1.31.3.1 środki przeciwnowotworowe

środki przeciwnowotworowe od wielu lat są głównym celem rozwoju leku . Po sukcesie cisplatyny, Pt(NH3)2Cl2, który jest jednym z trzech najczęściej przepisywanych leków przeciwnowotworowych, przetestowano wiele innych związków metali, wśród nich wiele metaloorganicznych. Do dnia dzisiejszego jednak żaden z tych związków nie przeszedł pomyślnie badań klinicznych.

wykazano działanie antyproliferacyjne dla metalocenów przez Köpf i Köpf-Maiera. Wykazano, że nawet proste sole ferrocenu mają działanie antyproliferacyjne na niektóre typy komórek nowotworowych. Mechanizm działania nie został jeszcze wyjaśniony i zaproponowano kilka celów, w tym DNA jądrowe, ścianę komórkową i enzym topoizomerazę. Osella et al. wykazano, że sole ferrocenu mogą wytwarzać rodniki hydroksylowe w roztworach fizjologicznych.73,74 nie wiadomo, czy rodniki te uszkadzają DNA czy inne cele, na przykład ścianę komórkową. Ponadto istnieją sprzeczne doniesienia na temat tego, czy stan redoks atomów żelaza jest kluczowy dla cytotoksyczności. Neuse i współpracownicy stwierdzili znacznie zwiększoną cytotoksyczność podczas wiązania ferrocenów z polimerowymi nośnikami.75-77

dla zgiętych metaloceńskich dihalidów ustalono relacje struktura–aktywność dla halogenków i podstawienie pierścieni Cp.78-81 szczegółowo badano również reakcje hydrolizy z myślą o stabilności w wodzie. Badania modelowe z aminokwasami, kwasami nukleinowymi, białkami i osoczem krwi dostarczyły lepszego wglądu w mechanizm działania.82 związki tytanu były najbardziej aktywne, a dichlorek tytanocenu wszedł do badań klinicznych.Mimo że wyniki badań na modelach zwierzęcych są bardzo obiecujące, odpowiedź kliniczna nie była wystarczająco zachęcająca, aby uzasadnić kontynuowanie badań, które ostatnio porzucono w odniesieniu do dichlorku tytanocenu. Ze względu na jego rozkład i niską rozpuszczalność w wodzie wystąpiły również problemy z formułowaniem leku. Głównie dlatego, że dichlorek tytanocenu wydaje się powierzchownie podobny do cisplatyny z dwoma ligandami halogenkowymi w pozycji cis, założono podobny sposób działania, to znaczy wiązanie z DNA i ostatecznie apoptozę komórki nowotworowej.84-86 pomimo dużego wysiłku, w żadnym momencie nie uzyskano jasnych dowodów na taki sposób działania. Zamiast tego zaproponowano Wiązanie Ti z transferryną po hydrolizie, a nawet zaobserwowano stymulujący wpływ wodnych gatunków Ti na hormonozależne komórki raka piersi.W celu obejścia niektórych z tych problemów zaproponowano ostatnio zmiany. Tytanoceny z grupami aminowymi zsyntetyzowano w celu zwiększenia rozpuszczalności w wodzie, a Ansa-tytanoceny wykazują znacznie większą stabilność hydrolityczną.89-91 obie grupy związków wykazują obiecującą aktywność biologiczną.

badania koncentrowały się również na pochodnych molibdocenu. Uzyskano kilka struktur rentgenowskich z fragmentem Cp2Mo skoordynowanym z nukleobazami.92-94 ponadto w roztworze prowadzono rozległe badania spektroskopowe, głównie przez 1H i 31P NMR.93,95-97 chociaż Cp2MoCl2 był początkowo mniej aktywny niż Cp2TiCl2, może w dłuższej perspektywie być bardziej udaną strukturą ołowiu.Harding i współpracownicy badali wychwyt komórkowy i lokalizację wewnątrzkomórkową różnych zgiętych metaloceńskich dihalidów za pomocą fluorescencji rentgenowskiej.98,99 tylko niskie poziomy Ti I V zostały wykryte wewnątrz komórek, a tylko mo wydawało się gromadzić w znacznych ilościach w jądrach komórkowych (fig. 2). Odkrycia te zgadzają się z poglądem, że wszystkie metaloceny mają inny profil biologiczny. Co ciekawe, dichlorek molibdenu wykazano również hydrolizy estrów fosforanowych, a zatem jest rzadkim przypadkiem nukleazy metaloorganicznej.100,101

Rysunek 2. Rozmieszczenie związków metali w pojedynczej komórce, badane metodą fluorescencji rentgenowskiej: (a) Cp2TiCl2 znajduje się ledwo wewnątrz komórki, (b) Cp2MoCl2 jest dobrze pobrany i częściowo zgromadzony w jądrze, oraz (C) K służy jako punkt odniesienia.

