Articles

artykuł

by admin

Sangjucta Barkataki1,2, Madhura Joglekar-Javadekar1,2, Patti Bradfield3, Thomas Murphy1, Diana Dickson-Witmer2,4 and Kenneth L. van Golen1,2*

1The University of Delaware Department of Biological Sciences, Newark, DE, USA

2the Center for translational cancer research, Newark, DE, USA

3the inflammational breast cancer Foundation, Newark, DE, USA

4the Breast Center at the Helen F. Graham Cancer Center, Christiana Care Health System, Newark, DE 19716-2500, USA

Streszczenie

zapalny rak piersi (IBC) jest unikalnym rakiem piersi o wysoce zjadliwym przebiegu i niskim wskaźniku przeżycia 5 i 10 lat. Chociaż IBC stanowi tylko 1-5% nowotworów piersi, szacuje się, że rocznie w Stanach Zjednoczonych przypada 10% zgonów z powodu raka piersi. Dokładność diagnozy i klasyfikacji tego unikalnego raka jest głównym problemem w środowisku medycznym. Leczenie multimodalne obejmuje przedoperacyjną chemioterapię, mastektomię i radioterapię jest podstawą terapeutyczną i wykazano, że poprawia rokowanie. Możliwość niedokładnej diagnozy i błędnej klasyfikacji w przypadkach IBC jest zwiększona przez wiele czynników. Obejmuje to wprowadzające w błąd początkowe objawy IBC. Wczesne objawy IBC pojawią się u kobiet, które mają zapalenie skóry dotkniętej piersi, a także czerwone lub fioletowe zabarwienie obszaru zapalnego. Badania molekularne wykazały unikalne geny sygnaturowe, które są znakami rozpoznawczymi IBC. W obecnym artykule omówiono wiele aspektów pierwotnego zapalnego raka piersi.

wprowadzenie

pierwotny zapalny rak piersi (IBC) jest nietypową i wysoce agresywną formą nabłonkowego raka piersi1-3. Ten podtyp raka piersi charakteryzuje się szybkim postępem i złym rokowaniem: choroba jest diagnozowana głównie w stadium IIIB-C lub IV z 5-i 10-letnim współczynnikiem przeżycia wolnego od choroby wynoszącym 38% i 18%, odpowiednio 3-5. Chociaż szacuje się, że IBC stanowi 1-5% raka piersi rocznie w Stanach Zjednoczonych, uważa się, że stanowi prawie 10% zgonów na raka piersi6, 7. Całkowity czas przeżycia pacjentów z IBC jest znacznie mniejszy niż u pacjentów bez IBC, u których zdiagnozowano przerzuty odległe8. IBC9 dotyczy szczególnie młodszych kobiet ze wszystkich grup etnicznych, których średni wiek wynosi około 55 lat. Termin „zapalny” wynika z klinicznej prezentacji tej choroby. U pacjentów z IBC występuje kilka zmian skórnych, takich jak rumień, obrzęk i peau d ’ Orange, które przypominają infekcję i zostały po raz pierwszy ukute w 1924 roku przez Lee i Tannenbaum10. Prezentacja i rokowanie wynika z faktu, że pacjenci z IBC nie mają guza litego. Zamiast tego występują z zatorami nowotworowymi wewnątrzsympatycznymi, które tworzą arkusze i sznury w limfatyce skórnej piersi4, 5. Pacjenci, którzy przeszli leczenie, zazwyczaj chirurgiczne, z powodu niezapalnego raka piersi, mogą nawrócić z wtórnym zapalnym rakiem piersi11. Zazwyczaj pierwotne i wtórne IBC wyróżniają się krótką historią i nagłym początkiem zmian skórnych wymienionych powyżej w porównaniu ze zmianami skórnymi, które występują po długiej historii niezapalnego raka piersi.

aktualne wyzwania kliniczne

trudną cechą IBC dla lekarzy jest brak zbiorowej masy nowotworowej. Zamiast stałej masy, guz pojawia się jako arkusze lub sznury w całej piersi, dlatego mammografia zazwyczaj nie jest przydatna w diagnostyce5. Najlepszym sposobem potwierdzenia diagnozy IBC jest biopsja skóry dotkniętej piersi12. Inną cechą charakterystyczną IBC jest sposób, w jaki komórki nowotworowe atakują skórną tkankę limfatyczną piersi. Prowadzi to do powstawania zatorów nowotworowych, które mają zdolność do rozprzestrzeniania się w całym ciału4, 5. Guzy IBC są diagnozowane jako guzy T4D, ale w około 1/3 przypadków znajdują się po guz utworzył przerzuty odległe4, 13.

potrzeba dokładnej diagnozy DPPL staje się coraz ważniejsza, gdy rozważa się, w jaki sposób rak może stać się przerzutowy w ciągu 6 miesięcy od zdiagnozowania początkowych objawów14. Ryzyko błędnej diagnozy IBC jest niezwykle wysokie i zwiększa się o wiele czynników. Jednym z czynników jest to, że objawy kliniczne i patologiczne nie występują jednakowo we wszystkich przypadkach IBC12. Niektórzy pacjenci IBC występują zarówno z zapaleniem piersi, jak i skórną inwazją limfatyczną, podczas gdy inni pacjenci IBC mogą mieć tylko jeden z tych objawów. Innym czynnikiem komplikującym jest to, że IBC nie jest diagnozowany na podstawie analizy cech histopatologicznych, lecz opiera się na odkryciu wspomnianej wcześniej kombinacji objawów klinicznych12.

obecny konsensus w tej dziedzinie jest taki, że IBC różni się nie tylko fenotypowo, ale także molekularnie od innych form raka piersi1, 2, 15. Badanie przeprowadzone między wieloma grupami badawczymi w Międzynarodowym Konsorcjum przeciwzapalnego raka piersi wykazało profil sygnatury genów 75, który jest ściśle związany z IBC2. Dlatego zarówno lekarze, jak i patolodzy muszą myśleć o IBC oddzielnie od innych form raka piersi.

