Streszczenie

w ciągu ostatnich kilku dekad odnotowano wzrost liczby doniesień o nowo rozpoznanych (nietypowych lub nietypowych) objawach choroby Gravesa-Basedowa (GD), które są związane z różnymi układami ciała. Jednym z tych przejawów jest czasami główna cecha GD. Niektóre z nietypowych objawów są szczególnie związane z GD, podczas gdy inne są również podobnie postrzegane u pacjentów z innymi formami nadczynności tarczycy. Brak wiedzy na temat związku między tymi odkryciami a GD może prowadzić do opóźnienia w diagnozie, błędnej diagnozy lub niepotrzebnych badań. Nietypowe kliniczne prezentacje GD obejmują niedokrwistość, wymioty, żółtaczka i niewydolność serca. Istnieje jeden rodzaj niedokrwistości, który nie jest wyjaśnione przez żadnego ze znanych czynników etiologicznych i dobrze reaguje na leczenie nadczynności tarczycy. Ten typ niedokrwistości przypomina niedokrwistość przewlekłej choroby i może być określany jako niedokrwistość GD. Inne formy niedokrwistości, które są związane z GD obejmują niedokrwistość złośliwą, niedokrwistość z niedoboru żelaza w celiakii, i autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna. Wymioty były zgłaszane jako cecha choroby Gravesa-Basedowa. Niektóre przypadki miały typowe objawy nadczynności tarczycy początkowo zamaskowane, a wymioty nie poprawiły się, dopóki nadczynność tarczycy nie została wykryta i leczona. Nadczynność tarczycy może występować z żółtaczką, a z drugiej strony, głęboka żółtaczka może rozwinąć się z początkiem jawnej nadczynności tarczycy u wcześniej wyrównanych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby. Nadciśnienie płucne jest związane z GD i reaguje na jego leczenie. Związane z GD nadciśnienie płucne może być tak ciężkie, że może powodować izolowaną prawostronną niewydolność serca, która czasami występuje jako manifestacja GD.

1. Wprowadzenie

choroba Gravesa-Basedowa (GD) stanowi do 80% przypadków nadczynności tarczycy i szacuje się, że dotyczy 0,5% populacji . Zwykle prezentuje się z typowymi dobrze znanymi objawami i objawami (wole, Okulistyka, utrata masy ciała, nerwowość, drżenia, kołatanie serca, pocenie się itp.), które są charakterystycznymi cechami choroby (Tabela 1). Możemy zaobserwować inną grupę objawów, takich jak okresowe paraliż, apatia lub psychoza, które są mniej powszechne i mniej charakterystyczne, mimo że są dobrze udokumentowane w stosunku do GD (Tabela 1). W ciągu ostatnich kilku dekad nastąpił wzrost liczby doniesień o nowo rozpoznanych (nietypowych lub nietypowych) przejawach nadczynności tarczycy, które są związane z różnymi układami ciała i mogą tworzyć szeroki zakres diagnostyki różnicowej . Większość z tych nietypowych objawów są głównie zgłaszane u pacjentów z GD (Tabela 1), albo ze względu na szczególny związek z autoimmunologiczną chorobą tarczycy, lub ponieważ GD stanowi większość przypadków nadczynności tarczycy. Czasami jednym z nietypowych przejawów jest główna cecha GD. Brak wiedzy na temat związku między tymi odkryciami a GD może prowadzić do opóźnienia w diagnozie, błędnej diagnozy lub niepotrzebnych badań.

nietypowe objawy GD reprezentują szerokie spektrum wyników klinicznych i laboratoryjnych, a w tym przeglądzie skupimy się na klinicznej części tego spektrum. Na przykład, podczas gdy hematologiczne objawy GD obejmują małopłytkowość, leukopenię, niedokrwistość i pancytopenię; omówimy anemię jako kliniczną cechę prezentującą. Inne nietypowe kliniczne prezentacje GD, które zostaną omówione tutaj są wymioty, żółtaczka, i prawej niewydolności serca. Objawy te można przypisać szerokiej gamie przyczyn hematologicznych, żołądkowo-jelitowych i krążeniowo-oddechowych, a każdy z nich reprezentuje bardzo powszechny stan kliniczny.

