u pacjentów z zespołem żyły głównej górnej (SVC) kluczowe znaczenie ma ustalenie diagnozy w odpowiednim czasie i skuteczny sposób. Radioterapia (RT) może zmienić ustalenia patologiczne i pogorszy dokładną diagnozę; w związku z tym należy jej unikać, z wyjątkiem ekstremalnych okoliczności. Pacjenci ze stosunkowo stabilną stabilnością powinni poddać się nagłej ocenie diagnostycznej (jak podsumowano powyżej), a następnie rozpocząć leczenie.

Chemioimmunoterapia

chemioterapia skojarzona oparta na antracyklinach jest podstawą leczenia pierwotnego chłoniaka śródpiersia z komórek B (PMBCL). Standardowym schematem front-line w Stanach Zjednoczonych jest cyklofosfamid, doksorubicyna (adriamycyna), winkrystyna i prednizon w połączeniu z rytuksymabem (CHOP-R). Rytuksymab jest chimerycznym monoklonalnym przeciwciałem anty-CD20, które zmieniło sposób leczenia chłoniaków z komórek B I stało się standardowym składnikiem leczenia wszystkich histologii chłoniaków z komórek B, które wykazują ekspresję CD20.

w kilku badaniach, głównie z Europy, zalecono stosowanie metotreksatu, doksorubicyny (Adriamycyny), cyklofosfamidu, winkrystyny (Onkowiny), prednizonu i bleomycyny (MACOP-B) w skojarzeniu z rytuksymabem. Standardowy schemat Chop-R jest obecnie kwestionowany przez program skojarzony, który zawiera etopozyd (EPOCH dostosowany do dawki) plus rytuksymab (DA-EPOCH-R), chociaż prospektywne randomizowane badania w celu dokładnego porównania tych 2 programów (CHOP-r vs DA-EPOCH-R) nie zostały zakończone. Niemniej jednak wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają DA-EPOCH-r jako preferowane leczenie pierwszego rzutu dla PMBCL.

ponieważ PMBCL został dopiero niedawno uznany za odrębny podmiot, oryginalne badania, które ustanowiły CHOP-R jako standardową terapię w rozproszonym chłoniaku z dużych komórek B (DLBCL), nie obejmowały pacjentów z pmbcl. W związku z tym niemiecka grupa badawcza zajmująca się chłoniakiem miała na celu potwierdzenie wpływu chemioimmunoterapii na podgrupę PMBCL pacjentów, którzy zostali włączeni do międzynarodowego badania MabThera (rytuksymab).

w tym badaniu pacjenci byli w wieku poniżej 60 lat z DLBCL i mieli 0-1 czynników ryzyka zgodnie z międzynarodowym indeksem prognostycznym dostosowanym do wieku (aaipi). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do 6 cykli schematów podobnych do CHOP z rytuksymabem lub bez niego. Konsolidacja XRT była podawana w miejscach pierwotnej choroby wielkogabarytowej. Spośród 824 włączonych do badania pacjentów 87 miało PMBCL. Rytuksymab zwiększał częstość całkowitej remisji (niepotwierdzona) w PMBCL (z 54% do 80%; P =.015). W PMBCL rytuksymab praktycznie eliminował postępującą chorobę (2,5% vs 24%; P =.006).Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 62 miesiące dla PMBCL, 5-letnie przeżycie bez zdarzeń uległo poprawie (79,1% vs 47,3%; P =.011). Ponadto rytuksymab poprawił 5-letnie przeżycie bez progresji choroby (89,8% vs 60,1%; P =.006). Dane te potwierdziły ponadto, że dodanie rytuksymabu do 6 cykli Chop-likechemoterapii poprawiło długoterminowy wynik u młodych pacjentów z PMBCL.

liczne analizy wykazały poprawę wyników PMBCL po dodaniu rytuksymabu do szkieletu polichemoterapii. To, w połączeniu z obawą dotyczącą długoterminowych następstw radioterapii, doprowadziło do pytań o przydatność radioterapii, gdy rytuksymab jest dodawany do standardowej chemioterapii. Badanie National Cancer Database (NCDB) z udziałem 465 pacjentów otrzymujących wieloagentową chemioterapię w latach 2006-2011, z medianą okresu obserwacji wynoszącą 36 miesięcy wykazało, że zastosowanie radioterapii jako składnika skojarzonej terapii modalnej było związane ze znaczną poprawą całkowitego przeżycia (zmniejszenie ryzyka zgonu o 56% w wyniku analizy wielowymiarowej) w porównaniu z samą terapią układową w latach następujących po zatwierdzeniu rytuksymabu. 5-letnie całkowite przeżycie (OS) dla całej kohorty wynosiło 87%. U pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię (RT), OS wynosił 93% w porównaniu do OS wynoszącego 83% wśród pacjentów, którzy nie otrzymywali RT. chociaż brak specyficznych danych dotyczących chemioterapii jest ograniczeniem badania, dane te potwierdzają stosowanie RT we wszystkich stadiach PMBCL.