do końca lat 90.pacjenci z rozpoznanym IBC byli leczeni podobnie do pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi (LABC). Stało się jasne, że operacja i radioterapia miały niewielki wpływ na progresję IBC16. Odkrycie, że inwazja limfatyczna i wyraźne przerzuty występują podczas początkowej prezentacji, doprowadziło do myślenia o IBC jako chorobie ogólnoustrojowej, a nie lokalnie zaawansowanym raku.

perspektywa chirurga Społecznego Centrum onkologicznego

lekarze i chirurdzy spoza głównych ośrodków medycznych są kwestionowani przez IBC. Objawami klinicznymi IBC są bolesne, opuchnięte czerwone piersi, z peau d ’ Orange. Jednak u większości kobiet z tymi objawami występuje ropień piersi lub bezzapalny miejscowo zaawansowany rak piersi (LABC), dlatego właściwa diagnoza choroby jest trudna. Zmieniły się również strategie leczenia.

w ciągu ostatnich 50 lat leczenie zmieniło się z samego zabiegu chirurgicznego na całkowity brak operacji w przypadku IBC, a następnie około 1974 r.operacja po chemioterapii indukcyjnej17. W latach 60. i 70. wytyczne zakazywały zabiegów chirurgicznych w przypadku IBC ze względu na średni wskaźnik przeżycia wynoszący 4% w ciągu pięciu lat i średni czas przeżycia wynoszący 22 miesiące oraz 50% miejscowe wskaźniki nawrotów18. Rzeczywiście, większość pacjentów IBC w 1970 roku przedstawione z całkowicie nieoperacyjnej choroby. Prawie połowa pacjentów z IBC ma zmatowione węzły lub węzły nadobojczykowe19, 20. W połowie lat siedemdziesiątych, kiedy chemioterapia zaczęła być stosowana w chorobach piersi, wielu pacjentów poddano resekcji, a do 33% pacjentów, którzy mieli resekcje po chemioterapii indukcyjnej, nie miało resztkowego raka piersi lub osi21-23. Zastosowanie chemioterapii „indukcyjnej” spowodowało dramatyczną zmianę schematów leczenia IBC. W latach 70-tych, w MD Anderson Cancer Center, tylko 15% pacjentów IBC otrzymał operację. W latach 80-tych 99% pacjentów poddano operacji, a wzór ten utrzymał się17. Ponieważ jedna trzecia pacjentów nie ma komórek nowotworowych w preparatach chirurgicznych po chemioterapii indukcyjnej, niektórzy zastanawiali się, czy operacja jest konieczna po całkowitej odpowiedzi klinicznej na chemioterapię. Li i wsp. dokonali przeglądu wyników 4 badań i stwierdzili wyraźnie lepsze 5-letnie przeżycie wolne od choroby i 5-letnie całkowite przeżycie u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym niż u pacjentów nie poddawanych zabiegom chirurgicznym24.

zarówno National Comprehensive Cancer Network, jak i oświadczenie Międzynarodowego panelu ekspertów z 2008 r.zalecają zmodyfikowaną mastektomię radykalną dla IBC (jeśli istnieje odpowiedź kliniczna na chemioterapię indukcyjną12, 25. Terapia chroniąca piersi nie odgrywa żadnej roli w IBC, ze względu na udokumentowany 61% wskaźnik miejscowych niepowodzeń26. Marginesy resekcji muszą być jasne i wszystkie wtórne zmiany skórne muszą być usunięte. Promieniowanie pooperacyjne jest ważne, ale nie może zrekompensować braku wyraźnych marginesów. Biopsja węzła wartowniczego nie jest zalecana u pacjentów z IBC, na podstawie fałszywie ujemnego wskaźnika 40% W małej serii (8 pacjentów) wykonanej przez Stearns27.

ze względu na bardzo wysokie dawki promieniowania zalecane po operacji w IBC (66Gy, często podawane w frakcjach BID), pacjenci IBC są również zniechęcani do natychmiastowej rekonstrukcji 3, 12. Cristofanilli wykazał, że biologicznie odrębny podmiot, IBC, ma 5-letni wskaźnik nawrotów lokalnych 15,1% w porównaniu z 6,6% dla labc28, 29 nie-IBC. Jest bardzo mało, że można zrobić, gdy nawrót lokalny występuje w IBC, i to jest emocjonalnie druzgocące dla pacjenta, rodziny i często dla zespołu leczenia.

częstość występowania i czynniki ryzyka

chociaż występowanie IBC jest rzadkie, szacowane na 1-5% wszystkich przypadków raka piersi, liczba diagnoz podwoiła się między 1975 i 1977 oraz 1990 i 199216, 30. Liczba przypadków raka piersi od 1975 r. stale rosła, ale liczba przypadków IBC wzrosła o 50% , podczas gdy przypadki bez IBC wzrosły tylko o 25% 30, 31. Jednak w badaniu danych National Cancer Institute ’ s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) z lat 1992-2009, częstość występowania IBC pozostała stabilna9. Ponadto IBC występuje u młodszych kobiet w porównaniu z innymi formami raka piersi (średni wiek 62 lat), ze średnim wiekiem diagnozy 57 lat16, 30-33. IBC zdiagnozowano u dziewcząt w wieku 12 lat34. Afroamerykańskie kobiety są diagnozowane z IBC w znacznie wyższych odsetkach niż białe kobiety pochodzenia latynoskiego i niehiszpańskiego32. Według programu SEER, zarówno wśród kobiet rasy kaukaskiej, jak i afroamerykańskiej pacjenci IBC byli młodsi w diagnozie niż pacjenci bez IBC, a wśród osób z IBC, kobiety afroamerykańskie były młodsze niż białe kobiety o średnim wieku 52 lat9, 16, 31. Tendencja ta utrzymuje się przy porównaniu wyższy wskaźnik diagnozy i niższy średni wiek latynoskich kobiet w porównaniu do nie-hiszpańskich białych kobiet. W ostatnich badaniach stwierdzono, że Latynoski mają najniższy średni wiek diagnozy 53 lat32. Arabowie – Amerykanie mają diagnozę IBC w 1.7% wszystkich przypadków raka piersi, co jest wyższe niż 1,3% W przypadku raka piersi u kobiet rasy Kaukaskiej35. Populacja o najniższym występowaniu IBC to Azjaci z 1,2% przypadków raka piersi35.