2. Anemia

Anemia nie występuje rzadko w związku z GD. Stwierdzono go u 33% pacjentów z GD i był manifestacją w aż 34% przypadków z nadczynnością tarczycy . Jest to nieco trudne do twarzy niedokrwistość jako prezentujący przejaw GD, zwłaszcza gdy typowe cechy kliniczne nadczynności tarczycy są subtelne lub pomijane. Niezależnie od przypadkowego związku GD z innymi formami niedokrwistości (np. niedokrwistość z niedoboru żelaza, talasemia itp.), istnieją szczególne rodzaje niedokrwistości, które są bezpośrednio lub pośrednio związane z GD (Tabela 2). Jako choroba autoimmunologiczna, GD okazało się być związane z innymi chorobami autoimmunologicznymi, które obejmują niedokrwistość złośliwą, celiakię i autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną . Co więcej, istnieje pewien rodzaj niedokrwistości, która występuje z chorobą Gravesa-Basedowa i pozostaje niewyjaśniona po wykluczeniu wszystkich innych możliwych przyczyn . Ze względu na jego jasny związek z GD, i jego leczyć po leczeniu nadczynności tarczycy, ten typ niedokrwistości może być określany jako niedokrwistość GD .

2.1. Niedokrwistość choroby Gravesa-Basedowa

w badaniu Gianoukakis et al., Niedokrwistość GD stwierdzono u 22% pacjentów z GD . W niedokrwistości GD średnia objętość ciała (MCV) może być normalna lub, prawdopodobnie częściej, niska . Ogólnie anemia, która współistnieje z GD obserwuje się łagodne i jest powszechne z ciężką chorobą, gdy niedokrwistość GD jest mikrocytowa, wskaźniki żelaza są normalne i dziedziczne hemoglobinopatie są łatwo wykluczone . Niedokrwistość może być jedyną nieprawidłowością hematologiczną lub może być połączona z małopłytkowością lub leukopenią; czasami może występować jako część pancytopenii związanej z GD . Stężenia erytropoetyny mieszczą się w prawidłowych zakresach referencyjnych, a szpik kostny, jeśli jest badany, jest hiperkomórkowy lub, rzadziej, normokomórkowy; z prawidłowym zapasem żelaza . Dokładna patogeneza niedokrwistości GD pozostaje niejasna; jednak postulowano wpływ nadmiaru hormonów tarczycy . Szpik hiperkomórkowy może wskazywać, że erytropoeza jest zwiększona z powodu nadczynności tarczycy, ale w tym samym czasie jest nieskuteczna, stąd stwierdzenie niedokrwistości z niskim MCV . Hematologicznie niedokrwistość w obecności szpiku hiperkomórkowego może być związana z sekwestracją narządów, taką jak obserwowana w hipersplenizmie, zwiększonym usuwaniem krążących czerwonych krwinek przez mechanizm odpornościowy lub toksyczny, lub dysfunkcją hemopoetycznych komórek macierzystych, taką jak mielodysplazja . Jeden lub oba z tych dwóch ostatnich mechanizmów mogą być odpowiedzialne za niedokrwistość GD, a mielodysplazja jest najczęściej akceptowanym wyjaśnieniem . Odkrycie, że przeciwciała receptora hormonu stymulującego tarczycę (TSH) niespecyficznie przyłączają się do powierzchni czerwonych krwinek, może sugerować autoimmunologiczną podstawę niedokrwistości GD . Jednak rzadkie występowanie niedokrwistości GD z nadczynnością wola guzkowego (toksyczny wole wieloguzkowe i toksyczny gruczolak) sprawia, że wpływ hormonów tarczycy na hemopoezę jest bardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem niż mechanizm autoimmunologiczny . Ogólnie rzecz biorąc, niedokrwistość GD przypomina niedokrwistość przewlekłej choroby w wielu aspektach, w tym morfologii krwinek czerwonych, status żelaza, poziomy erytropoetyny i związek z markerami zapalenia . Zaobserwowano, że niedokrwistość z GD szybko się koryguje z powrotem do stanu euthyroidalnego po leczeniu nadczynności tarczycy . Korekta obejmowała normalizację stężenia hemoglobiny oraz MCV . Poprawę tę obserwowano niezależnie od sposobu leczenia nadczynności tarczycy, przy czym częściej stosowanymi środkami w tym zakresie są leki przeciwtarczycowe .

