Articles

Aspiryna dziennie, aby utrzymać skrzepy z dala

by admin

pacjenci z zakrzepicą żył głębokich (DVT) w przypadku braku jakichkolwiek możliwych do zidentyfikowania czynników ryzyka mają nieprowokowaną lub idiopatyczną DVT . Nawracające zdarzenia występują znacznie częściej u tych pacjentów (10% w porównaniu do ≤ 3% po 1 roku) w porównaniu z pacjentami z zakrzepicą żył głębokich wywołaną odwracalnym czynnikiem ryzyka i takie zdarzenia stanowią poważny problem zdrowotny.1 trzymiesięczne leczenie przeciwzakrzepowe jest wystarczające, aby zmniejszyć ryzyko nawracającej zakrzepicy związanej z początkową zakrzepicą żył głębokich. Jednak po przerwaniu leczenia ryzyko nawrotu dramatycznie wzrasta. Sugerowano, że 30% do 50% pacjentów doświadcza nawrotu po 10 latach.2,3 czynnikami związanymi z większym prawdopodobieństwem nawrotu są Płeć męska, podwyższony dimer D, niepełne ustąpienie DVT, wskaźnik masy ciała ≥30 oraz zespół pozakrzepowy.4 w rzeczywistości opracowano szereg narzędzi do określania ryzyka nawrotu po zakrzepicy żył głębokich.

artykuł patrz p 1062

w aktualnym paradygmacie postępowania pacjenci z nieprowokowaną zakrzepicą żył głębokich są oceniani pod kątem długotrwałego działania przeciwzakrzepowego po początkowym leczeniu od 3 do 6 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko wystąpienia dużych krwawień podczas długotrwałego leczenia jest okresowo porównywane z korzyściami płynącymi z kontynuacji leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów wysokiego ryzyka. Dane potwierdzające to podejście pochodzą z 4 badań wykazujących zmniejszenie nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) o 90% W przypadku stosowania przedłużonych konwencjonalnych dawek antagonistów witaminy K (VKA).5 duże krwawienie występuje u 20 na 1000 pacjentów i jak dotąd nie istnieje zatwierdzone narzędzie do przewidywania stosunku ryzyka do korzyści w rozszerzonej terapii.Czynniki związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia obejmują zaawansowany wiek >75 lat, krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie, udar bezcardioemboliczny, choroby nerek lub wątroby, jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych i słaba kontrola przeciwzakrzepowych.W celu zmniejszenia ryzyka krwawienia przy jednoczesnym zapewnieniu ochrony przed nawracającą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową zastosowano kilka metod: subterapeutyczne leki przeciwzakrzepowe z VKA, nowe doustne leki przeciwzakrzepowe i aspiryna.

w dwóch badaniach randomizowano pacjentów po zakończeniu pełnej antykoagulacji VKA (3-6 miesięcy) do grupy otrzymującej placebo lub subterapeutyczną terapię VKA (docelowy Międzynarodowy znormalizowany stosunek 1,5–1,9). U pacjentów otrzymujących bezterminowe subterapeutyczne leki przeciwzakrzepowe względne zmniejszenie ryzyka nawracających ŻChZZ o 62% do 64%.7,8 chociaż VKA o małej intensywności był skuteczniejszy niż placebo, był on mniej skuteczny niż VKA w pełnej dawce. Zastosowanie niższego międzynarodowego współczynnika znormalizowanego nie zmniejszyło liczby klinicznie ważnych krwawień, co osłabiło ogólny entuzjazm dla tego podejścia.

