klinische farmacologie

werkingsmechanisme

ZYVOX is een antibacterieel geneesmiddel .

farmacodynamiek

in een gerandomiseerd, positief en placebogecontroleerd crossover grondig QT – onderzoek kregen 40 gezonde proefpersonen een enkelvoudige dosis Zyvox 600 mg toegediend via een i.v.-infusie van 1 uur, een enkelvoudige dosis Zyvox 1.200 mg via een i. v. – infusie van 1 uur, placebo en een enkelvoudige orale dosis positieve controle. Bij zowel de doses 600 mg als 1.200 mg ZYVOX werd geen significant effect op het QTc-interval waargenomen bij de piekplasmaconcentratie of op enig ander tijdstip.

farmacokinetiek

De gemiddelde farmacokinetische parameters van linezolid bij volwassenen na enkelvoudige en meervoudige orale en intraveneuze doses zijn samengevat in Tabel 8. Plasmaconcentraties van linezolide in steady-state na orale doses van 600 mg om de 12 uur worden weergegeven in Figuur 1.

Tabel 8: gemiddelde (standaarddeviatie) farmacokinetische Parameters van Linezolide bij volwassenen

figuur 1: Plasmaconcentraties van Linezolide bij volwassenen in Steady-State na orale toediening om de 12 uur (gemiddelde ± standaarddeviatie, N=16)

absorptie

Linezolid is uitgebreid geabsorbeerd na orale toediening. De maximale plasmaconcentraties worden ongeveer 1 tot 2 uur na toediening bereikt en de absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 100%. Daarom kan linezolid oraal of intraveneus worden toegediend zonder dosisaanpassing.

Linezolid kan worden toegediend ongeacht het tijdstip van de maaltijd. De tijd om de maximale concentratie te bereiken wordt uitgesteld van 1,5 uur tot 2,2 uur en de Cmax wordt met ongeveer 17% verlaagd wanneer vetrijk voedsel met linezolid wordt gegeven. De totale blootstelling gemeten als AUC0-∞ is onder beide omstandigheden echter gelijk.

distributie

farmacokinetische studies bij dieren en bij mensen hebben aangetoond dat linezolide gemakkelijk wordt gedistribueerd naar goed geperforeerde weefsels. De plasma-eiwitbinding van linezolid is ongeveer 31% en is concentratieonafhankelijk. Het distributievolume van linezolide bij steady-state bedroeg gemiddeld 40 tot 50 liter bij gezonde volwassen vrijwilligers.

Linezolidconcentraties zijn bepaald in verschillende vloeistoffen van een beperkt aantal proefpersonen in Fase 1 vrijwillige onderzoeken na meervoudige dosering van linezolid. De verhouding van linezolide in speeksel ten opzichte van plasma was 1,2 tot 1 en de verhouding van linezolide in zweet ten opzichte van plasma was 0,55 tot 1.

metabolisme

Linezolide wordt voornamelijk gemetaboliseerd door oxidatie van de morfolinering, wat resulteert in twee inactieve carboxylzuurmetabolieten met geopende ring: de aminoethoxyazijnzuur metaboliet (A) en de hydroxyethylglycinemetaboliet (B). De vorming van metaboliet A wordt verondersteld via een enzymatische route te worden gevormd, terwijl metaboliet B in vitro wordt gemedieerd door een niet-enzymatisch chemisch oxidatiemechanisme. In vitro studies hebben aangetoond dat linezolide minimaal wordt gemetaboliseerd en gemedieerd kan worden door humaan cytochroom P450. De metabole route van linezolide wordt echter niet volledig begrepen.

excretie

niet-renale klaring vertegenwoordigt ongeveer 65% van de totale klaring van linezolide. Onder steady-state-omstandigheden verschijnt ongeveer 30% van de dosis in de urine als linezolide, 40% als metaboliet B en 10% als metaboliet A. De gemiddelde renale klaring van linezolide is 40 mL/min, wat wijst op netto tubulaire reabsorptie.