2.2. Niedokrwistość złośliwa

Niedokrwistość złośliwa jest dobrze znaną postacią chorób autoimmunologicznych, które mogą wystąpić w związku z GD . W badaniu Boelaert et al., częstość występowania niedokrwistości złośliwej wśród pacjentów z GD wynosiła 1,4% w porównaniu do 0,13% w populacji ogólnej Wielkiej Brytanii . Wykrycie niedokrwistości megaloblastycznej (oznaczonej makrocytozy z hipersegmanted polimorfonukleotydowymi leukocytami) w filmie krwi obwodowej pacjenta z GD powinno wzbudzić podejrzenie tego związku. Niedokrwistość może być związana z leukopenią lub małopłytkowością; lub może stanowić część pancytopenii niedokrwistości złośliwej . Badanie diagnostyczne jest proste i obejmuje sprawdzenie stężenia witaminy B12 w surowicy, stężenia kwasu foliowego w krwinkach czerwonych lub w surowicy (aby wykluczyć niedobór kwasu foliowego), przeciwciała przeciw czynnikowi wewnętrznemu przeciwciała z komórek ciemieniowych żołądka i test Schillinga.

2.3. Niedokrwistość z niedoboru żelaza z powodu celiakii

ogólnie główną przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza (niedokrwistość mikrocytowa o niskim statusie żelaza) jest utrata krwi, jawna lub utajona . Brak dowodów na utratę krwi lub refrakcyjność leczenia żelazem doustnym może prowadzić do podejrzenia celiakii. U pacjentów z GD obecność niedokrwistości z niedoboru żelaza może wskazywać na towarzyszącą celiakię, ale oczywiście nie oznacza pominięcia utraty krwi jako wspólnej możliwej przyczyny. W badaniu Boelaert et al., częstość występowania celiakii wynosiła 0,9% u pacjentów z GD w porównaniu do 0,047% w ogólnej populacji Wielkiej Brytanii . Przegląd literatury wykazał również, że bezobjawowe przypadki celiakii były wykrywane, gdy pacjenci z autoimmunologiczną chorobą tarczycy (w tym z GD) byli przesiewani za pomocą testów autoprzeciwciał i biopsji dwunastnicy . Jednak Sattar et al. stwierdził, że badania przesiewowe w kierunku celiakii u pacjentów z autoimmunologiczną chorobą tarczycy mogą nie być uzasadnione bez współistniejących chorób lub objawów . Gdy GD i celiakia współistnieją, nie jest jasne, czy leczenie jednego z nich wpływa na przebieg drugiego, ale warto wspomnieć, że leczenie dietą bezglutenową wiązało się z poprawą współistniejącej niedoczynności tarczycy Hashimoto, ze zmniejszeniem wymaganych dawek tyroksyny efekt prawdopodobnie związany ze zwiększoną absorpcją leku .