nowe doustne leki przeciwzakrzepowe (noacs), które nie wymagają monitorowania ani dostosowywania dawki, okazały się dogodną alternatywą dla długotrwałego zapobiegania nawrotowym żylnym zapaleniu wątroby. Do tej pory w 3 badaniach oceniano NOACs przeciwko placebo przez dodatkowe 12 miesięcy leczenia poza początkowym leczeniem przeciwzakrzepowym9–11 (tabela). W zbiorczej metaanalizie danych, NOACs zmniejszył ryzyko nawracających ŻChZZ lub zgonów związanych z ŻChZZ o 84% , przy liczbie potrzebnej do leczenia wynoszącej 17 w porównaniu z placebo.Jednakże krwawienie pozostawało istotnym źródłem zachorowalności z większym ryzykiem poważnych lub klinicznie istotnych krwawień (4, 6% w porównaniu z 2, 0%; iloraz szans, 2, 69; 95% przedział ufności, 1, 25–5, 77) w grupie NOAC i liczbą potrzebną do uszkodzenia 39, 12 w jednym badaniu oceniano dabigatran w porównaniu z warfaryną w przedłużonym leczeniu ŻChZZ. W tym badaniu pacjenci byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej dabigatran w dawce 150 mg dwa razy na dobę lub do grupy otrzymującej warfarynę (z docelowym międzynarodowym znormalizowanym stosunkiem 2,0–3,0) przez 12 miesięcy po zakończeniu ostrego leczenia przeciwzakrzepowego. Pierwszorzędowy punkt końcowy objawowej zakrzepicy żył głębokich (DVT), śmiertelnej zatorowości płucnej i śmiertelności z dowolnej przyczyny był podobny w obu grupach. Mniejsze ryzyko wystąpienia dużego krwawienia (5, 6% w porównaniu z 10, 2%, P<0, 001) zostało zrównoważone zwiększoną częstością występowania ostrego zespołu wieńcowego w grupie otrzymującej dabigatran (0, 9% w porównaniu z 0, 2%, P=0, 02).9 koszt i brak powszechnie dostępnych środków odwracających stanowią wady stosowania Noac.

tabela. Wpływ leków przeciwzakrzepowych na nawracającą żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną żylną Ci)

VKA (INR 2.0–3.0) 6 0.12 (0.09–0.38)/td> 2.63 (1.02–6.76)
NOAC12†
Apixaban 0.18 (0.11–0.28)/td> 0.38 (0.08–1.68)
rywaroksaban 0.18 (0.08–0.38)/td> 8.94 (0.48–166.41)
Dabigatran 0.13 (0.06–0./ 30) 4.83 (0.23–100.83)
ASA15 0.68 (0.51–0.90)/td> 1.24 (0.46–3.33)

ASA wskazuje na aspirynę; CI, przedział ufności; HR, współczynnik ryzyka; INR, Międzynarodowy współczynnik znormalizowany; NOAC, nowy doustny lek przeciwzakrzepowy; VKA, antagonista witaminy K; i VTE, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa.

*przy minimum 1 y (zakres 12-48 mo) obserwacji; w porównaniu z placebo.

†73% do 93% pacjentów z niesprowokowaną ŻChZZ.

pomimo powszechnej dostępności, niedrogich kosztów i ugruntowanego profilu bezpieczeństwa leków, stosowanie aspiryny wcześniej nie było szeroko badane poza populacją chirurgii ortopedycznej w leczeniu lub zapobieganiu VTE. W praktyce aspiryna może stanowić dogodną terapię pośrednią między brakiem leczenia a nieokreśloną antykoagulacją, równoważąc ryzyko krwawienia z korzyścią zapobiegania nawrotowej zakrzepicy w populacji umiarkowanego ryzyka. Niedawno zakończono dwa badania mające na celu rozwiązanie tego problemu: badanie warfaryny i aspiryny (WARFASA) 13 oraz badanie aspiryny w celu zapobiegania nawrotowej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (ASPIRE).W obu badaniach porównywano aspirynę z placebo po zakończeniu co najmniej 6-tygodniowego leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z niesprowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Pacjenci byli leczeni 100 mg aspiryny lub placebo przez 2 do 4 lat. W obu badaniach wykazano zmniejszenie nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przy niskim ryzyku dużego krwawienia. Jednak żadne z badań nie było zdolne do wykrycia umiarkowanych efektów leczenia w różnych podgrupach pacjentów.

badanie dotyczące aspiryny w zapobieganiu nawrotowej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej (INSPIRE)15 zostało zaprojektowane w celu dokładniejszego określenia efektów leczenia warfasa i ASPIRE w wcześniej określonych podgrupach poprzez połączenie wyników na poziomie pacjenta przed odblokowaniem 2 ramion. Badanie było początkowo zdolne do wykrycia z 80% pewnością 30% zmniejszenia nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, chociaż w wyniku powolnej rejestracji ostatecznie udało się wykryć 35% zmniejszenie nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. ŻChZZ wystąpiły u 18,4% pacjentów otrzymujących placebo i u 13,1% pacjentów otrzymujących aspirynę (współczynnik ryzyka, 0,68; 95% przedział ufności, 0,51–0,90; p=0,008), co odpowiada liczbie potrzebnej do leczenia 42 pacjentów, aby zapobiec wystąpieniu 1 objawowej ŻChZZ. Dodatkowe dane uzyskane z tej analizy były najcenniejsze w identyfikacji populacji, które mogą odnieść największe korzyści (mężczyźni i osoby w wieku ≥65 lat) i ocenie efektu leczenia w czasie. Bezwzględna redukcja nawracających zdarzeń była znacznie większa w ciągu pierwszego roku, w którym ryzyko nawrotu było największe.