pacjentów należy poddać ocenie klinicznej i radiologicznej w celu zapewnienia kontynuacji odpowiedzi. Ocena Interim positron emission tomography (PET) jest omawiana oddzielnie poniżej. Pacjenci zwykle przechodzą 6 cykli Chop-R podawanych co 3 tygodnie. Stosowanie czynników wzrostu (filgrastym lub PEG-filgrastym) zależy od wieku pacjenta i współistniejących chorób. Biorąc pod uwagę stosunkowo młodszy wiek w prezentacji PMBCL, autorzy opowiadają się przeciwko rutynowemu stosowaniu czynników wzrostu jako profilaktyki pierwotnej. Zaleca się jednak profilaktykę wtórną w celu zapewnienia odpowiedniej gęstości i intensywności dawki.

terapia konsolidacyjna i okresowe badania PET

przed szerokim zastosowaniem i możliwością adaptacji do badań PET, większość pacjentów przeszła konsolidacyjną radioterapię lub chemioterapię wysokodawkową i autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (auto-HSCT) po zakończeniu terapii systemowej. Chociaż takie podejście jest nadal powszechnie stosowane, staje się coraz bardziej kontrowersyjne, zwłaszcza u pacjentów, którzy uzyskują całkowitą negatywność tomografii PET po zakończeniu ogólnoustrojowej chemioimmunoterapii.

kilka doniesień sugeruje gorsze przeżycie u pacjentów z DLBCL, którzy mają dodatni wynik badania PET pod koniec chemioterapii, a inne badania wykazały, że pacjenci, którzy mają dodatni wynik badania tymczasowego PET (po 2-4 cyklach leczenia) przewidują większe ryzyko późniejszego nawrotu. Jednak decyzje dotyczące leczenia u pacjentów, u których po zakończeniu terapii ogólnoustrojowej stwierdzono dodatni wynik PET, nigdy nie powinny opierać się wyłącznie na interpretacji tomografii PET. Moskowitz i wsp. wykazali w dużym badaniu II Fazy, że u większości pacjentów z DLBCL, u których stwierdzono dodatni wynik PET, nie wystąpiła choroba resztkowa podczas biopsji diagnostycznych. W raporcie tym 30% z 98 włączonych pacjentów miało PMBCL.

czy radioterapia powinna być podawana wszystkim pacjentom z PMBCL bez względu na wyniki tomografii komputerowej lub czy podejście to powinno być zindywidualizowane w oparciu o PET i (lub) inne cechy kliniczne lub prognostyczne pozostają nieznane.

Savage i wsp. Chop-R, a następnie konsolidacyjna RT, było podejściem dostosowanym do wszystkich pacjentów z PMBCL, u których zdiagnozowano i leczono w latach 2001-2005. Po 2005 r. skanowanie PET było wykorzystywane do kierowania RT po 6 cyklach Chop-R. w tym celu, jeśli badanie PET było negatywne, obserwowano pacjentów, a jeśli badanie PET było pozytywne, podawano konsolidacyjną RT. Łącznie zidentyfikowano 176 pacjentów: 96 otrzymywało CHOP-R, a 80 otrzymywało CHOP. W przypadku pacjentów leczonych CHOP-R, 46 było leczonych w” epoce radioterapii”, a 80% otrzymywało radioterapię; 50 było leczonych w „epoce PET”; 38% otrzymywało radioterapię. Porównując między epokami, nie sugerowano całkowitego przeżycia przez dodanie RT. Ponadto, gdy pacjenci z PET-dodatnim otrzymywali konsolidację RT, nie zaobserwowano znaczącej różnicy w wyniku pomiędzy pacjentami z PET-dodatnim i PET-ujemnym, co sugeruje, że niektórzy pacjenci mogą uniknąć poddania się radioterapii, gdy PET jest używany do prowadzenia terapii.