Er komt vrijwel geen linezolide in de feces voor, terwijl ongeveer 6% van de dosis in de feces verschijnt als metaboliet B en 3% als metaboliet A.

Er werd een kleine mate van niet-lineariteit in klaring waargenomen bij toenemende doses linezolide, wat het gevolg lijkt te zijn van een lagere renale en niet-renale klaring van linezolide bij hogere concentraties. Het verschil in klaring was echter klein en werd niet weerspiegeld in de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd.

specifieke populaties

geriatrische patiënten

De farmacokinetiek van linezolid is niet significant gewijzigd bij oudere patiënten (65 jaar of ouder). Daarom is dosisaanpassing voor geriatrische patiënten niet noodzakelijk.

pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van linezolid na een enkelvoudige intraveneuze dosis werd onderzocht bij pediatrische patiënten in leeftijd vanaf de geboorte tot en met 17 jaar (inclusief premature en voldragen pasgeborenen), bij gezonde adolescente proefpersonen in leeftijd van 12 tot en met 17 jaar en bij pediatrische patiënten in leeftijd van 1 week tot en met 12 jaar. De farmacokinetische parameters van linezolid worden samengevat in Tabel 9 voor de bestudeerde pediatrische populaties en gezonde volwassen proefpersonen na toediening van enkelvoudige intraveneuze doses.

de Cmax en het distributievolume (VSS) van linezolid zijn gelijk, ongeacht de leeftijd bij pediatrische patiënten. De plasmaklaring van linezolide varieert echter als functie van de leeftijd. Met uitsluiting van premature pasgeborenen jonger dan één week, is de op gewicht gebaseerde klaring het snelst in de jongste leeftijdsgroepen variërend van < 1 week oud tot 11 jaar, wat resulteert in een lagere systemische blootstelling (AUC) na eenmalige dosis en een kortere halfwaardetijd in vergelijking met volwassenen. Naarmate de leeftijd van pediatrische patiënten toeneemt, neemt de op gewicht gebaseerde klaring van linezolide geleidelijk af en benaderen de gemiddelde klaringswaarden bij de adolescentie de waarden die voor de volwassen populatie zijn waargenomen. Er is een verhoogde interindividuele variabiliteit in linezolide klaring en systemische geneesmiddelblootstelling (AUC) bij alle pediatrische leeftijdsgroepen in vergelijking met volwassenen.

vergelijkbare gemiddelde dagelijkse AUC-waarden werden waargenomen bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot de leeftijd van 11 jaar die om de 8 uur gedoseerd werden, vergeleken met adolescenten of volwassenen die om de 12 uur gedoseerd werden. Daarom moet de dosering voor pediatrische patiënten tot 11 jaar 10 mg/kg om de 8 uur zijn. Pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder dienen elke 12 uur 600 mg te krijgen .

Tabel 9: farmacokinetische Parameters van Linezolid bij pediatrie en volwassenen na een enkelvoudige intraveneuze infusie van 10 mg / kg of 600 mg Linezolid (gemiddelde: (%CV); )

geslacht

vrouwen hebben een iets lager distributievolume van linezolid dan mannen. De plasmaconcentraties zijn hoger bij vrouwen dan bij mannen, wat deels te wijten is aan verschillen in lichaamsgewicht. Na een dosis van 600 mg is de gemiddelde orale klaring bij vrouwen ongeveer 38% lager dan bij mannen. Er zijn echter geen significante geslachtsverschillen in de gemiddelde schijnbare eliminatiesnelheidsconstante of halfwaardetijd. Daarom wordt niet verwacht dat de blootstelling aan het geneesmiddel bij vrouwen aanzienlijk zal toenemen boven de niveaus waarvan bekend is dat ze goed verdragen worden. Daarom lijkt dosisaanpassing naar geslacht niet noodzakelijk.