to zaskakujące, biorąc pod uwagę fakt, że płytki krwi mają kluczowe znaczenie dla zakrzepicy, że leczenie przeciwpłytkowe nie zostało wcześniej wzięte pod uwagę w rygorystycznym randomizowanym badaniu kontrolnym dotyczącym zapobiegania zakrzepicy żył głębokich. Jednakże dane doświadczalne bezpośrednio potwierdzające rolę płytek krwi w zakrzepicy żył głębokich były na ogół niewystarczające. Jeden wczesny raport z eksperymentalnym modelem gryzoni sugeruje, że płytki krwi bezpośrednio przyczyniły się do ostrej zakrzepicy żylnej,16 ale większość eksperymentalnych badań nad zakrzepicą żylną w ciągu ostatnich 2 dekad koncentrowała się na roli leukocytów i ściany żyły.17,18 wynika to z klasycznego dogmatu, że tworzenie czerwonych skrzepów bogatych w fibrynę w zakrzepicy żylnej jest głównie napędzane przez szlak krzepnięcia, podczas gdy zakrzepica tętnicza jest uważana za bardziej płytkową. Jednak Najnowsze dane eksperymentalne z wykorzystaniem modeli mysich sugerują, że płytka jest kluczowym składnikiem wczesnej zakrzepicy żył głębokich. Po pierwsze, montaż i kolokalizacja kaskady krzepnięcia następuje na powierzchni płytki w zestawieniu z śródbłonkiem.19 Po Drugie, uwolnienie czynnika von Willebranda zapewnia most między płytką a śródbłonkiem. Badania na myszach z delecją genu czynnika von Willebranda potwierdziły zmniejszenie wielkości skrzepliny, które nie ulegało odwróceniu w przypadku egzogennego czynnika VIII, w modelu zakrzepicy żylnej z ograniczonym przepływem.Ekstrapolacja danych na ludzi jest nieco ograniczona w przypadku jakiegokolwiek modelu zwierzęcego choroby człowieka, w tym częściowego lub całkowitego zastoju ZŻG.21 szczególnie istotne dla obecnego badania INSPIRE jest to, że nie istnieją (jeszcze) modele zwierzęce nawracającej zakrzepicy żył głębokich.

patofizjologia nawrotowej nie wywołanej DVT może być inna niż pierwotna DVT. Jak? Jest prawdopodobne, że ściana żyły jest uszkodzona przez skrzeplinę początkową, nawet u tych, którzy w pełni lysują swoją zakrzepicę żył głębokich. Chociaż bezpośrednie przykłady histopatologiczne tkanek są rzadkie, zmiany ściany żylnej po zakrzepicy żył głębokich ilustrują fizjologicznie refluks zastawkowy oraz pogrubione i niezakłócone ściany żył, które razem prowadzą do zespołu pozakrzepowego. Tak więc śródbłonek, który jest regenerowany po usunięciu skrzepliny, może być bardziej narażony na trombozę. Co ciekawe, aktualne dane kliniczne sugerują, że płytka może być bardziej Centralna dla nawracającej DVT niż pierwotnej DVT.

Jak wykorzystać te informacje i przedstawić aktualne zalecenia? Sugerujemy, aby pacjenci z niesprowokowanym (idiopatycznym) ŻChZZ narażeni na wysokie ryzyko nawrotu i zwykle wymagający długotrwałej lub dożywotniej terapii przeciwzakrzepowej kontynuowali przyjmowanie doustnego AVC lub 1 z NOAC i nie poddawani terapii aspiryną (rysunek). Z drugiej strony, u pacjentów z niesprowokowaną ŻChZZ i umiarkowanym ryzykiem nawrotu, zaleca się stosowanie 1 aspiryny dziennie, a nie nic. U pacjentów z niesprowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i małym ryzykiem nawrotu nie jest wskazane dalsze leczenie. U pacjentów ze sprowokowaną żylną żylną żylną zaleca się łącznie 3 miesiące leczenia przeciwzakrzepowego. Z aktualnych danych pozostaje wiele pytań, na które nie udzielono odpowiedzi, w tym:

rysunek.