istnieje kilka dyskretnych czynników ryzyka, które zostały ustalone dla IBC36, 37. Czynniki ryzyka reprodukcyjnego są bardzo powszechne w przypadku IBC38. Stwierdzono, że kobiety, które mają wcześniejszy wiek menarche, a wcześniejsze narodziny pierwszego dziecka są na większe ryzyko zdiagnozowania IBC38, 39. Ponadto w badaniu stwierdzono, że karmienie piersią trwające dłużej niż 24 miesiące zwiększa ryzyko diagnozy IBC.40 Jest to enigmatycznie odwrotne w przypadku niezapalnych nowotworów piersi36, 41. Stan menopauzy może również wpływać na ryzyko IBC 42. Jednym z przykładów jest to, jak odkryto, że otyłość jest czynnikiem ryzyka dla IBC tylko u kobiet przed menopauzą42, 43.

jak stwierdzono powyżej, Szacunkowa liczba przypadków IBC diagnozowanych rocznie w Stanach Zjednoczonych wynosi 1-5% wszystkich przypadków raka piersi44. Odsetek przypadków IBC jest znacznie wyższy w Północnej Afryki45, 46. W Tunezji odnotowano, że IBC szacuje się na 5-7% wszystkich nowotworów piersi w kraju47, 48. Ponadto w badaniu populacyjnym Egipt poinformował, że IBC stanowi 11% wszystkich nowotworów piersi48. Mylące odchylenie częstości występowania między krajami może być spowodowane różnymi narzędziami diagnostycznymi, definicją diagnozy i różnymi czynnikami ryzyka w każdym regionie.

błędna diagnoza

wymiana informacji i danych między krajami dotyczących IBC jest skomplikowana przez unikalną i nietypową prezentację IBC. Standardy, które musi spełniać diagnoza, aby zostać zarejestrowanym w bazach danych jako przypadek IBC, zmieniły się wielokrotnie w ciągu ostatnich kilku dekad16, 30, 31. Międzynarodowa klasyfikacja chorób onkologicznych z 2007 r.stwierdziła, że diagnoza powinna być zarejestrowana jako IBC tylko wtedy, gdy wystąpiła inwazja limfatyczna skóry, a raport patologa potwierdził konkretnie obecność raka zapalnego 19. W 2004 American Joint Cancer Committee (AJCC) scharakteryzował diagnozę IBC przez peau d ’ Orange, rumień skóry i obrzęk. AJCC nie wymagało odkrycia masy leżącej u podstaw większości piersi, aby diagnoza została zarejestrowana jako IBC19. W grudniu 2008 r.na pierwszym spotkaniu międzynarodowego konsorcjum IBC sformułowano konsensus w sprawie diagnozy. Miało to miejsce między ekspertami z całego świata12. Brak jednolitej definicji diagnozy DPPL prowadzi do niewiarygodnych statystyk dotyczących liczby przypadków DPPL na całym świecie. Wykorzystując kryteria kliniczne dla IBC badanie wykazało, że 8,1% przypadków raka piersi w kompleksowym centrum opieki w Detroit, Michigan49. Wartość ta została osiągnięta bez konieczności występowania inwazji limfatycznej skóry. Liczba ta dowodzi, że IBC jest niedoceniany w Stanach Zjednoczonych, ale przy użyciu innych definicji IBC liczba ta może się znacznie różnić.

kluczem do zwiększenia dokładności diagnozy i klasyfikacji IBC może być kontynuacja edukacji medycznej (CME) w środowisku medycznym. Największą przeszkodą, z jaką spotykają się pacjenci IBC, jest to, jak nieznani są lekarze ogólni i ginekolodzy z początkowymi objawami IBC. Stwierdzono, że lekarz ogólny błędnie diagnozuje ponad 90% kobiet z IBC podczas ich wstępnej oceny6. Jak wspomniano na pierwszym spotkaniu międzynarodowego konsorcjum IBC, wielu lekarzy i specjalistów od piersi nie zdaje sobie sprawy z IBC, głównie ze względu na jego klasyfikację jako rzadkiej postaci raka piersi12. Underreporting IBC jest spowodowany, gdy małe ośrodki nowotworowe i szpitale społeczne często wymieniają przypadki IBC ogólnie jako „rak piersi” na patologii, kartotekach pacjentów i aktach zgonu. Część tego może wynikać z faktu, że obecnie nie ma kodu ubezpieczeniowego dla IBC. Generyczny kod ICD10 jest używany dla IBC i wszystkich innych form raka piersi. Ta błędna klasyfikacja IBC przyczynia się do niedostatecznego raportowania IBC, a to prowadzi do braku uznania przez społeczność medyczną. W ten sposób, wykazując wyraźną potrzebę kontynuowania edukacji na temat objawów IBC dla lekarzy. Czas stracony przez błędną diagnozę lub błędną klasyfikację IBC zmniejsza szanse na przeżycie dla pacjenta, który walczy z bardzo agresywnym rakiem.

