żelazo a żelazo doustne preparaty żelaza do leczenia niedoboru żelaza: przegląd kliniczny
Streszczenie
niedokrwistość z niedoboru żelaza stanowi poważny problem zdrowia publicznego, szczególnie u niemowląt, małych dzieci, kobiet w ciąży i kobiet z ciężką miesiączką. Doustna suplementacja żelaza jest tanim, bezpiecznym i skutecznym środkiem zwiększania stężenia hemoglobiny i przywracania zapasów żelaza w celu zapobiegania i korygowania niedoboru żelaza. Dostępnych jest wiele preparatów, różniących się znacznie dawkowaniem, formułą (szybkie lub przedłużone uwalnianie) i stanem chemicznym (postać Żelazowa lub Żelazowa). Trwa debata nad zaletami preparatów zawierających żelazo i żelazo. W niniejszym przeglądzie literatury oceniono tolerancję i skuteczność preparatów zawierających żelazo w porównaniu z żelazem. Skupiliśmy się na badaniach porównujących preparaty siarczanu żelazawego z preparatami kompleksu polimaltozy żelaza żelazawego, dwoma dominującymi formami stosowanego żelaza. Obecne dane pokazują, że preparaty o powolnym uwalnianiu siarczanu żelazawego pozostają ustalonym i standardowym leczeniem niedoboru żelaza, niezależnie od wskazania, biorąc pod uwagę ich dobrą biodostępność, skuteczność i akceptowalną tolerancję wykazaną w kilku dużych badaniach klinicznych.
1. Wprowadzenie
niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA) jest stanem, w którym występuje niedokrwistość spowodowana brakiem żelaza. IDA rozwija się, gdy dostępne żelazo jest niewystarczające do prawidłowego wytwarzania krwinek czerwonych i jest najczęstszym rodzajem niedokrwistości .
według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) niedobór żelaza jest najczęstszą formą niedożywienia na świecie , dotykającą około 2 miliardów ludzi na całym świecie, co odpowiada 25% populacji na świecie. Niedobór żelaza jest bardzo powszechny w krajach rozwijających się, gdzie stanowi poważny problem zdrowia publicznego, ale jest również powszechny w krajach zachodnich, szczególnie w populacjach takich jak niemowlęta, małe dzieci, kobiety z ciężkim miesiączkowaniem oraz kobiety w ciąży i w wieku poporodowym . Kobiety są narażone na wysokie ryzyko rozwoju IDA w czasie ciąży z powodu zwiększonego zapotrzebowania na żelazo . Niedokrwistość z niedoboru żelaza niezależnie zwiększa zachorowalność i śmiertelność . We Francji duże badanie epidemiologiczne (badanie SUVIMAX) wykazało, że około 93% kobiet ma niewystarczające spożycie żelaza w diecie, a 23% kobiet w wieku rozrodczym ma niedobór żelaza, z czego 4% ma anemię.
najczęstszymi przyczynami niedoboru żelaza są nieodpowiednie spożycie żelaza w diecie, nieodpowiednie wykorzystanie żelaza w chorobach przewlekłych i zapalnych, zaburzenia wchłaniania żelaza lub nadmierna utrata żelaza. W zdecydowanej większości przypadków przyczyną niedokrwistości z niedoboru żelaza jest niedokrwistość, której można uniknąć i która jest odwracalna poprzez zwiększenie suplementacji żelaza lub zmniejszenie jego utraty.
żelazo jest niezbędne do transportu tlenu oraz wzrostu i przeżycia komórek. Typowe dorosłe ciało człowieka zawiera średnio 3,5 g żelaza (około 4 g dla mężczyzn i 3 G Dla Kobiet). Większość żelaza w organizmie zużywa się w hemoglobinie (2,1 g). Niewielka ilość jest przeznaczona na syntezę białek komórkowych (mioglobina, cytochromy) lub krąży w osoczu związanym z transferryną . Homeostaza żelaza jest ściśle regulowana poprzez wchłanianie jelitowe i recykling żelaza już obecnego w organizmie. Ten pierwiastek ma tę specyfikę, że po wchłonięciu nie ma fizjologicznego mechanizmu jego wydalania z organizmu. Tylko 1 mg żelaza jest tracona dziennie przez mężczyzn i 2 mg przez miesiączkowanie kobiet (poprzez utratę krwi i komórek nabłonka śluzówki).