rysunek. Włączenie ASA do rozszerzonego paradygmatu leczenia VTE. Niskie ryzyko = pacjenci z prawidłowym dimerem D i bez czynników ryzyka zakrzepicy żylnej. Umiarkowane ryzyko = pacjenci z ≥ 1 czynnikami ryzyka nawracającej zakrzepicy. Wysokie ryzyko = pacjenci z wrodzonymi trombofilami,>1 Epizod zakrzepicy żylnej. ASA wskazuje na aspirynę, a VTE, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową.

  1. czy istnieje optymalna długość leczenia aspiryną u pacjentów z niesprowokowaną ŻChZZ i umiarkowanym ryzykiem nawrotu?

  2. czy aspiryna powinna być stosowana u pacjentów z niesprowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową i niskim ryzykiem nawrotu choroby?

  3. u pacjentów ze sprowokowaną żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, którzy normalnie nie potrzebowaliby długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego (u pacjentów z pierwszym epizodem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i przyczyną, która uległa odwróceniu, taką jak żylna choroba zakrzepowo-zatorowa związana z operacją lub stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych), czy przyjmowanie 1 aspiryny dziennie po zakończeniu pełnego cyklu leczenia przeciwzakrzepowego jest korzystne?

  4. czy inne leki, takie jak statyny, będą synergizować się z aspiryną, aby zmniejszyć częstość nawracających ŻChZZ?

  5. czy silniejsze przeciwpłytkowe teinopirydyny będą mniej lub bardziej skuteczne od aspiryny?

  6. ponieważ pacjenci z chorobą nowotworową stanowili niewielki odsetek pacjentów, a pacjenci z chorobą wieńcową zostali wykluczeni, jakie są zalecenia w tych grupach pacjentów?

  7. wreszcie, czy aktualne dane dotyczące tylko małego > 1200 pacjentów wytrzymają w codziennym stosowaniu klinicznym?

podobnie jak w przypadku wszystkich dobrych badań, pozostaje jeszcze wiele pytań, na które należy odpowiedzieć i są one zalążkiem przyszłych badań.

brak

Przypisy

opinie wyrażone w tym artykule niekoniecznie są opiniami redaktorów lub American Heart Association.

korespondencja do Thomasa W. Wakefielda, MD, University of Michigan, CVC 5463, 1500 E. Medical Center Drive SPC 5867, Ann Arbor, MI 48109-5867. E-mail