nierfunctiestoornis

De farmacokinetiek van het oorspronkelijke geneesmiddel, linezolide, wordt niet gewijzigd bij patiënten met enige mate van nierfunctiestoornis; de twee primaire metabolieten van linezolide accumuleren echter bij patiënten met een nierfunctiestoornis, waarbij de hoeveelheid accumulatie toeneemt met de ernst van de nierfunctiestoornis (zie Tabel 10). De farmacokinetiek van linezolid en zijn twee metabolieten is ook onderzocht bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) die hemodialyse ondergingen. In het ESRD-onderzoek kregen 14 patiënten gedurende 14,5 dagen linezolid 600 mg om de 12 uur toegediend (zie Tabel 11). Omdat vergelijkbare plasmaconcentraties van linezolide worden bereikt ongeacht de nierfunctie, wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis. Gezien het ontbreken van informatie over de klinische significantie van accumulatie van de primaire metabolieten, moet het gebruik van linezolide bij patiënten met nierinsufficiëntie echter worden afgewogen tegen de potentiële risico ‘ s van accumulatie van deze metabolieten. Zowel linezolide als de twee metabolieten worden geëlimineerd door hemodialyse. Er is geen informatie beschikbaar over het effect van peritoneale dialyse op de farmacokinetiek van linezolid. Ongeveer 30% van een dosis werd geëlimineerd tijdens een hemodialysesessie van 3 uur die begon 3 uur na toediening van de dosis linezolid; daarom dient linezolid na hemodialyse te worden gegeven.

Tabel 10: gemiddelde (standaarddeviatie) AUC ‘ s en Eliminatiehalfwaardetijden van Linezolide en metabolieten A en B bij patiënten met verschillende gradaties van nierinsufficiëntie na een enkelvoudige orale dosis van 600 mg Linezolid

Tabel 11: Gemiddelde (standaarddeviatie) AUC ‘ s en Eliminatiehalfwaardetijden van Linezolid en metabolieten A en B bij proefpersonen met terminale nierziekte (ESRD) na toediening van 600 mg Linezolid om de 12 uur gedurende 14,5 dagen

leverfunctiestoornis

De farmacokinetiek van linezolid wordt niet gewijzigd bij patiënten (n=7) met lichte tot matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Klasse A of B). Op basis van de beschikbare informatie wordt geen dosisaanpassing aanbevolen voor patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van linezolid bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet geëvalueerd.

geneesmiddelinteracties

geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450

Linezolid is geen inductor van cytochroom P450 (CYP450) bij ratten. Bovendien remt linezolid de activiteiten van klinisch significante menselijke CYP-isovormen niet (bijv. 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Daarom wordt niet verwacht dat linezolid de farmacokinetiek beïnvloedt van andere geneesmiddelen die door deze belangrijke enzymen worden gemetaboliseerd. Gelijktijdige toediening van linezolid verandert de farmacokinetische kenmerken van (S)-warfarine, dat uitgebreid wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, niet substantieel. Geneesmiddelen zoals warfarine en fenytoïne, die CYP2C9-substraten zijn, kunnen met linezolid worden gegeven zonder wijzigingen in het doseringsschema.

antibacteriële geneesmiddelen

Aztreonam

De farmacokinetiek van linezolide of aztreonam wordt niet gewijzigd bij gelijktijdige toediening.

gentamicine

De farmacokinetiek van linezolide of gentamicine wordt niet gewijzigd bij gelijktijdige toediening.

antioxidanten

de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties met linezolide en de antioxidanten vitamine C en vitamine E werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen kregen een orale dosis van 600 mg linezolid op Dag 1 en een dosis van 600 mg linezolid op Dag 8. Op dag 2-9 kregen de proefpersonen ofwel vitamine C (1.000 mg/dag) ofwel vitamine E (800 IE/ dag). De AUC0-∞ van linezolide steeg met 2,3% bij gelijktijdige toediening met vitamine C en met 10,9% bij gelijktijdige toediening met vitamine E. Er wordt geen aanpassing van de dosis linezolide aanbevolen tijdens gelijktijdige toediening met vitamine C of vitamine E.