aby utrzymać odpowiednie zapasy żelaza do syntezy hemu, 20 mg żelaza jest poddawane recyklingowi dziennie, przechodząc od starych czerwonych krwinek, które są usuwane z krążenia do nowych komórek szpiku kostnego . Żelazo ze starszych komórek jest ładowane do transferryny przez makrofagi w celu dostarczenia do szpiku kostnego. Dieta zapewnia 10-20 mg dziennie zapotrzebowania na żelazo, jako hemu (głównie w czerwonym mięsie) i nonheme (białe mięso, warzywa i zboża). Zdrowi dorośli wchłaniają około 10 do 15% tego żelaza w diecie, ale na wchłanianie wpływają zapasy żelaza w organizmie, rodzaj żelaza w diecie (hemu i nonheme) oraz inne czynniki dietetyczne, które mogą zwiększać lub zmniejszać wchłanianie żelaza. Żelazo hemowe jest wchłaniane bardzo skutecznie przez organizm, podczas gdy tylko 1 do 7% żelaza nonheme jest wchłaniane . Ponieważ żelazo nonhemowe występuje głównie jako żelazo żelazowe w żywności, musi zostać zredukowane do postaci Żelazowej i dwuwartościowej (Fe2+) przed pobraniem przez enterocyty jelitowe . Około 1-2 mg/dzień dodatkowej diety jest potrzebne do zrównoważenia strat w moczu, pocie i stolcu. Hormon hepcydyna reguluje homeostazę żelaza poprzez kontrolowanie uwalniania żelaza z enterocytów i makrofagów za pośrednictwem ferroportyny .
w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza aktualne wytyczne zalecają dawkę 60 do 120 mg pierwiastkowego żelaza siarczanu żelaza na dobę przez co najmniej 3 miesiące u młodzieży i dorosłych, w tym u kobiet w ciąży . Biorąc pod uwagę , że trudno jest zaspokoić zwiększone zapotrzebowanie na żelazo w czasie ciąży za pomocą środków dietetycznych, większość międzynarodowych organizacji zdrowotnych i władz krajowych zaleca doustne uzupełnianie żelaza w czasie ciąży. Zalecana dawka w zapobieganiu niedokrwistości z niedoboru żelaza w czasie ciąży wynosi na ogół 60 mg żelaza elementarnego na dobę, które należy przyjmować w czasie ciąży oraz przez 6 miesięcy po porodzie u kobiet w ciąży, które nie rozpoczynały suplementacji żelaza w drugim trymestrze ciąży . Organizacje międzynarodowe, w tym WHO i UNICEF, zalecają doustną suplementację żelaza dla małych dzieci i młodzieży w krajach, w których częstość występowania niedokrwistości w populacji wynosi ponad 40% .
w przypadku niedokrwistości z niedoboru żelaza, po zidentyfikowaniu przyczyny i leczeniu, konieczne jest leczenie zastępcze żelaza w celu skorygowania stężenia hemoglobiny i uzupełnienia zapasów żelaza. Z praktycznego punktu widzenia, droga doustna jest pierwszym wyborem, aby zastąpić zapasy żelaza, ponieważ pozwala to na zastosowanie normalnego mechanizmu wchłaniania, a tym samym może zapobiegać powikłaniom i ryzyku przeciążenia żelazem, jak to jest zgłaszane przy dożylnym podawaniu żelaza, oprócz tego, że jest to niedrogie i skuteczne leczenie. Dostępnych jest wiele doustnych preparatów żelaza, z których najczęściej stosuje się siarczan żelaza (FS) i preparaty żelaza z kompleksem polimaltozy żelaza (IPC). Większość tych preparatów różni się ich biodostępnością, skutecznością, skutkami ubocznymi i kosztami. W tym miejscu dokonujemy przeglądu danych dostępnych w literaturze w odniesieniu do skuteczności i tolerancji preparatów żelaza i żelaza stosowanych obecnie w praktyce klinicznej, a zwłaszcza FS o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z IPC, które są jednymi z najbardziej zalecanych preparatów żelaza na świecie.