  • 1. Kearon C. Historia naturalna żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.Krążenie. 2003; 107(23 Suppl 1): I22-I30.LinkGoogle Scholar
  • 2. Schulman s, Lindmarker P, Holmström m, Lärfars G, Carlsson a, Nicol P, Svensson e, Ljungberg B, Viering s, Nordlander s, Leijd B, Jahed K, Hjorth m, Linder O, Beckman M. zespół pozakrzepowy, nawrót i zgon 10 lat po pierwszym epizodzie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej leczonych warfaryną przez 6 tygodni lub 6 miesięcy.J Thromb Hemost. 2006; 4:734–742.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 3. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, Pengo V, Bernardi E, Pesavento R, Iotti M, Tormene D, Simioni P, Pagnan A. Ryzyko nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po przerwaniu leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z ostrą zakrzepicą żył głębokich bliższych lub zatorowością płucną. Prospektywne badanie kohortowe z udziałem 1 626 pacjentów.Haematologica. 2007; 92:199–205.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 4. Kearon C. Równoważenie ryzyka i korzyści z rozszerzonej terapii przeciwzakrzepowej w idiopatycznej zakrzepicy żylnej.J Thromb Hemost. 2009; 7Suppl 1: 296-300.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 5. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ; American College of Chest Physicians. Terapia przeciwzakrzepowa w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition).Klatka piersiowa. 2008; 133 (6 Suppl):454s–545S.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 6. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, Prandoni P, Bounameaux H, Goldhaber SZ, Nelson ME, Wells PS, Gould MK, Dentali F. Antithromptic therapy for VTE disease: Antithromptic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Klatka piersiowa. 2012; 142:1698–1704.Google Scholar
  • 7. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, Rosenberg Y, eby CS, Deitcher SR, Cushman m, Moll s, Kessler CM, Elliott CG, Paulson R, Wong T, Bauer KA, Schwartz BA, Miletich JP, Bounameaux H, Glynn RJ; Długotrwałe leczenie warfaryną o niskiej intensywności w zapobieganiu nawracającej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2003; 348:1425–1434.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 8. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, Anderson DR, Wells P, Julian ja, MacKinnon B, Weitz JI, Crowther MA, Dolan s, Turpie AG, Geerts w, Solymoss S, van Nguyen P, Demers C, Kahn SR, Kassis J, Rodger m, Hambleton J, Gent m; Extended Low-Intensity Anticoagulation for Thrombo-Embolism Investigators. Porównanie warfaryny o niskim natężeniu z warfaryną o konwencjonalnym natężeniu w długotrwałej profilaktyce nawracającej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2003; 349:631–639.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 9. Agnelli G, Berkowitz S, Bounameaux H, Büller H, Cohen a, Gallus a, Lensing a, Misselwitz F, Peters G, Prins M. rywaroksaban doustny w objawowej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2010; 363:2499–2510.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 10. Agnelli G, Buller HR, Cohen a, Curto m, Gallus AS, Johnson m, Porcari a, Raskob GE, Weitz JI; AMPLIFY-EXT. Apiksaban do przedłużonego leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2013; 368:699–708.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 11. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong s, Eriksson H, Baanstra d, Kvamme AM, Friedman J, Mismetti P, Goldhaber SZ; śledczy procesu RE-MEDY; śledczy procesu RE-SONATE. Rozszerzone stosowanie dabigatranu, warfaryny lub placebo w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2013; 368:709–718.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 12. Sardar P CS, Mukherjee D. skuteczność i bezpieczeństwo nowych doustnych leków przeciwzakrzepowych w rozszerzonym leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: systematyczny przegląd i metaanalizy randomizowanych kontrolowanych badań.Narkotyki. 2013; 73:11721–11782.CrossrefGoogle Scholar
  • 13. Becattini C, Agnelli G, Schenone a, Eichinger S, Bucherini E, Silingardi M, Bianchi M, Moia m, Ageno w, Vandelli MR, Grandone E, Prandoni P; WARFASA Aspiryna do zapobiegania nawrotom żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2012; 366:1959–1967.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 14. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, Mister R, Gallus a, Ockelford P, Gibbs H, Hague w, Xavier D, Diaz R, Kirby a, Simes J; Niska dawka aspiryny w zapobieganiu nawracającej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej.N Engl J Med. 2012; 367:1979–1987.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 15. Simes J, Becattini C, Agnelli G,Eikelboom JW, Kirby AC, Mister R, Prandoni P, Brighton TA. Aspiryna do zapobiegania nawrotowej żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: współpraca INSPIRE.130:1062-1071.LinkGoogle Scholar
  • 16. Herbert JM, Bernat a, Maffrand JP. Znaczenie płytek krwi w Doświadczalnej zakrzepicy żylnej u szczurów.Krew. 1992; 80:2281–2286.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 17. Wakefield TW, Myers DD, Henke PK. Mechanizmy zakrzepicy żylnej i rozdzielczości.Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:387–391.LinkGoogle Scholar
  • 18. Saha P, Humphries J, Modarai B, Mattock K, Waltham m, Evans CE, Ahmad a, Patel AS, Premaratne s, Lyons OT, Smith A. leukocyty and the natural history of deep vein thrombosis: current concepts and future directions.Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2011; 31:506–512.LinkGoogle Scholar
  • 19. Mackman N. nowe spojrzenie na mechanizmy zakrzepicy żylnej.J Clin Invest. 2012; 122:2331–2336.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 20. Brill a, Fuchs TA, Chauhan AK, Yang JJ, De Meyer SF, Köllnberger M, Wakefield TW, Lämmle B, Massberg S, Wagner DD. adhezja płytek krwi zależna od czynnika von Willebranda ma kluczowe znaczenie dla zakrzepicy żył głębokich w modelach mysich.Krew. 2011; 117:1400–1407.CrossrefMedlineGoogle Scholar
  • 21. Diaz JA, Obi AT, Myers DD, Wróblewski SK, Henke PK, Mackman N, Wakefield TW. Krytyczny przegląd mysich modeli zakrzepicy żylnej.Arterioskler Thromb Vasc Biol. 2012; 32:556–562.LinkGoogle Scholar