2.4. Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna

związek GD z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną został opisany w pojedynczych opisach przypadków w literaturze angielskiej i nieanglojęzycznej . Wydaje się, że autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna jest znacznie rzadziej spotykana w związku z GD w porównaniu z małopłytkowością immunologiczną i niedokrwistością złośliwą . W niektórych opisach przypadków autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna występowała jako część zespołu Evansa (autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i idiopatyczna plamica małopłytkowa) w związku z GD . W badaniu przeprowadzonym przez Rajic et al., u 362 pacjentów z autoimmunologicznymi zaburzeniami hematologicznymi, nie stwierdzono jednoczesnego występowania autoimmunologicznych chorób tarczycy w podgrupie pacjentów z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną . Ikeda i in. zgłosił przypadek zespołu Evansa u pacjenta z GD, który nie był nadczynnością tarczycy po leczeniu radiojodyną, i zasugerował, że podstawowy mechanizm immunologiczny może być odpowiedzialny za skojarzenie . W związku z tym bardzo interesujące było uzyskanie skutecznej kontroli hemolizy za pomocą samego leku przeciwtarczycowego (a mianowicie propylotiouracylu), który zaobserwowano w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej , a w innym przypadku z zespołem Evana . To odkrycie może być związane z wcześniejszą obserwacją, że przeciwciała mikrosomalne i przeciwciała receptora TSH zmniejszały się równolegle, podczas gdy pacjenci z GD przyjmowali karbimazol, podczas gdy nie obserwowano istotnych zmian podczas leczenia placebo lub propranololem . Zmiany stężenia autoprzeciwciał podczas leczenia karbimazolem były niezależne od zmian tyroksyny w surowicy i mogły być spowodowane bezpośrednim wpływem leku na syntezę autoprzeciwciał .

3. Wymioty

wymioty są jednym z najczęstszych objawów choroby przewodu pokarmowego. Pacjenci z GD mogą prezentować głównie z objawami żołądkowo-jelitowymi, które obejmują biegunkę, częste wypróżnianie, niestrawność, nudności, wymioty i ból brzucha . Szczególna sytuacja kliniczna pojawia się, gdy pacjent nadczynności tarczycy, któremu brakuje typowych unikalnych cech nadczynności tarczycy, ma ciężkie i uporczywe wymioty. W jednym z najwcześniejszych raportów, Rosenthal et al. opisano 7 pacjentów z wymiotami nadczynności tarczycy z opóźnieniem w wykryciu nadczynności tarczycy 8 & 17 miesięcy w dwóch przypadkach . Brak świadomości na temat związku między wymiotami i nadczynnością tarczycy może prowadzić do bardziej wyraźnego opóźnienia w diagnozie; to było 7 lat w jednym przypadku . W przeglądzie 25 nowo zdiagnozowanych przypadków tyreotoksykozy 44% pacjentów skarżyło się na wymioty . Mechanizm powstawania wymiotów u pacjentów z nadczynnością tarczycy pozostaje niepewny . Naukowcy udokumentowali zwiększony poziom estrogenów u pacjentów obu płci z tyreotoksykozą . Estrogeny mogą działać jako środek wymiotny z indywidualną zmiennością wrażliwości między pacjentami . Innym postulowanym mechanizmem jest zwiększenie aktywności beta-adrenergicznej spowodowane zwiększeniem liczby receptorów beta-adrenergicznych u pacjentów z nadczynnością tarczycy . Mechanizm ten został wyciągnięty ze stwierdzenia zwiększonej aktywności adrenergicznej w nadczynności tarczycy, a także z obserwacji, że rozpoczęcie leczenia beta-adrenolitykami łagodzi wymioty w niektórych przypadkach . Jednak takie wyjaśnienie może być dyskutowane, ponieważ wymioty są bardziej prawdopodobne, aby być związane z hipo -, a nie nadnerczy. Ponadto korzystne działanie beta-adrenolityków może być spowodowane zmniejszoną aktywnością hormonów tarczycy (zmniejszone stężenie T3), a nie zmniejszeniem aktywności beta-adrenergicznej. Innym możliwym mechanizmem jest wpływ nadmiaru hormonów tarczycy na ruchliwość żołądka. Uważa się, że hormony tarczycy zmniejszają opróżnianie żołądka wtórne do nieprawidłowego funkcjonowania zwieracza odźwiernika . W badaniu z udziałem 23 pacjentów z nadczynnością tarczycy u 50% pacjentów wystąpiło opóźnienie opróżnienia żołądka . W innym badaniu zaobserwowano nieznaczne, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości opróżniania żołądka u pacjentów po przywróceniu euthyroidism w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi . Prawie we wszystkich doniesieniach wymioty nadczynności tarczycy wykazywały doskonałą poprawę albo w ciągu kilku dni po rozpoczęciu leczenia przeciwtarczycowego, albo w związku czasowym z powrotem do stanu euthyroidalnego .