2. Biodostępność i skuteczność terapeutyczna dwuwartościowych i Trójwartościowych preparatów żelaza
dostępne na rynku preparaty zawierające żelazo różnią się znacznie pod względem dawkowania, soli i stanu chemicznego żelaza (postać Żelazowa lub Żelazowa) zawartego w preparacie, a także postaci galenowej (szybkie i przedłużone uwalnianie). Jednak w praktyce klinicznej częściej stosuje się biwalentne sole żelaza, takie jak FS, glukonian żelaza i fumaran żelaza i są one preferowane w stosunku do preparatów żelaza żelazowego , zgodnie z zaleceniami WHO . Preparaty FS zwykle wykazują dobrą biodostępność (od 10 do 15%), podczas gdy biodostępność preparatów żelaza żelazowego jest 3 do 4 razy mniejsza niż w przypadku konwencjonalnych FS . Wynika to z bardzo niskiej rozpuszczalności żelaza żelazowego w środowisku alkalicznym oraz faktu, że żelazo musi zostać przekształcone w żelazo żelazne przed wchłonięciem (Tabela 1). Wśród preparatów żelaznych FS pozostaje ustalonym i standardowym leczeniem niedoboru żelaza ze względu na akceptowalną tolerancję, wysoką skuteczność i niski koszt.
|
||||||||||||||||||||||||
postępy w przygotowaniu doustnym doprowadziły do opracowania preparatów o przedłużonym uwalnianiu z nowymi preparatami galenowymi, które mogą poprawić tolerancję przewodu pokarmowego i zwiększyć biodostępność. Wśród tych związków najbardziej przebadanym i przepisywanym jest Tardyferon®, tabletka siarczanu żelazawego o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 80 mg pierwiastkowego żelaza. W tym produkcie kompleks polimerowy otacza jony Fe2+ tworząc matrycę, która kontroluje dostępność jonów Fe2+ do poszczególnych odcinków przewodu pokarmowego zgodnie z ich zdolnością absorpcyjną. Po wchłonięciu poziom żelaza we krwi osiąga maksimum po około 7 godzinach i pozostaje podwyższony przez 24 godziny. W badaniu przeprowadzonym przez Kaltwasser et al. , biodostępność Tardyferon® porównano z szybko uwalnianym preparatem askorbinianu żelaza u 18 zdrowych ochotników poddanych flebotomii, przy użyciu stabilnego izotopu żelaza 54Fe. W badaniu nie stwierdzono żadnej różnicy we wchłanianiu żelaza w jelitach mierzonym w dniu 21 pomiędzy tymi dwoma preparatami. Ponadto, po dwóch miesiącach leczenia, stężenie hemoglobiny wzrosło do wartości w przybliżeniu wyjściowych w obu leczonych grupach.
Maltofer®/Ferrum Hausmann®/Ferranina® jest trójwartościowym żelazem doustnym (100 mg żelaza pierwiastkowego) sprzężonym z kompleksami cukrowymi (IPC). Uważa się, że struktura ta daje Związkowi żelaza żelazowego lepszą stabilność i przenoszenie jonów żelaza żelazowego przez błonę śluzową jelit w warunkach fizjologicznych, w porównaniu z konwencjonalnymi związkami żelaza . Chociaż niektóre doniesienia wskazują , że dostępność żelaza z IPC do syntezy hemoglobiny jest porównywalna z dostępnością konwencjonalnych soli żelazowych, takich jak FS, wiele badań wykazało słabą skuteczność żelaza z kompleksu polimaltozy Żelazowej . Mehta jako pierwszy opublikował indywidualne przypadki kliniczne pacjentów, którzy nie reagowali na IPC . W 2003 r. Mehta opublikował raport dotyczący 27 pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza, u których nie wystąpiła odpowiedź na IPC podawaną przez 4 do 52 tygodni i wykazał, że ci sami pacjenci zareagowali na podawanie fumaranu żelaza przez 4 do 13 tygodni. Podobne dane uzyskano przez Ruiz-Argüelles et al. who wykazał, że spośród 240 pacjentów, u których w jego zakładzie zdiagnozowano niedokrwistość z niedoboru żelaza i leczonych doustną IPC, 75 (31%) nie odpowiedziało na leczenie. Mediana stężenia hemoglobiny, gdy pacjenci zostali skierowani do badania po podaniu doustnym IPC wynosiła 10, 3 g / dL. Po podaniu doustnym fumaranu żelaza w okresie od 1 do 14 miesięcy stężenie hemoglobiny wzrosło do mediany 12,5 g/dL ().