Poprawa umiejętności czytania i pisania w przypadku IBC może znacznie poprawić sposób leczenia choroby. W ciągu ostatnich kilku dekad programy edukacyjne prowadzone przez grupę advocacy okazały się skuteczne w kształceniu podstawowej opieki zdrowotnej i lekarzy ginekologicznych50, 51. Obowiązkowy program CME dla lekarzy, który zawiera jednolite informacje na temat IBC, może znacznie zmniejszyć wskaźnik błędnej diagnozy, podobnie jak program CME doprowadził do zmniejszenia śmiertelności z powodu raka piersi poprzez badanie przesiewowe mammografii51-53. Stworzenie obowiązkowego programu CME może pomóc wyeliminować kulturę w środowisku medycznym, która określa IBC jako rzadki rak, którego nie będzie widać. Powszechnie uznaje się, że CME ma zasadnicze znaczenie dla utrzymania wysokiego poziomu opieki nad pacjentem w szybko rozwijającej się dziedzinie medycyny50, 54-56.

firmy farmaceutyczne i life science gwarantują dużą część kursów CME, jednak wsparcie to jest co roku zmniejszane57. Cięcia te mogą mieć największy wpływ na biedne i wiejskie społeczności. Spowodowałoby to poważne niepowodzenie w edukacji IBC, ponieważ regiony te są najbardziej narażone na ryzyko, że lekarze nie znają IBC. Społeczność IBC, w szczególności grupy IBC advocacy, naciskała na edukację CME. Jednak bez dużych ubezpieczeń dotarcie do grupy docelowej lekarzy ogólnych i specjalistów od piersi będzie prawie niemożliwe.

badania i postęp

od czasu identyfikacji i klasyfikacji IBC pozostaje niezrozumianą i niedostatecznie reprezentowaną formą raka piersi pod względem zainteresowania badaniami. Jego rozróżnienie jako odrębnego podmiotu było argumentowane przez większą część pół wieku. Szczegółowy przegląd literatury na przestrzeni 80 lat, począwszy od 1924 r., sugeruje, że rzadkość IBC w połączeniu z jej błędną diagnozą, jako że „zapalenie sutka” może być głównym czynnikiem wpływającym na to, że IBC jest niedoświadczonym podmiotem przez tak długi okres czasu10, 58-61. Większość wczesnych badań obejmowała pojedyncze lub niewielką liczbę próbek IBC, a także konwencjonalne nowotwory piersi. Badania te miały na celu powiązanie IBC z konwencjonalnymi nowotworami piersi, a większość badań molekularnych koncentrowała się na ekspresji genów i białek związanych z rakiem piersi. Niewielu badaczy miało wgląd w to, aby skupić się na IBC jako odrębnym podmiocie, jednak przeprowadzono niektóre z tych rodzajów badań.

jako przykłady, wstępne badania przeprowadzone przez Paradiso et. al. wykazano, że odsetek przypadków ER+ i PR+ był niższy w IBC w porównaniu do stage matching LABC (ER+, odpowiednio 44% w porównaniu do 64%; PR+, odpowiednio 30% w porównaniu do 51%), w odniesieniu zarówno do kobiet przed menopauzą, jak i po menopauzie 62. Podobne badanie z zastosowaniem analizy immunocytochemicznej na zamrożonych fragmentach próbek DPPL z użyciem przeciwciał przeciwko pHER-2 / neu, ER i PR wykazało, że wszystkie guzy były silnie dodatnie pHER-2 / neu, a mniej niż 40% było lekko odporne na ER, PR63. W badaniu tym analizowano ekspresję genów ER i PR, c-myb, HER-2 (pHER-2/neu), c-myc, c-fos, genu receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i pS2 (małego wydzielanego białka wyizolowanego z komórek MCF7 po indukcji przez 17β-estradiol). Próbki IBC okazały się dodatnie dla genu EGFR (58%) i HER – 2 (60%). Stwierdzono, że ekspresja c-myb koreluje odwrotnie z ekspresją C-erb2 i była wyższa w próbkach bez IBC (63% w porównaniu z 38%). Wreszcie, Moll et. al. przebadano 27 przypadków IBC na obecność białka p53. Spośród 27 przypadków wykryto trzy grupy. 8 przypadków miało wyższy poziom p53 w jądrze, 9 przypadków miało całkowity brak barwienia, a 10 przypadków wykazało barwienie cytoplazmatyczne bez barwienia jądrowego w ogóle. Ponadto, analiza sekwencjonowania wykazała, że barwienie jądrowe było związane ze zmutowaną ekspresją p53 i ogólnym słabym sygnałem dla dzikiego typu p53, jak pokazano w 9 przypadkach. Ostatnie trzydzieści siedem procent okazów zgromadziło p53 w cytoplazmie i prawie we wszystkich przypadkach ujawniło sekwencje p53 typu dzikiego. W związku z tym badanie zakończyło się stwierdzeniem, że przypadki IBC wykazują dwa odrębne mechanizmy funkcji p53; bezpośrednią mutację i cytoplazmatyczną sekwestrację białka p53 typu dzikiego64.

Nasze laboratorium jako pierwsze bezpośrednio skoncentrowało się na IBC jako unikalnej jednostce. Wykonując zmodyfikowaną technikę wyświetlania różnicowego, zidentyfikowaliśmy RhoC GTPase i WISP3 jako wyjątkowo regulowane odpowiednio w górę i w dół w guzach IBC w porównaniu do guzów innych niż IBC 65. Od tego wstępnego badania badania nad IBC znacznie się rozwinęły w ciągu ostatnich 20 lat i zidentyfikowały szereg unikalnych cech molekularnych IBC, takich jak ekspresja E-cadherin, caveolin-1 i -2, ALK i wiele innych7, 15.

ostatnie badania skupiły się na początkach IBC. Ważnym krokiem w tym kierunku było znalezienie dowodów, które wspierają komórki macierzyste raka odgrywające rolę w odporności IBC66, 67. Stwierdzono, że komórki nowotworowe wyizolowane z modeli SUM149 i MARY-X ludzkiego IBC wykazują ekspresję zarówno markerów embrionalnych (Nestin, Rexl i Stellar), jak i klasycznej sygnatury raka piersi (CD44+/CD24-/CD133+/dehydrogenazy aldehydowej-1 (ALDH1)+68. Ponadto 74% ludzkich próbek IBC zawiera sygnaturę genetyczną zgodną z wysokim składem wysokiej kompozycji komórek macierzystych raka. Jest to znacznie wyższe niż 44% komórek bez IBC, które dały podobny wynik66.