sterke CYP3A4-inductoren

Rifampine: het effect van rifampine op de farmacokinetiek van linezolide werd geëvalueerd in een studie met 16 gezonde volwassen mannen. Vrijwilligers kregen oraal linezolid 600 mg tweemaal daags toegediend voor 5 doses met en zonder rifampin 600 mg eenmaal daags gedurende 8 dagen. Gelijktijdige toediening van rifampine met linezolid resulteerde in een afname van de Cmax van linezolid met 21% en een afname van de AUC0-12 van linezolid met 32%. De klinische significantie van deze interactie is onbekend. Het mechanisme van deze interactie is niet volledig begrepen en kan gerelateerd zijn aan de inductie van leverenzymen. Andere sterke inductoren van leverenzymen (bijv. carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital) kunnen een vergelijkbare of kleinere afname van de blootstelling aan linezolide veroorzaken.

Monoamineoxidaseremming

Linezolid is een reversibele, niet-selectieve remmer van monoamineoxidase. Daarom heeft linezolid de mogelijkheid tot interactie met adrenerge en serotonerge middelen.

adrenerge middelen

sommige personen die ZYVOX krijgen, kunnen een reversibele versterking ervaren van de pressorrespons op indirect werkende sympathicomimetica, vasopressoren of dopaminerge middelen. Algemeen gebruikte drugs zoals phenylpropanolamine en pseudo-efedrine zijn specifiek bestudeerd. Initiële doses van adrenerge middelen, zoals dopamine of adrenaline, moeten worden verlaagd en getitreerd om de gewenste respons te bereiken.

Tyramine: een significante pressorrespons is waargenomen bij normale volwassen proefpersonen die linezolid en tyramine doses van meer dan 100 mg kregen. Daarom moeten patiënten die linezolid krijgen, voorkomen dat ze grote hoeveelheden voedsel of dranken met een hoog tyraminegehalte consumeren .

pseudo-efedrine HCl of fenylpropanolamine HCl: Een reversibele versterking van de pressorrespons van pseudo-efedrine HCl (PSE) of fenylpropanolamine HCl (PPA) wordt waargenomen wanneer linezolid wordt toegediend aan gezonde normotensieve proefpersonen . Een vergelijkbaar onderzoek werd niet uitgevoerd bij hypertensieve patiënten. De interactiestudies uitgevoerd bij normotensieve proefpersonen evalueerden de bloeddruk-en hartslageffecten van placebo, PPA of PSE alleen, linezolide alleen, en de combinatie van steady-state linezolide (600 mg elke 12 uur gedurende 3 dagen) met twee doses PPA (25 mg) of PSE (60 mg) die met een tussenpoos van 4 uur werden gegeven. De hartslag werd door geen van de behandelingen beïnvloed. De bloeddruk was verhoogd bij beide combinatiebehandelingen. Maximale bloeddrukniveaus werden 2 tot 3 uur na de tweede dosis PPA of PSE waargenomen en keerden 2 tot 3 uur na de piek terug naar de uitgangswaarde. De resultaten van het PPA-onderzoek volgen, waaruit de gemiddelde (en het bereik) maximale systolische bloeddruk in mmHg blijkt: placebo = 121 (103 tot 158); alleen linezolide = 120 (107 tot 135); alleen PPA = 125 (106 tot 139); PPA met linezolid = 147 (129 tot 176). De resultaten van de PSE-studie waren vergelijkbaar met die van de PPA-studie. De gemiddelde maximale toename van de systolische bloeddruk ten opzichte van de uitgangswaarde was respectievelijk 32 mmHg (bereik: 20-52 mmHg) en 38 mmHg (bereik: 18-79 mmHg) tijdens gelijktijdige toediening van linezolid met pseudo-efedrine of fenylpropanolamine.

serotonerge middelen

dextromethorfan

de mogelijke geneesmiddelinteractie met dextromethorfan werd onderzocht bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen kregen dextromethorfan (twee doses van 20 mg met een tussenpoos van 4 uur) met of zonder linezolide toegediend. Er zijn geen effecten van het serotoninesyndroom (verwardheid, delirium, rusteloosheid, tremoren, blozen, diaforese, hyperpyrexie) waargenomen bij normale proefpersonen die linezolide en dextromethorfan kregen.