Kaltwasser et al. porównywano również preparaty trójwartościowe z preparatami dwuwartościowymi i wykazano istotną różnicę w biodostępności polimaltozy wodorotlenku III 59Fe w porównaniu z preparatami żelaza znakowanego 59fe-dwuwartościowymi (askorbinian żelaza lub preparat FS o szybkim uwalnianiu). Wchłanianie żelaza jelitowego na czczo, mierzone retencją całego ciała 59Fe i jednoczesną oceną krzywych tolerancji żelaza w osoczu, było niskie dla kompleksu Fe III (1,2 ± 0,1%) w porównaniu z askorbinianem żelaza (43,7 ± 7,1%). Po posiłku nie wpłynęło to na wchłanianie preparatu dwuwartościowego, natomiast wchłanianie kompleksu Fe III wzrosło do 8,8 ± 4,7%. Jednakże dobowe zwiększenie stężenia hemoglobiny po równoważnej dawce terapeutycznej wynoszącej 100 mg żelaza w ciągu 28 dni było większe dla preparatów dwuwartościowych w porównaniu z kompleksem wodorotlenkowo-polimaltozowym Fe III (1, 1 ± 0, 3 G/L w porównaniu do 0, 68 ± 0, 2 g/l). Podobne obserwacje zostały zgłoszone przez Malhotra et al. i Heinrich et al. na słabą biodostępność preparatów trójwartościowych. Nielsen et al. nie stwierdzono zwiększenia stężenia hemoglobiny u 9 pacjentów otrzymujących kompleks polimaltozy Żelazowej w dawce 100 do 300 mg na czczo podczas 4-tygodniowego okresu leczenia. Z drugiej strony, późniejsze leczenie siarczanem żelazawym (100–200 mg Fe/dobę) powodowało znaczące zwiększenie stężenia hemoglobiny (0, 15-0, 23 g/dL na dobę). W innym badaniu przeprowadzonym przez Nielsen et al. , 33 pacjentów z przewlekłą krwotoczną niedokrwistością z niedoboru żelaza (Hb <12 g/dL, Ferrytyna w surowicy <12 µg/dL) otrzymywało Tardyferon® (1 tabletka na dobę) przez 6 do 10 tygodni. W tym okresie obserwowano istotne zwiększenie stężenia hemoglobiny i ferrytyny (średnie zwiększenie Hb z do g / dL; Ferrytyna, fromto 31 ± 23 µg/l), co wskazuje, że specyficzne preparaty żelaza o przedłużonym uwalnianiu mogą zapewniać stosunkowo wysoką biodostępność żelaza i są skuteczne w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza, nawet w przypadku przewlekłego krwotoku. Tylko jedno ślepe, podwójnie ślepe randomizowane badanie przeprowadzone przez Langstaff i wsp. porównano skuteczność i tolerancję preparatów IPC (Ferrum Hausmann®, 200 mg żelaza elementarnego / dobę) ze standardowymi preparatami FS (180 mg żelaza elementarnego/dobę). Oba leki podano 126 dorosłym pacjentom w ciągu 9 tygodni. FS powodowało znamiennie większe zwiększenie stężenia hemoglobiny w porównaniu z produktem Ferrum Hausmann® po 3 i 6 tygodniach. W 9. tygodniu różnica pomiędzy obiema grupami nie była statystycznie istotna.
Inne wyniki dotyczące braku skuteczności IPC w porównaniu z FS zgłaszano w badaniach grup ryzyka niedokrwistości u dzieci, kobiet w ciąży i osób w podeszłym wieku. W dwóch dużych randomizowanych badaniach oceniano skuteczność i tolerancję kompleksu polimaltozy żelaza w porównaniu z FS w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u dzieci. Pierwsze badanie przeprowadzono z udziałem 118 dzieci, które zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej doustne IPC lub doustne FS w równej dawce 6 mg/kg mc. / dobę, na czczo przez jeden miesiąc. Zwiększenie stężenia hemoglobiny po miesiącu od rozpoczęcia leczenia było znamiennie większe w grupie dzieci otrzymujących FS ( g/dL) w porównaniu do grupy pacjentów leczonych IPC ( g/dL). Ponadto u około 21% dzieci z grupy IPC po leczeniu stwierdzono zmniejszenie stężenia hemoglobiny w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Brak skuteczności IPC u dzieci zgłaszali również Haliotis i Papanastasiou u 100 dzieci z niedokrwistością otrzymujących żelazo w dawce 4 mg/kg mc./dobę przez 2-miesięczny okres leczenia. Skuteczność IPC w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza w okresie ciąży nie została dobrze ustalona i zgłaszano sprzeczne wyniki . Z drugiej strony, wykazano, że dawka dobowa 80 mg pierwiastkowego żelaza zawartego w jednej tabletce preparatu Tardyferon® jest wystarczająca do odzyskania rezerw żelaza w okresie puerperu, jak pokazali Mára i wsp. . U pacjentów w podeszłym wieku z niedoborem żelaza podobne wyniki słabej skuteczności IPC zgłaszał Sanders .