naukowcy próbowali stworzyć zestaw ostatecznych kryteriów diagnostycznych, które pozwoliłyby na dokładniejszą diagnozę IBC. Obecny proces diagnostyczny polega na klinicznej obserwacji objawów. Van Laere et.al. zaprezentowali integrację trzech zestawów danych ekspresji Affymetrix zebranych za pośrednictwem Międzynarodowego Konsorcjum IBC, umożliwiając im badanie profilu molekularnego IBC przy użyciu największej serii próbek IBC, jakie kiedykolwiek zgłoszono2. Zidentyfikowano unikalną 75-genową sygnaturę IBC. Badanie sugeruje, że IBC jest transkrypcyjnie heterogeniczny, a profil molekularny IBC, noszący cechy molekularne agresywnej biologii nowotworu piersi, wykazuje tłumienie sygnalizacji transformującego czynnika wzrostu beta (TGFß).

rola TGFbeta w IBC

chociaż choroby znacznie się różnią, IBC i czerniak mają wiele podobieństw zarówno w prezentacji, jak i progresji. Oba nowotwory rozprzestrzeniają się poprzez limfatykę skórną, tworzą zatory wewnątrzsympatyczne i mają skłonność do tworzenia przerzutów skórnych5, 69,70. Czerniak może również występować jako „czerniak zapalny”, który fenotypowo przypomina IBC 71. W ten sposób nowe tropy do badania przerzutów skórnych mogą być zebrane z literatury czerniaka. Badania wykazują rolę tgfßin etiologii czerniaka przerzutów skórnych72, 73. Tgfß Promuje inwazję komórek nowotworowych, a jego ekspresja może być indukowana w zrębie przez radioterapię74-79. Ostatnie badania opisują niską ekspresję TGFß u pacjentów z IBC, co może sprzyjać spójnej inwazji komórek IBC 2, 80. Stymulacja komórek IBC za pomocą TGFß powoduje zmienione zachowanie komórek nowotworowych, takie jak stymulowanie inwazji pojedynczych komórek80. Badania wykazały, że komórki z zatoru są w stanie atakować w klastrach poprzez ruch ameboidalny zależny od RhoC GTPase i ta inwazja przez klastry komórek IBC jest zakłócana przez ekspozycję na TGFß80.

Analiza Transkrypcyjna genów związanych z EMT w przedklinicznych modelach IBC wykazuje utratę wielu genów w ścieżce sygnalizacji Tgfß81. Badanie wykazało, że ekspresja e-kadheriny była związana zarówno z utratą ZEB1, jak i zmniejszoną ekspresją wielu genów w szlaku sygnałowym TGFß, z zatrzymaniem ekspresji czynników transkrypcyjnych i markerów powierzchniowych zgodnych z utrzymaniem fenotypu komórek macierzystych raka, co zostało zgłoszone jako charakterystyczne dla guzów IBC. Sygnalizacja TGFß zmienia aktywność komórek raka piersi z ruchliwości spoistej na ruchliwość pojedynczych komórek, podobnie jak wykazano w grupie Sahai w przypadku niezapalnego raka piersi77. Komórki ograniczone do inwazji zbiorowej były zdolne do inwazji limfatycznej, ale nie do przerzutów krwi77. Analiza nadekspresowanych genów w IBC po 4 godzinach leczenia TGFßtreatment ujawnia sieć interakcji białko-białko z myc, TP53, ESR1 i GSK3b jako najbardziej centralnymi składnikami 2. IBC charakteryzuje się wzorami podwyższonej ekspresji jądrowej smad2 i atenuowanej ekspresji jądrowej SMAD3. Wzór plamienia SMAD jest jeszcze bardziej wyraźny w zatorach nowotworowych. Co więcej, efekt indukujący ruchliwość komórek TGFß jest specjalnie zmniejszony w komórkach IBC. Ponadto, sygnalizacja TGF β w niezapalnych komórkach raka piersi jest propagowana przez szlaki zależne od SMAD3. Leczenie komórek IBC TGFß powoduje aktywację MYC, znanego antagonisty sygnalizacji SMAD.

Summarium

IBC jest unikalną chorobą o wyraźnym przebiegu progresji. Chociaż IBC wydaje się mieć stosunkowo niski wskaźnik zachorowalności, stanowi nieproporcjonalną liczbę zgonów na raka piersi rocznie w Stanach Zjednoczonych. Pomimo tragicznych prognoz, świadomość IBC wśród społeczeństwa, a nawet dostawców usług zdrowotnych, pozostaje niska. Jednak postęp zarówno w leczeniu, jak i w zrozumieniu molekularnych podstaw choroby postępował w ciągu ostatnich dwóch dekad. Wraz z powołaniem Międzynarodowego Konsorcjum na rzecz zapalnego raka piersi (ibcic.org), świadomość IBC, postęp w badaniach i rozwoju nowych metod leczenia i terapeutycznych znacznie wzrośnie.

konflikt interesów

autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłaszania.

