CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism of Action

Fexofenadine hydrochloride, the major active metabolite of terfenadine, is an antihistamine with selective peripheral H1-receptor antagonist activity. Fexofenadine hydrochloride inhibited antigen-induced bronchospasm in sensitized guinea pigs and histamine release from peritoneal mast cells in rats. U zwierząt laboratoryjnych nie obserwowano działania hamującego działanie antycholinergiczne ani działanie blokujące receptory alfa1-adrenergiczne. Ponadto nie obserwowano działania uspokajającego ani innego działania na ośrodkowy układ nerwowy. Badania dystrybucji tkanek znakowanych radioizotopem u szczurów wykazały, że feksofenadyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

chlorowodorek pseudoefedryny jest czynną po podaniu doustnym aminą sympatykomimetyczną i wywiera działanie obkurczające błonę śluzową nosa. Chlorowodorek pseudoefedryny jest uznawany za skuteczny środek łagodzący przekrwienie błony śluzowej nosa z powodu alergicznego nieżytu nosa. Pseudoefedryna wywołuje efekt obwodowy podobny do efedryny i efekt centralny podobny do, ale mniej intensywny niż amfetamina. Ma potencjał pobudzających skutków ubocznych.

farmakokinetyka

farmakokinetyka chlorowodorku feksofenadyny u pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa była podobna do farmakokinetyki u zdrowych ochotników.

Absorption

Fexofenadine hydrochloride and pseudoephedrine hydrochloride administered as ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets are absorbed at a similar rate and are equally available under single-dose and steady-state conditions as the separate administration of the components. Coadministration of fexofenadine and pseudoephedrine does not significantly affect the bioavailability of either component. The administration of ALLEGRA-D 24 HOUR (fexofenadine hcl 180 and pseudoephendrine hcl 240) tablets 30 minutes or 1.5 godzin po posiłku wysokotłuszczowym zmniejszała biodostępność feksofenadyny o około 50% (AUC 42% i Cmax 54%). Farmakokinetyka pseudoefedryny nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym. Dlatego ALLEGRA-D 24 godziny należy przyjmować na czczo, popijając wodą (patrz dawkowanie i sposób podawania).

badanie farmakokinetyczne po podaniu przez 7 dni pojedynczej i wielokrotnej dawki doustnej produktu ALLEGRA-D 24-godzinnego (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240) u 66 zdrowych ochotników wykazało, że feksofenadyna , składnik o natychmiastowym uwalnianiu produktu Allegra-D 24-godzinnego (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240), była szybko wchłaniana, a średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 634 ng/mL i 674 ng/mL po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki odpowiednio. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia feksofenadyny wynosiła 1, 8-2, 0 godziny po podaniu. W tym samym badaniu średnie maksymalne stężenia pseudoefedryny, składnika leku Allegra-D o przedłużonym uwalnianiu 24-godzinnego (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240) w osoczu wynosiły odpowiednio 394 ng/mL i 495 ng/mL po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej , z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia 12 godzin po podaniu dawki. Stężenia pseudoefedryny na końcu przerwy między dawkami (średnio: 172 ng/mL) w stanie stacjonarnym były równoważne stężeniom obserwowanym po podaniu chlorowodorku pseudoefedryny w tabletce 240 mg.

Dystrybucja

chlorowodorek feksofenadyny wiąże się w 60% do 70% z białkami osocza, głównie albuminą i kwaśną glikoproteiną α1. Wiązanie pseudoefedryny z białkami u ludzi nie jest znane. Chlorowodorek pseudoefedryny jest szeroko rozprowadzany w miejscach pozanaczyniowych (pozorna objętość dystrybucji między 2, 6 A 3, 5 L/kg).

metabolizm

Około 5% całkowitej dawki chlorowodorku feksofenadyny i mniej niż 1% całkowitej dawki doustnej chlorowodorku pseudoefedryny zostało wydalone w wyniku metabolizmu wątrobowego.

eliminacja

średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji feksofenadyny wynosił 14, 6 godziny po podaniu tabletek ALLEGRA-D 24 godziny (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240) u zdrowych ochotników, co jest zgodne z obserwacjami z osobnego podawania. Badania bilansu masy u ludzi wykazały, że odpowiednio w kale i moczu odzyskano około 80% i 11% dawki chlorowodorku feksofenadyny. Ponieważ bezwzględna biodostępność chlorowodorku feksofenadyny nie została ustalona, nie wiadomo, czy składnik kału jest przede wszystkim niewchłoniętym lekiem, czy jest wynikiem wydalania z żółcią. Średni końcowy okres półtrwania pseudoefedryny wynosił 7 godzin po jednorazowym podaniu tabletek ALLEGRA-D 24 godziny (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240).

wykazano, że średni okres półtrwania pseudoefedryny w fazie eliminacji wynosi 4-6 godzin, co zależy od pH moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest zmniejszony przy pH moczu niższym niż 6 i może być wydłużony przy pH moczu wyższym niż 8.

szczególne populacje

farmakokinetyka w szczególnych populacjach (dla niewydolności nerek, wątroby i wieku), uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki 80 mg chlorowodorku feksofenadyny, porównano z populacjami zdrowych ochotników w osobnym badaniu o podobnej konstrukcji.

wpływ wieku. U osób starszych ( ≥ 65 lat) maksymalne stężenie feksofenadyny w osoczu było o 99% większe niż u osób młodszych (<65 lat). Średni okres półtrwania feksofenadyny w fazie eliminacji był podobny do okresu obserwowanego u młodszych pacjentów.