w celu wyeliminowania RT, Dunleavy i wsp.niedawno zgłosili badanie II fazy z udziałem 51 pacjentów leczonych DA-EPOCH-R i wykazali doskonałe wyniki. Mediana obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła 5 lat, czas przeżycia bez zdarzeń wynosił 93%, a czas przeżycia całkowitego 97%. Dla pacjentów, którzy mieli PET w tym badaniu, ujemna wartość prognostyczna wynosiła 100%, podczas gdy dodatnia wartość prognostyczna wynosiła 17%. To odkrycie jest zgodne z danymi z Moskowitz et al (patrz wyżej), dla których pacjenci mają fałszywie dodatnie badania PET po zakończeniu leczenia i podkreśla znaczenie nie podejmowania decyzji terapeutycznych wyłącznie w oparciu o wyniki PET. W sumie tylko 2 pacjentów (4%) poddano radioterapii po zastosowaniu DA-EPOCH-R.

zastosowanie konsolidacyjnego auto-HSCT u pacjentów z PMBCL wynika ze skuteczności tego podejścia u pacjentów z nawrotowym DLBCL. Radiologicznie postawiono hipotezę, że choroba resztkowa reprezentuje przewlekłe chłoniaki, a pacjenci przeszli agresywną terapię ratunkową, ponieważ skany PET nie były wtedy dostępne. Wraz z pojawieniem się PET i ciągłą standaryzacją jego interpretacji, wytyczne Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO) zalecają przeciwko rutynowemu stosowaniu auto-HSCT jako podstawowego podejścia konsolidacyjnego. Nie wiadomo, czy u pacjentów z chorobą resztkową stwierdzoną histologicznie należy poddać się radioterapii lub autohistoterapii. Włączenie tych pacjentów do badań klinicznych jest możliwe, jeśli jest dostępna. Poza badaniami klinicznymi decyzja musi być zindywidualizowana i uwzględniałaby cechy prognostyczne, choroby i życzenia pacjentów.

nawrotowa/oporna choroba

podczas gdy PMBCL jest często leczony standardowymi terapiami pierwszego rzutu, około 200 pacjentów rocznie w Stanach Zjednoczonych diagnozuje się nawrotową / oporną PMBCL, która ma złe rokowanie z dwuletnim przeżyciem 15%. Ze względu na jego rzadkość nie zidentyfikowano standardowego leczenia, a choroba nawrotowa/oporna na leczenie jest na ogół leczona zgodnie z protokołami dla innych podtypów DLBCL.

pacjenci z nawrotem choroby często mają udział układowy, a wielu z nich ma również chorobę pozanodalną. U tych pacjentów zaleca się przeszczepienie ogólnoustrojowej chemioterapii, a następnie pobranie komórek macierzystych, a następnie przeszczepienie. Rytuksymab, ifosfamid, karboplatyna i etopozyd (ryż) są częstym sposobem ratowania, chociaż dopuszczalne są inne schematy. Pacjenci, którzy wykazują chemowrażliwe choroby (poprawa radiologicznie i na PET) są podejmowane do transplantacji. Pacjentom z chorobą oporną na leczenie należy zaproponować badania kliniczne, chociaż niektóre z nich można rozważyć w przypadku allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego.

PMBCL często wiąże się z nadekspresją ligandu PD-1, potencjalnie czyniąc PMBCL podatnym na blokadę PD-1. NCCN włączyło Pembrolizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne anty–PD-1 blokujące interakcję PD-1 z jego ligandami, PD-L1 i PD-L2, do zalecanych metod leczenia nawrotowego/opornego na leczenie PMBCL.

leczenie w ciąży

niektórzy pacjenci to młode kobiety, które mogą być w ciąży w momencie rozpoznania. Leczenie nowotworu złośliwego w czasie ciąży rodzi szczególne i złożone problemy. Troska o zdrowie pacjenta musi być zrównoważona z potencjalną teratogennością chemioterapii i radioterapii podawanej do badań diagnostycznych lub w ramach leczenia.

przerwanie ciąży jest często zalecane, jeśli diagnoza zostanie postawiona w pierwszym trymestrze ciąży. Nie jest to jednak akceptowalne dla wszystkich pacjentów. W przypadkach, w których ciąża jest kontynuowana, często możliwe jest podawanie leków chemioterapeutycznych bez nadmiernej teratogenności. Badania przygotowawcze i ponowne są zminimalizowane. Unika się radiografii, a zamiast tego stosuje się procedury MRI lub ultrasonografii.

podawanie kortykosteroidów może nasilać problemy, takie jak stan przedrzucawkowy lub nietolerancja glukozy. Wymagana jest ścisła współpraca z położnikiem.

konsultacje

pacjenci powinni być skierowani do hematologa medycznego lub onkologa w celu leczenia.

kontynuacja

zdecydowana większość pacjentów może być skutecznie leczona w warunkach ambulatoryjnych do opieki pierwszej linii.