3. Tolerancja żelaza w stosunku do preparatów żelaza żelazowego
działania niepożądane doustnej terapii żelazem są częstym problemem w leczeniu pacjentów z niedoborem żelaza. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, zgaga, ból, zaparcia i biegunka, są najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od rodzaju preparatu żelaza. Ta sporadyczna nietolerancja jest zwykle postrzegana jako czynnik ograniczający doustne leczenie żelazem, ponieważ może wpływać na zgodność pacjenta. Częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego wydaje się być ogólnie związana ze stosowaniem niepotrzebnych wysokich dawek żelaza, jak donosi kilku autorów . Duże dawki żelaza mogą być konieczne w przypadku niedokrwistości.
w trzech dużych, kontrolowanych, randomizowanych badaniach wykazano, że częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza w przypadku preparatów żelaza o kontrolowanym uwalnianiu w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami soli Żelazowej . W takich preparatach żelazo jest uwalniane wolniej ze względu na działanie kwasu żołądkowego na matrycę zawierającą FS, zmniejszając w ten sposób ładunek żelaza w bolusie do przewodu pokarmowego, co powoduje mniej skutków ubocznych. W ogólnym przeglądzie 106 badań opublikowanych do 2008 r., w tym danych dotyczących 10 515 pacjentów leczonych różnymi doustnymi preparatami żelaza, Manasanch i wsp. stwierdzono, że FS o przedłużonym uwalnianiu (Tardyferon®) miał statystycznie istotną mniejszą częstość występowania zdarzeń żołądkowo-jelitowych (3,7%) w porównaniu do innych preparatów FS (31,6%), fumaranu żelaza (44.8%), a do preparatów zawierających żelazo, takich jak bursztynian białka żelaza (7,0%). Wyniki tego badania wyraźnie wykazały, że preparaty o przedłużonym uwalnianiu FS są lepiej tolerowane niż inne preparaty, w tym preparaty żelaza żelazowego.
w Langstaff et al. wspomniane powyżej badanie (sekcja biodostępność / skuteczność), w którym porównywano preparaty IPC i standardowe preparaty FS podawane w równoważnych dawkach terapeutycznych 126 pacjentom, zdarzenia niepożądane zgłoszono u 12 pacjentów (22%) leczonych Ferrum Hausmann® i 14 (25%) pacjentów w standardowej grupie FS. Większość zdarzeń miała charakter żołądkowo-jelitowy: zaparcia zgłoszono u 18% pacjentów w grupie Ferrum Hausmann® w porównaniu do 11% w grupie standard FS i bóle brzucha u 10% pacjentów w grupie Ferrum Hausmann® w porównaniu do 18% w grupie standard FS.
4. Wniosek
doustna suplementacja żelaza jest standardowym leczeniem u pacjentów z niedoborem żelaza. Sole żelaza, a w szczególności preparaty FS o przedłużonym uwalnianiu są leczeniem z wyboru ze względu na ich wysoką skuteczność, akceptowalną tolerancję i niski koszt. Preparaty zawierające polimaltozę wodorotlenku żelaza III wykazują na ogół słabszą biodostępność, a ich skuteczność kliniczna nie została jeszcze ustalona. Wątpliwa jest również twierdzona wyższość preparatów żelaza żelazowego nad preparatami siarczanu żelazowego o przedłużonym uwalnianiu. W leczeniu niedoboru żelaza należy stosować wyłącznie preparaty, dla których udowodniono skuteczność i tolerancję.
podziękowania
autor był prelegentem sympozjum lub członkiem Rady Doradczej Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma i Boehringer-Ingelheim. Autor otrzymał również granty badawcze i / lub opłaty konsultacyjne od Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim i Bayer Schering Pharma.
Leave a Reply