniejsza śmiertelność pacjentów z urazami. W takich przypadkach podawanie leków przeciwfibrynolitycznych musi nastąpić we wczesnym okresie leczenia, zanim stężenie PAI-1 i innych endogennych leków przeciwfibrynolitycznych ulegnie zwiększeniu.