areny Rutenowe to kolejna interesująca Klasa metaloorganicznych związków o udowodnionym działaniu przeciwnowotworowym.Najaktywniejszy kompleks + 1 (Schemat 11) wykazywał aktywność porównywalną z karboplatyną wobec linii ludzkich komórek raka jajnika.103,104 zbadano interakcję tego związku z różnymi biomolekułami i ponownie zasugerowano DNA jako główny cel.Nie jest jednak obecnie jasne, które zdarzenia po początkowym wiązaniu leku prowadzą do śmierci komórki. Sadler i współpracownicy rozwiązali strukturę koprystaliczną z lizozymem, aby rzucić więcej światła na możliwe interakcje tej klasy metaloorganicznych związków z białkami.107 jak widać na schemacie 12, związek metaloorganiczny zajmuje kieszeń białka, ale oba jony chlorkowe pozostają skoordynowane z Ru w Warunkach krystalizacji, a jeden pierścień imidazolowy z histydyny wiąże się z atomem Ru.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative („ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109 tamoksyfen, tak zwany selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), jest lekiem pierwszego rzutu dla pacjentów z hormonozależnym rakiem piersi. Działa poprzez konkurencyjne wiązanie z receptorem estrogenowym (ERa), tłumiąc w ten sposób transkrypcję DNA za pośrednictwem estradiolu w tkance nowotworowej.Chociaż tamoksyfen jest bardzo aktywnym lekiem, nie działa on na nowotwory niezależne od hormonów, które stanowią około jedną trzecią wszystkich pacjentów. Ponadto ekspresja ery może stać się regulowana w ramach leczenia tamoksyfenem, co powoduje, że lek jest nieskuteczny.

schemat 13.

Ferrocyfen jest pochodną tamoksyfenu, w której jeden z pierścieni fenylowych został zastąpiony grupą ferrocenylową (schemat 13). Jest tak samo aktywny jak tamoksyfen na hormonozależnych liniach komórkowych raka. Co zaskakujące, jest również aktywny wobec niezależnych od hormonów linii komórek nowotworowych.Zbadano również 109 innych fragmentów metaloorganicznych zamiast grupy ferrocenylowej, ale okazało się, że są nieaktywne w późniejszym teście.88,109,111 sugeruje to dwa różne tryby działania ferrocifenu. Oprócz wiązania podobnego do tamoksyfenu z receptorem ERa,co zostało niezależnie wykazane, 109 musi istnieć drugi szlak, który jest krytycznie zależny od metalu. W eleganckim badaniu jako drugi sposób działania zaproponowano aktywację redoks.Aktywny metabolit hydroksyferrocyfen jest łatwo utleniany, dając półprodukt metidowy chinonu, który jest aktywowany do ataku nukleofilowego przez nukleofile. Obszerne badania relacji struktura-aktywność w korelacji z właściwościami elektrochemicznymi potwierdzają tę hipotezę. Szczególnie godne uwagi i bardzo zachęcające dla chemików metaloorganicznych jest to, że aktywność redoks metalocenu jest kluczem do dodatkowej aktywności biologicznej, która przekracza czysto organiczny analog. Idea ta, związana z pojęciem „stresu oksydacyjnego” w związku z reaktywnymi formami tlenu (ROS), była już wcześniej sugerowana113 i ostatnio zyskuje na popularności.

kompleksy CO2(co)6(alkiny) reprezentują inną klasę cząsteczek o właściwościach antyproliferacyjnych w komórkach nowotworowych. Szczególnie aktywne były pochodne znanych inhibitorów enzymów cyklooksygenazy (COX).114-117 wiele leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych jest inhibitorami Coxa. Ta klasa jest powszechnie znana jako niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Wskazano na związek między stanem zapalnym a rakiem 118 i opublikowano organiczne nieodwracalne inhibitory COX-2.119 najbardziej aktywną pochodną metalu jest obecnie kompleks heksakarbonylowy dikobaltu (2-propyn-1-ylo)acetylosalicylanu (co-ASS, 4; schemat 13). który pochodzi z kwasu acetylosalicylowego leku (Aspirin®).Związek ten jest silnym inhibitorem COX. Jego działanie antyproliferacyjne jest większe niż w przypadku cisplatyny, a kompleksy Co były na ogół bardziej aktywne niż pochodne wolne od metali. Oceniano również inne cele komórkowe, a wychwyt komórkowy Co oznaczano ilościowo za pomocą atomowej spektroskopii absorpcyjnej (AAS).117,120 jeśli chodzi o ferrocifen, wydaje się, że zaangażowany jest dodatkowy, specyficzny dla metalu sposób działania. W tym kontekście, ale pozornie niepowiązane, reaktywne związki pośrednie pochodzące z CO2(co)6(alkiny) zostały zbadane obliczeniowo.121

wreszcie, kolejna klasa karbonylów metali o właściwościach przeciwnowotworowych została niedawno odkryta przez Schmalza i współpracowników.122 badali żelazowe karbonylowe pochodne nukleozydów, takie jak 5 (schemat 13). Dla tej serii związków wyłania się wyraźna relacja struktura-aktywność.123 najbardziej aktywne pochodne mają wartości IC90 w niskim zakresie µM w stosunku do linii komórkowych BJAB. Ponadto wybrane pochodne tej klasy związków wykazały dobrą aktywność in vitro przeciwko komórkom białaczkowym u pacjentów z nabytą opornością na wspólne leki przeciwnowotworowe. Zbadano również mechanizm obumierania komórek. Chociaż komórki BJAB były ostatecznie apoptotyczne, apoptoza nie wydawała się być inicjowana przez regularne kaskady sygnalizacyjne.122,123 dalsze badania są w toku, 124 i z pewnością warto zauważyć, że związki metaloorganiczne mogą powoływać się na nowy mechanizm działania.