  1. Raduński GS, van Golen kl. Obecne zrozumienie molekularnych uwarunkowań przerzutów zapalnego raka piersi. Przerzuty Clin Exp. 2005; 22( 8): s. 615-20.
  2. Van Laere SJ. Odkrywanie sekretów molekularnych Biologii zapalnego raka piersi: zintegrowana analiza trzech różnych zestawów danych ekspresji genów Affymetrix. Kliniczne Badania Nad Rakiem. 2013.
  3. Woodward WA. Zapalny rak piersi: unikalne względy biologiczne i terapeutyczne. Onkologia Lancet. 2015; 16(15): p. e568-e576.
  4. Kleer CG, van Golen KL, Merajver SD. Biologia molekularna przerzutów raka piersi. Zapalny rak piersi: zespół kliniczny i uwarunkowania molekularne. Breast Cancer Res. 2000; 2 (6): s. 423-429.
  5. Dawood s, Valero V. Clinical Aspects of Inflammatory Breast Cancer: Diagnosis, Criteria, Controversy, in Inlfammatory Breast Cancer: an Update, N. T. Ueno and M. Cristofanilli, Editors. 2012, Springer: New York, N. Y. P. 11-20.
  6. van Golen KL, Cristofanilli M. Trzecie Międzynarodowe Spotkanie W Sprawie Zapalnego Raka Piersi. Breast Cancer Res. 2013; 15: S. 318-321.
  7. Woodward WA, Cristofanilli M, Merajver SD, et al. Streszczenie naukowe z Morgan Welch MD Anderson Cancer Center zapalne raka piersi (IBC) Program 10 (th) Anniversary Conference. Journal of Cancer. 2017; 8(17): s. 3607-3614.
  8. Fouad TM, Kogawa T, Liu DD, et al. Różnice w przeżywalności ogólnej pomiędzy pacjentami z zapalnym i niepalnym rakiem piersi, u których w momencie rozpoznania występują przerzuty odległe. Badania i leczenie raka piersi. 2015; 152(2): s. 407-416.
  9. Goldner B, Behrendt CE, Schoellhammer HF, et al. Częstość występowania zapalnego raka piersi u kobiet, 1992-2009, Stany Zjednoczone. Annals of surgical oncology. 2014; 21(4): s. 1267-1270.
  10. Lee BTN. Rak zapalny piersi: raport dwudziestu ośmiu przypadków z kliniki piersi Memorial Hospital. Surg Ginekol Położnik. 1924; 39: s. 580-595.
  11. van Uden DJ, van Laarhoven HW, Westenberg AH, et al. Zapalny rak piersi: przegląd. Crit Rev Oncol Hematol. 2015; 93(2): s. 116-26.
  12. Dawood s, Merajver SD, Viens P, et al. Międzynarodowy panel ekspertów ds. zapalnego raka piersi: deklaracja konsensusu dotycząca standaryzowanej diagnostyki i leczenia. Ann Oncol. 2011; 22(3): s. 515-23.
  13. Fouad TM, Barrera AMG, Reuben JM, et al. Zapalny rak piersi: proponowana zmiana pojęciowa w systemie stopniowania TNM UICC–AJCC. Onkologia Lancet. 2017; 18(4): p. e228-e232.
  14. Woodwar, WA, Cristofanilli M. Semin Radiat Oncol. 2009; 19 (4): s. 256-65.
  15. Joglekar m, van Golen kl. Molecules That Drive the Invasion and Metastasis of Inflammal Breast Cancer, in Inflammal Breast Cancer: an Update, N. T. C. Ueno, M., Editor. 2012, Springer: New York, NY USA. S. 161-184.
  16. Chang s, Parker SL, Pham T, et al. Inflammable breast carcinoma incidence and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program Of The National Cancer Institute, 1975-1992. Rak. 1998; 82(12): s. 2366-72.
  17. Gonzalez-Angulo AM, Hennessy BT, Broglio K, et al. Trendy w zapalnym raku piersi: czy poprawa przeżycia. Onkolog. 2007; 12( 8): s. 904-12.
  18. Kell MR, Morrow M. chirurgiczne aspekty zapalnego raka piersi. Piersi. 2005; 22: s. 67-73.
  19. Yamauchi H, Woodward WA, Valero V, et al. Zapalny rak piersi: co wiemy i czego musimy się nauczyć. Onkolog. 2012; 17(7): s. 891-899.
  20. Wecsler JS, Tereffe w, Pedersen RC, et al. Stan węzłów chłonnych w zapalnym raku piersi. Badania i leczenie raka piersi. 2015; 151(1): s. 113-120.
  21. Jaiyesimi IA, Buzdar AU, Hortobagyi G. zapalny rak piersi: przegląd. J Clin Oncol. 1992; 10(6): s. 1014-1024.
  22. Cristofanilli M, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Aktualizacja w leczeniu zapalnego raka piersi. Onkolog. 2003; 8 (2): s. 141-148.
  23. Giordano SH, Hortobagyi GN. Zapalny rak piersi: postęp kliniczny i główne problemy, które należy rozwiązać. Breast Cancer Res. 2003; 5(6): s. 284-288.
  24. li BD, Sicard MA, Ampil F, et al. Terapia trimodalna w zapalnym raku piersi: perspektywa chirurga. Onkologia. 2010; 79(1-2): s. 3-12.
  25. Singletary SE. Chirurgiczne leczenie zapalnego raka piersi. Seminaria onkologiczne. 2008; 35(1): s. 72-77.
  26. Chevallier B, Asselain B, Kunlin A, et al. Zapalny rak piersi. Określenie czynników prognostycznych za pomocą analizy jedno-i wielowymiarowej. Rak. 1987; 60 (4): s. 897-902.
  27. Stearns V, Ewing CA, Slack R, et al. Sentinel limfadenektomia po neoadiuwantowej chemioterapii raka piersi może wiarygodnie reprezentować pachę, z wyjątkiem zapalnego raka piersi. Ann Surg Oncol. 2002; 9 (3): s. 235-42.
  28. Cristofanilli M, Broglio KR, Guarneri V, et al. Krążące komórki nowotworowe w przerzutowym raku piersi: etap biologiczny poza obciążeniem nowotworu. Clin Rak Piersi. 2007; 7(6): s. 471-9.