Po zakończeniu leczenia pacjenci są zwykle Obserwowani w poradni ambulatoryjnej w regularnych odstępach 2-3 miesięcy przez pierwszy rok. Pacjenci są postrzegane co 3-4 miesiące do 5 lat. Autorzy zalecają odwiedzanie pacjentów rocznie po tym czasie w nieskończoność. Nie zaleca się rutynowego nadzoru tomografii komputerowej i (lub) tomografii PET po stwierdzeniu całkowitej remisji. Autorzy rozważają wykonanie tomografii komputerowej u niektórych pacjentów na ich życzenie, zwłaszcza jeśli mają duże prawdopodobieństwo nawrotu choroby.

powikłania

leki chemioterapeutyczne stosowane w leczeniu chłoniaka mają liczne działania niepożądane. Nudności i wymioty są powszechne, ale można uniknąć za pomocą odpowiednich leków przeciwwymiotnych. Wypadanie włosów występuje u większości pacjentów, ale jest całkowicie odwracalne po zakończeniu leczenia.

często występuje łagodna neuropatia obwodowa spowodowana chemioterapią. Pacjenci doświadczają drętwienia koniuszków palców i palców. Neuropatia ruchowa jest nietypowa.

Po każdym cyklu leczenia występuje zahamowanie czynności szpiku kostnego (supresja szpiku kostnego) oraz umiarkowana pancytopenia. Morfologia krwi osiąga zwykle najniższy poziom około 10 dni po zakończeniu cyklu leczenia. Zmęczenie jest powszechne.

gorączka neutropeniczna i zakażenie są częstymi powikłaniami chemioterapii i wymagają natychmiastowego leczenia. U około 10-20% pacjentów występuje nadmierna neutropenia lub powikłanie zakaźne. Nie zaleca się profilaktyki pierwotnej antybiotykami, chociaż stosuje się ją u niektórych pacjentów. Zastosowanie czynników wzrostu omówiono powyżej.

kardiotoksyczność spowodowana chemioterapią jest nietypowa, ale może wystąpić. Toksyczność kardiologiczna antracyklin jest zależna od dawki i rzadko występuje u typowego młodego pacjenta z PMBCL. W indywidualnych przypadkach konieczne może być monitorowanie seryjne za pomocą echokardiogramów lub wieloogniskowych skanów akwizycyjnych (ang. multiple-gated acquisition, MUGA). Zazwyczaj pacjenci poddawani są badaniu MUGA w celu oceny frakcji wyrzutowej lewej komory przed rozpoczęciem chemioterapii. Skanowanie MUGA jest wykonywane w większości ośrodków tylko wtedy, gdy pojawiają się obawy kliniczne dotyczące kardiomiopatii. Pacjenci nie powinni otrzymywać więcej niż 400 mg/m2 pc.doksorubicyny w ciągu całego życia. Częstość występowania kardiomiopatii w przypadku przekroczenia tej dawki wynosi 7-8%. Stosowanie środków ochrony kardiochirurgicznej może umożliwiać podawanie większych dawek antracyklin, ale te środki ochrony kardiochirurgicznej mogą wpływać na skuteczność chemioterapii. Dlatego nie zaleca się rutynowo stosowania leków chroniących serce.

rytuksymab jest ogólnie bezpieczny. Może powodować gorączkę i dreszcze, szczególnie podczas pierwszego podania. Zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych. Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), które doprowadziły do piorunującego zapalenia wątroby i zgonu. Osoby z grupy wysokiego ryzyka zakażenia HBV powinny zostać przebadane przed rozpoczęciem stosowania rytuksymabu. Nosiciele HBV powinni być ściśle monitorowani pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia HBV i zapalenia wątroby w trakcie leczenia rytuksymabem i do kilku miesięcy po jego zakończeniu. U wszystkich pacjentów należy sprawdzić miano wirusa zapalenia wątroby przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem.

ostre niekorzystne skutki promieniowania są zwykle ograniczone i obejmują rumień skóry i, czasami, radiacyjne zapalenie płuc.

późne działania niepożądane związane z leczeniem obejmują zmniejszenie płodności, nieznacznie zwiększoną częstość występowania wtórnych nowotworów w dziedzinie radioterapii (zwłaszcza raka piersi u kobiet leczonych w okresie dojrzewania) i nieznacznie zwiększone ryzyko wtórnej białaczki, zwłaszcza u pacjentów leczonych skojarzoną modalnością (tj. chemioterapią i radioterapią).

ponadto choroba wieńcowa może być bardziej powszechna i może mieć wcześniejszy początek, jeśli znaczne obszary serca są narażone na promieniowanie. Należy unikać palenia tytoniu i nadużywania alkoholu ze względu na ich związek z rakiem i chorobami serca.