zaburzenia czynności nerek. U osób z łagodnymi (klirens kreatyniny 41-80 mL/min) do ciężkich (klirens kreatyniny 11-40 mL/min) zaburzeniami czynności nerek, maksymalne stężenie feksofenadyny w osoczu było odpowiednio o 87% i 111% większe, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji był odpowiednio o 59% i 72% dłuższy niż obserwowane u zdrowych ochotników. Maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów dializowanych (klirens kreatyniny < 10 mL/min) były o 82% większe, a okres półtrwania o 31% dłuższy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Brak danych dotyczących farmakokinetyki pseudoefedryny u osób z zaburzeniami czynności nerek. Jednak większość doustnej dawki chlorowodorku pseudoefedryny (43 96%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. W związku z tym istnieje prawdopodobieństwo znacznego zmniejszenia klirensu pseudoefedryny, co wydłuża okres półtrwania i prowadzi do kumulacji. (Patrz środki ostrożności oraz dawkowanie i sposób podawania.)

Farmakokinetyka chlorowodorku feksofenadyny u pacjentów z chorobami wątroby nie różniła się znacząco od farmakokinetyki obserwowanej u zdrowych ochotników. Wpływ na farmakokinetykę pseudoefedryny nie jest znany.

wpływ płci. W kilku badaniach nie obserwowano klinicznie istotnych różnic zależnych od płci w farmakokinetyce chlorowodorku feksofenadyny.

Farmakodynamika

Badania ludzkiej histaminy skóry i flary po podaniu pojedynczej i dwa razy na dobę dawek 20 mg i 40 mg chlorowodorku feksofenadyny wykazały, że lek wykazuje działanie przeciwhistaminowe przez 1 godzinę, osiąga maksymalny efekt po 2-3 godzinach, a efekt jest nadal widoczny po 12 godzinach. Nie było dowodów tolerancji na te działania po 28 dniach podawania leku. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane.

wpływ na QTc. U psów (30 mg/kg mc. doustnie dwa razy na dobę przez 5 dni) i królików (10 mg/kg mc. dożylnie przez 1 godzinę) chlorowodorek feksofenadyny nie wydłużał odstępu QTc przy stężeniach w osoczu, które były odpowiednio co najmniej 7 i 15 razy większe od stężeń terapeutycznych w osoczu u ludzi (na podstawie dawki chlorowodorku feksofenadyny 180 mg raz na dobę podawanej jako Allegra-D przez 24 godziny). Nie obserwowano wpływu na prąd kanału wapniowego, opóźniony prąd kanału K+ ani na czas trwania potencjału czynnościowego w miocytach świnek morskich, prąd Na+ w miocytach noworodków szczura ani na opóźniony prostownik kanału K+ sklonowany z ludzkiego serca w stężeniach do 1 x 10-5 M feksofenadyny. Stężenie to było co najmniej 8-krotnie większe od terapeutycznego stężenia w osoczu u ludzi (na podstawie dawki chlorowodorku feksofenadyny 180 mg raz na dobę).

nie zaobserwowano statystycznie istotnego zwiększenia średniego odstępu QTc w porównaniu z placebo u 714 pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, którym podawano feksofenadynę w kapsułkach w dawkach od 60 mg do 240 mg dwa razy na dobę przez 2 tygodnie lub u 40 zdrowych ochotników, którym podawano chlorowodorek feksofenadyny w postaci roztworu doustnego w dawkach do 400 mg dwa razy na dobę przez 6 dni.

jednoroczne badanie mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i tolerancji 240 mg chlorowodorku feksofenadyny (n=240) w porównaniu z placebo (N=237) u zdrowych ochotników nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia średniego odstępu QTc dla grupy leczonej chlorowodorkiem feksofenadyny, gdy oceniano leczenie przed leczeniem i po jego zakończeniu. 1, 2, 3, 6, 9, i 12 miesięcy leczenia.

Administration of the 60 mg fexofenadine hydrochloride/120 mg pseudoephedrine hydrochloride combination tablet for approximately 2 weeks to 213 subjects with seasonal allergic rhinitis demonstrated no statistically significant increase in the mean QTc interval compared to fexofenadine hydrochloride administered alone (60 mg twice daily, n=215), or compared to pseudoephedrine hydrochloride (120 mg twice daily, n=215) administered alone.

badania kliniczne

nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu ALLEGRA-D 24-godzinnego (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240) tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Skuteczność preparatu ALLEGRA-D 24 godziny (feksofenadyna hcl 180 i pseudoefendryna hcl 240) w leczeniu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa opiera się na ekstrapolacji wykazanej skuteczności preparatu ALLEGRA 180 mg i właściwości obkurczających nos chlorowodorku pseudoefedryny.

W Jednym 2-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku od 12 do 65 lat z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (N=863), chlorowodorek feksofenadyny w dawce 180 mg raz na dobę znacząco zmniejszył całkowitą liczbę objawów (suma indywidualnych wyników w zakresie kichania, wycieku z nosa, swędzenia nosa/podniebienia/gardła, swędzenia/łzawienia/zaczerwienienia oczu) w porównaniu z placebo. Chociaż liczba pacjentów w niektórych podgrupach była niewielka, nie stwierdzono istotnych różnic w działaniu chlorowodorku feksofenadyny w podgrupach pacjentów zdefiniowanych według płci, wieku i rasy.