  29. Fidler IJ. Critical factors in the biology of human cancer metastasis: twenty-eighth G. H. A. Clowes memorial award lecture. Cancer Res. 1990; 50 (19): s. 6130-6138.
  30. Levine PH, Steinhorn SC, Ries LG, et al. Zapalny rak piersi: doświadczenie programu nadzoru, epidemiologii i wyników końcowych (SEER). J Natl Cancer Inst. 1985; 74 (2): s. 291-297.
  31. Hance KW, Anderson WF, Devesa SS, et al. Trends in inflammative breast carcinoma insight and survival: the surveillance, epidemiology, and end results program at the National Cancer Institute. J Natl Cancer Inst. 2005; 97 (13): s. 966-75.
  32. Il ’ yasova D, Siamakpour-Reihani S, Akuszewicz I i in. Czego możemy się nauczyć od stopnia zaawansowania zapalnego raka piersi w zależności od wieku i rasy/pochodzenia etnicznego? Badania i leczenie raka piersi. 2011; 130(2): s. 691-697.
  33. Tabbane F, El May A, Hachiche m, et al. Rak piersi u kobiet poniżej 30 roku życia. Rak Piersi Res Leczyć. 1985; 6 (2): s. 137-144.
  34. Nichini FM, Goldman L, Lapayowker MS, et al. Rak zapalny piersi u 12-letniej dziewczynki. Arch. 1972; 105 (3): s. 505-508.
  35. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee m, et al. Scharakteryzowanie zapalnego raka piersi wśród arabskich Amerykanów w rejestrach Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) w Kalifornii, Detroit i New Jersey (1988-2008). Springerplus. 2013; 2(1): s. 3.
  36. Lê MG, Arriagada R, Bahi J, et al. Czynniki ryzyka raka piersi są podobne u kobiet z zapalnym rakiem piersi i u osób z niezapalnym rakiem piersi. Piersi. 2005.
  37. Mohamed MM, Al-Raawi D, Sabet SF, et al. Zapalny rak piersi: nowe czynniki przyczyniają się do etiologii choroby: przegląd. Journal of Advanced Research. 2014; 5(5): s. 525-536.
  38. Atkinson RL, El-Zein R, Valero V, et al. Epidemiologiczne czynniki ryzyka związane z podtypami zapalnego raka piersi. Przyczyny raka & Kontrola : CCC. 2016; 27(3): s. 359-366.
  39. Schairer C, Li Y, Frawley P, et al. Czynniki ryzyka zapalnego raka piersi i innych inwazyjnych nowotworów piersi. Jnci Journal of the National Cancer Institute. 2013; 105(18): s. 1373-1384.
  40. Stecklein SR, Reddy JP, Wolfe AR, et al. Brak historii karmienia piersią u Parous kobiet z zapalnym rakiem piersi przewiduje słabe przeżycie bez choroby. Journal of Cancer. 2017; 8(10): s. 1726-1732.
  41. Sun Ys, Zhao z, Yang Zn, et al. Czynniki ryzyka i zapobieganie rakowi piersi. International Journal of Biological Sciences. 2017; 13(11): s. 1387-1397.
  42. Chang S, Alderfer JR, Asmar L, et al. Zapalne przeżycie raka piersi: rola otyłości i stanu menopauzy w diagnozie. Rak Piersi Res.Treat., 2000. 64(2): s. 157-163.
  43. Chang S, Buzdar AU, Hursting SD. Zapalny rak piersi i wskaźnik masy ciała. J Clin Oncol. 1998; 16(12): s. 3731-3735.
  44. Anderson WF, Schairer C, Chen BE, et al. Epidemiologia zapalnego raka piersi (IBC). Piersi. 2005; 22: s. 9-23.
  45. Soliman AS, Kleer CG, Mrad K, et al. Zapalny rak piersi w Afryce Północnej: porównanie klinicznych i molekularnych cech epidemiologicznych pacjentów z Egiptu, Tunezji i Maroka. Choroby piersi. 2011; 33 (4): s. 159-169.
  46. Ismaili N, Elyaakoubi H, Bensouda Y, et al. Charakterystyka demograficzna, kliniczna, patologiczna, molekularna, leczenie i wyniki niemetastatycznego zapalnego raka piersi w Maroku: 2007 i 2008. Hematologia doświadczalna & Onkologia. 2014; 3: S. 1-1.
  47. Boussen H, Bouzaiene H, Ben Hassouna J, et al. Zapalny rak piersi w Tunezji: trendy epidemiologiczne i kliniczne. Rak. 2010; 116( 11 Suppl): S. 2730-5.
  48. Schairer C, Soliman AS, Omar s, et al. Ocena rozpoznania zapalnych przypadków raka piersi w dwóch ośrodkach onkologicznych w Egipcie i Tunezji. Lek Na Raka. 2013; 2(2): p. 178-184.
  49. Hirko KA, Soliman AS, Banerjee m, et al. A Comparison of Criteria to Identify Inflammative Breast Cancer Cases from Medical Records and the Surveillance, Epidemiology and End Results Data base, 2007-2009. Dziennik piersi. 2014; 20(2): s. 185-191.
  50. Stross JK, Harlan WR. Obowiązkowa kontynuacja edukacji medycznej. Möbius: czasopismo dla specjalistów Kształcenia Ustawicznego w dziedzinie nauk o zdrowiu. 1987; 7(1): s. 22-27.
  51. Verbeek AL, Hendriks JH, Holland R, et al. ZMNIEJSZENIE ŚMIERTELNOŚCI Z POWODU RAKA PIERSI POPRZEZ MASOWE BADANIA PRZESIEWOWE PRZY UŻYCIU NOWOCZESNEJ MAMMOGRAFII: Pierwsze wyniki projektu Nijmegen, 1975 – 1981. Lancet. 1984; 323( 8388): S. 1222-1224.
  52. Olsen O, GØTZSCHE PC. Cochrane review on screening for breast cancer with mammography. Lancet. 2001; 358 (9290): S. 1340-1342.
  53. Kerlikowske K. skuteczność mammografii przesiewowej. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1995; 273 (2): s. 149-154.
  54. Lexchin J. interakcje między lekarzami a przemysłem farmaceutycznym: co mówi Literatura. Can Med Assoc J. 1993; 149 (10): s. 1401-1407.