Microbiologie

werkingsmechanisme

Linezolid is een synthetisch antibacterieel middel uit de oxazolidinonklasse, dat klinisch nuttig is bij de behandeling van infecties veroorzaakt door aërobe Grampositieve bacteriën. Het in vitro spectrum van activiteit van linezolid omvat ook bepaalde gramnegatieve bacteriën en anaërobe bacteriën. Linezolid bindt aan een plaats op het bacteriële 23S ribosomaal RNA van de 50S subeenheid en voorkomt de vorming van een functioneel 70s initiatiecomplex, dat essentieel is voor bacteriële reproductie. De resultaten van time-kill studies hebben aangetoond dat linezolid bacteriostatisch is tegen enterokokken en stafylokokken. Voor streptokokken werd linezolid bactericide gevonden voor de meerderheid van isolaten.

resistentie

In vitro studies hebben aangetoond dat puntmutaties in de 23S rRNA geassocieerd zijn met linezolide resistentie. Er zijn meldingen gepubliceerd dat Vancomycine-resistente Enterococcus faecium tijdens klinisch gebruik resistent werd tegen linezolide. Er zijn meldingen van Staphylococcus aureus (methicilline-resistent) die resistentie ontwikkelen tegen linezolide tijdens klinisch gebruik. De linezolide resistentie in deze organismen wordt geassocieerd met een puntmutatie in de 23S rRNA (substitutie van thymine voor guanine op positie 2576) van het organisme. Organismen die resistent zijn tegen oxazolidinonen via mutaties in chromosomale genen die coderen voor 23S rRNA of ribosomale eiwitten (L3 en L4) zijn over het algemeen kruisresistent tegen linezolide. Ook linezolide resistentie bij stafylokokken gemedieerd door het enzym methyltransferase is gemeld. Deze resistentie wordt gemedieerd door het CFR-gen (chlooramfenicol-florfenicol) dat zich bevindt op een plasmide dat overdraagbaar is tussen stafylokokken.

interactie met andere antimicrobiële geneesmiddelen

In vitro studies hebben additieve of onverschilligheid aangetoond tussen linezolide en vancomycine, gentamicine, rifampine, imipenem-cilastatine, aztreonam, ampicilline of streptomycine.

Linezolid is werkzaam tegen de meeste isolaten van de volgende micro-organismen, zowel in vitro als bij klinische infecties .

Grampositieve bacteriën

Enterococcus faecium (alleen vancomycine-resistente isolaten)
Staphylococcus aureus (inclusief methicilline-resistente isolaten)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

de volgende in vitro gegevens zijn beschikbaar, maar hun klinische significantie is onbekend. Meer dan 90% van de volgende bacteriën vertoont in vitro een MIC die kleiner is dan of gelijk is aan het linezolidegevoelige breekpunt voor organismen van hetzelfde geslacht. De veiligheid en werkzaamheid van linezolid bij de behandeling van klinische infecties veroorzaakt door deze bacteriën zijn niet vastgesteld in adequate en goed gecontroleerde klinische onderzoeken.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Diertoxicologie en/of farmacologie

doelorganen met linezolide toxiciteit waren vergelijkbaar bij juveniele en volwassen ratten en honden. Dosis – en tijdsafhankelijke myelosuppressie, zoals blijkt uit beenmerghypocellulariteit/verlaagde hematopoëse, verlaagde extramedullaire hematopoëse in milt en lever, en verlaagde spiegels van circulerende erytrocyten, leukocyten en bloedplaatjes zijn waargenomen in dierstudies. Lymfoïde depletie trad op in de thymus, lymfeklieren en milt. In het algemeen werden de lymfoïde bevindingen geassocieerd met anorexia, gewichtsverlies en onderdrukking van de gewichtstoename, wat kan hebben bijgedragen aan de waargenomen effecten.