3.1. Nadczynność tarczycy z wymiotami w ciąży

wymioty są częste w ciąży, a kobiety w ciąży są często sprawdzane pod kątem zaburzeń tarczycy. Wiadomo, że Hyperemesis gravidarum (HG) wiąże się z łagodną przemijającą nadczynnością tarczycy prawdopodobnie ze względu na stymulujące działanie ludzkiej gondotropiny kosmówkowej . Z drugiej strony, frank nadczynność tarczycy nie jest rzadko odkrywane po raz pierwszy w czasie ciąży z GD jest najczęstszą przyczyną . Ponadto, nadczynność tarczycy występuje w ciąży z kliniczną prezentacją podobną do HG i samej ciąży .

wspólny, trudny scenariusz rozwija się, gdy kobieta w ciąży dostaje silne wymioty wraz z biochemicznych dowodów nadczynności tarczycy. Tutaj może mieć albo przemijającą nadczynność tarczycy, która jest związana z HG, lub jawną nadczynność tarczycy, która objawia się wymiotami. Istotne jest rozróżnienie pomiędzy tymi dwoma warunkami (Tabela 3), ponieważ przemijająca nadczynność tarczycy z HG jest zwykle łagodna, samoograniczona i nie wymaga leczenia ; podczas gdy szczera nadczynność tarczycy (spowodowana GD w 90% przypadków) powoduje wysoką zachorowalność i śmiertelność matek i płodu oraz wymaga wczesnego wykrycia i leczenia . Obecność wyraźnego tachykardii, drżenia, osłabienie mięśni i okulistyka sprawiają, że rozpoznanie nadczynności tarczycy jest bardziej prawdopodobne(Tabela 3). Wole zwłaszcza jeśli związane z tarczycy bruit może wskazywać na GD, ale należy pamiętać, że tarczyca może fizjologicznie powiększyć podczas normalnej ciąży . Obecność ciężkich wymiotów sprawia, że HG jest prawdopodobną diagnozą tylko z wyjątkiem nietypowej sytuacji, gdy wymioty są głównym objawem tyreotoksykozy. Biochemicznie, przemijająca nadczynność tarczycy HG zwykle pokazuje obraz subklinicznej nadczynności tarczycy (niski TSH i normalny wolny T4). Rozpoznanie jawnej nadczynności tarczycy u kobiet w ciąży powinno opierać się przede wszystkim na wartości TSH w surowicy <0,01 mU/l oraz wysokiej wartości T4 bez surowicy . Bezpłatne pomiary T3 mogą być przydatne u kobiet ze znacznie zmniejszonym stężeniem TSH w surowicy i prawidłowym lub minimalnie podwyższonym stężeniem wolnego T4 . Przeciwciała peroksydazy tarczycy są markerami autoimmunologicznej choroby tarczycy w ogóle i nie różnicują się, ponieważ znajdują się u znacznego odsetka kobiet w ciąży. Przeciwciała receptora TSH mogą pomóc w wskazaniu, że GD jest przyczyną jawnej nadczynności tarczycy. Wreszcie, jeśli kliniczna i / lub biochemiczna nadczynność tarczycy utrzymuje się po pierwszym trymestrze ciąży, należy aktywnie poszukiwać przyczyn nadczynności tarczycy innych niż HG, pamiętając, że około 10% kobiet z HG może nadal mieć objawy przez cały okres ciąży .