  55. Schofferman J. Kompleks Medyczno-Przemysłowy, profesjonalne Stowarzyszenia lekarskie i ustawiczne kształcenie medyczne. Leki Przeciwbólowe. 2011; 12 (12): s. 1713-1719.
  56. Curran VR, Fleet LJ, Kirby F. porównawcza ocena wpływu internetowego formatu dostarczania CME na satysfakcję, wiedzę i zaufanie. BMC Med Educ. 2010; 10(10).
  57. Steinman MA, Landefeld CS, Baron RB. Wsparcie branżowe CME-czy jesteśmy w punkcie zwrotnym? New England Journal of Medicine. 2012; 366(12): s. 1069-1071.
  58. Osborne BM. Ziarniniakowe zapalenie sutka wywołane histoplazmą i naśladujące zapalny rak piersi. Hum Pathol. 1989; 20(1): s. 47-52.
  59. Dahlbeck SW, Donnelly JF, Theriault RL. Theriault, różnicowanie zapalnego raka piersi od ostrego zapalenia sutka. Jestem Lekarzem. 1995; 52(3): s. 929-34.
  60. Chambler AF. Zapalny rak piersi. Surg Oncol. 1995; 4 (5): s. 245-54.
  61. Dvoretsky PM, Woodard E, Bonfiglio TA, et al. Patologia raka piersi u kobiet napromieniowanych ostrym poporodowym zapaleniem sutka. Rak. 1980; 46 (10): s. 2257-62.
  62. Paradiso a, Tommasi S, Brandi m, et al. Kinetyka komórkowa i stan receptorów hormonalnych w zapalnym raku piersi. Porównanie z miejscowo zaawansowaną chorobą. Rak. 1989; 109: S. 1922-1927.
  63. Charpin C, Bonnier P, Khouzami A, et al. Zapalny rak piersi: badanie immunohistochemiczne z zastosowaniem monoklonalnych anty-pHER-2 / neu, pS2, katepsyny, ER i PR. Anticancer Res. 1992; 12 (3): s. 591-7.
  64. Moll UM, Riou G, Levine AJ. Dwa różne mechanizmy zmieniają p53 w raku piersi: mutacja i wykluczenie jądrowe. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(15): S. 7262-6.
  65. van Golen KL, Davies S, Wu ZF, et al. Nowe przypuszczalne białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu o niskim powinowactwie, LIBC (utracone w zapalnym raku piersi) i RHOC GTPase korelują z fenotypem zapalnego raka piersi. Clin Cancer Res. 1999; 5 (9): s. 2511-9.
  66. van Golen CM, van Golen kl. Zapalne komórki macierzyste raka piersi: czynniki agresywności, rozprzestrzeniania się przerzutów i uśpienia. Biomarkery molekularne i diagnostyka. 2012; S-8: s. 1-4.
  67. Gong Y, Wang J, Huo L, et al. Ekspresja dehydrogenazy aldehydowej 1 W zapalnym raku piersi mierzona barwieniem Immunohistochemicznym. Kliniczny Rak Piersi. 2014; 14(3): p. e81-e88.
  68. Charafe-Jauffret E. ALDH1-dodatnie komórki macierzyste raka pośredniczą w przerzutach i słabym wyniku Klinicznym w zapalnym raku piersi. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2010; 16 (1): s. 45-55.
  69. Leiter U. naturalny przebieg czerniaka skóry. Journal of Surgical Oncology. 2004; 86 (4): s. 172-178.
  70. Rose AE, Christos PJ, Lackaye D. znaczenie kliniczne wykrycia inwazji wewnątrznaczyniowej pierwotnego czerniaka przy użyciu markerów śródbłonka D2 – 40 i CD34. American Journal of Surgical Pathology. 2011; 35 (10): s. 1441-1448.
  71. Haupt HM, Hood AF, Cohen MH. Czerniaka zapalnego. J Am Acad Dermatol. 1984; 10(1): s. 52-5.
  72. Perrot CY, Javelaud D, Mauviel A. Insights into the transforming growth factor beta signaling pathway in skinaneous melanoma. Ann Dermatol. 2013; 25(2): s. 135-144.
  73. Schmid P, Itin P, Rufli T. Analiza in situ ekspresji receptora transformującego czynnika wzrostu-ßs (TGF-β1, TGF-β2, TGF-ß3 i TGF-3 typu II w czerniaku złośliwym. Rakotwórczość. 1995; 16(7): s. 1499-1503.
  74. Barcellos-Hoff MH. Indukowany promieniowaniem transformujący czynnik wzrostu β i następująca reorganizacja macierzy pozakomórkowej w gruczole sutkowym myszy. Cancer Res. 1993; 53(17): s. 3880-3886.
  75. Cichon MA, Radisky ES, Radisky DC. Identyfikacja zrębu jako krytycznego gracza w rozwoju nowotworu sutka wywołanego promieniowaniem. Komórka Nowotworowa. 2011; 19( 5): s. 571-572.
  76. Ehrhart EJ, Segarini P, Tsang ML, et al. Utajony transformujący czynnik wzrostu aktywacja beta1 in situ: ilościowe i funkcjonalne dowody po napromieniowaniu gamma w małych dawkach. FASEB. 1997; 11: s. 991-1002.
  77. Giampieri s, Manning C, Hooper s, et al. Miejscowa i odwracalna sygnalizacja TGFbeta zmienia ruchliwość komórek raka piersi ze spójnej na ruchliwość pojedynczych komórek. Nat Cell Biol. 2009; 11(11): s. 1287-96.
  78. Gotzmann J, Mikula M, Eger A, et al. Molecular aspects of epithelial cell plasticity: implications for local tumor invasion and metastasis. Mutat Res. 2004; 566(1): s. 9-20.
  79. Mukai M, Endo H, Iwasaki T, et al. RhoC jest niezbędny dla indukowanej przez TGF-beta1 inwazyjnej zdolności komórek wątrobowych wodobrzusza szczura. Biochem Biophys Res Commun. 2006; 346(1): s. 74-82.
  80. Lehman HL, Dashner EJ, Lucey M, et al. Modelowanie i charakterystyka zatorów zapalnych raka piersi hodowanych in vitro. Int J Rak, 2012.
  81. Robertson FM. Profilowanie genomowe przedklinicznych modeli zapalnego raka piersi identyfikuje sygnaturę plastyczności nabłonka i tłumienia sygnalizacji TGFbeta. J Clin Exp Pathol. 2012.