bij ratten die gedurende 6 maanden linezolide oraal toegediend kregen, werd niet-reversibele, minimale tot lichte axonale degeneratie van heupzenuwen waargenomen bij 80 mg/kg/dag; minimale degeneratie van de heupzenuw werd ook waargenomen bij 1 mannetje bij dit dosisniveau bij een tussentijdse necropsie van 3 maanden. Gevoelige morfologische evaluatie van perfusie-gefixeerde weefsels werd uitgevoerd om bewijs van oogzenuw degeneratie te onderzoeken. Minimale tot matige oogzenuwdegeneratie was duidelijk bij 2 mannelijke ratten na 6 maanden toediening, maar het directe verband met het geneesmiddel was onduidelijk vanwege de acute aard van de bevinding en de asymmetrische verdeling ervan. De waargenomen zenuwdegeneratie was microscopisch vergelijkbaar met spontane unilaterale oogzenuwdegeneratie die werd gemeld bij oudere ratten en kan een verergering zijn van gemeenschappelijke achtergrondverandering.

Deze effecten werden waargenomen bij blootstellingsniveaus die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij sommige menselijke proefpersonen. De hematopoëtische en lymfoïde effecten waren reversibel, hoewel in sommige onderzoeken de omkering onvolledig was binnen de herstelperiode.

klinische Studies

volwassenen

nosocomiale pneumonie

volwassen patiënten met klinisch en radiologisch gedocumenteerde nosocomiale pneumonie werden geïncludeerd in een gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde studie. De patiënten werden gedurende 7 tot 21 dagen behandeld. Eén groep kreeg om de 12 uur een ZYVOX I. V. injectie van 600 mg en de andere groep kreeg om de 12 uur intraveneus vancomycine 1 g. Beide groepen kregen gelijktijdig aztreonam (1 tot 2 g om de 8 uur intraveneus), wat kon worden voortgezet indien klinisch geïndiceerd. Aan de studie namen 203 met linezolid behandelde patiënten en 193 met vancomycine behandelde patiënten deel. Honderd tweeëntwintig (60%) met linezolide behandelde patiënten en 103 (53%) met vancomycine behandelde patiënten waren klinisch evalueerbaar. De genezingspercentages bij klinisch Evalueerbare patiënten waren 57% voor met linezolide behandelde patiënten en 60% voor met vancomycine behandelde patiënten. De genezingspercentages bij klinisch Evalueerbare patiënten met ventilator-geassocieerde pneumonie waren 47% voor de met linezolide behandelde patiënten en 40% voor de met vancomycine behandelde patiënten. Een gemodificeerde intent-to-treat (MITT)-analyse van 94 met linezolide behandelde patiënten en 83 met vancomycine behandelde patiënten omvatte proefpersonen bij wie vóór de behandeling een pathogeen was geïsoleerd. De genezingspercentages in de MITT-analyse waren 57% bij met linezolide behandelde patiënten en 46% bij met vancomycine behandelde patiënten. De genezingspercentages per pathogeen voor microbiologisch Evalueerbare patiënten worden weergegeven in Tabel 12.

Tabel 12: Cure-Tarieven op de Test-van-Cure Bezoek voor Microbiologisch Volwassen Evalueerbare Patiënten met een Nosocomiale Pneumonie

Gecompliceerde huid En de Huid Structuur Infecties

Volwassen patiënten met klinisch gedocumenteerd ingewikkeld huid en de huid structuur infecties werden ingeschreven in een gerandomiseerde, multi-center, dubbel-blinde, double-dummy proef vergelijken studie medicijnen toegediend, gevolgd door medicijnen oraal gegeven voor een totaal van 10 tot 21 dagen van de behandeling. Eén groep patiënten kreeg ZYVOX I. V. injectie 600 mg om de 12 uur gevolgd door Zyvox tabletten 600 mg om de 12 uur; de andere groep kreeg om de 6 uur 2 g oxacilline intraveneus toegediend, gevolgd door 500 mg dicloxacilline om de 6 uur oraal. Patiënten kunnen gelijktijdig aztreonam krijgen indien dit klinisch geïndiceerd is. Er waren 400 linezolid-behandelde en 419 met oxacilline behandelde patiënten opgenomen in de studie. Tweehonderd vijfenveertig (61%) met linezolide behandelde patiënten en 242 (58%) met oxacilline behandelde patiënten waren klinisch evalueerbaar. De genezingspercentages bij klinisch Evalueerbare patiënten waren 90% bij met linezolide behandelde patiënten en 85% bij met oxacilline behandelde patiënten. Een gemodificeerde intent-to-treat (MITT)-analyse van 316 met linezolide behandelde patiënten en 313 met oxacilline behandelde patiënten omvatte proefpersonen die aan alle criteria voor deelname aan de studie voldeden. De genezingspercentages in de MITT-analyse waren 86% bij met linezolide behandelde patiënten en 82% bij met oxacilline behandelde patiënten. De genezingspercentages per pathogeen voor microbiologisch Evalueerbare patiënten worden weergegeven in Tabel 13.

Tabel 13: Genezingspercentages tijdens het test-of-Curebezoek voor microbiologisch Evalueerbare volwassen patiënten met gecompliceerde infecties van de huid en de huidstructuur

een afzonderlijk onderzoek leverde aanvullende ervaring op met het gebruik van ZYVOX bij de behandeling van methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) – infecties. Dit was een gerandomiseerd, open-label onderzoek bij in het ziekenhuis opgenomen volwassen patiënten met gedocumenteerde of vermoede MRSA-infectie.

Eén groep patiënten kreeg ZYVOX I. V. injectie 600 mg om de 12 uur, gevolgd door Zyvox tabletten 600 mg om de 12 uur. De andere groep patiënten kreeg om de 12 uur intraveneus vancomycine 1 g. Beide groepen werden 7 tot 28 dagen behandeld en konden gelijktijdig aztreonam of gentamicine krijgen indien klinisch geïndiceerd. De genezingspercentages bij microbiologisch Evalueerbare patiënten met MRSA-infectie van de huid en de huidstructuur waren 26/33 (79%) voor de met linezolid behandelde patiënten en 24/33 (73%) voor de met vancomycine behandelde patiënten.

diabetische voetinfecties

volwassen diabetespatiënten met klinisch gedocumenteerde gecompliceerde infecties van de huid en de huidstructuur (“diabetische voetinfecties”) werden geïncludeerd in een gerandomiseerde (2:1 ratio), multi-center, open-label studie waarin onderzoeksmedicijnen werden vergeleken die intraveneus of oraal werden toegediend gedurende in totaal 14 tot 28 dagen behandeling. Eén groep patiënten kreeg Zyvox 600 mg om de 12 uur intraveneus of oraal; de andere groep kreeg ampicilline/sulbactam 1,5 tot 3 g intraveneus of amoxicilline/clavulanaat 500 tot 875 mg om de 8 tot 12 uur oraal. In landen waar ampicilline / sulbactam niet op de markt wordt gebracht, werd amoxicilline/clavulanaat 500 mg tot 2 g om de 6 uur gebruikt voor het intraveneuze regime. Patiënten in de vergelijkingsgroep konden ook intraveneus worden behandeld met vancomycine 1 g om de 12 uur als MRSA geïsoleerd werd van de voetinfectie. Patiënten in beide behandelingsgroepen met gramnegatieve bacillen geïsoleerd van de infectieplaats konden aztreonam om de 8-12 uur ook intraveneus toegediend krijgen van 1 tot 2 g aztreonam. Alle patiënten kwamen in aanmerking voor geschikte aanvullende behandelingsmethoden, zoals debridement en loading, zoals typisch vereist bij de behandeling van diabetische voetinfecties, en de meeste patiënten kregen deze behandelingen. Er waren 241 linezolid-behandelde en 120 comparator-behandelde patiënten in de intent-to-treat (ITT) onderzoekspopulatie. Tweehonderd twaalf (86%) met linezolide behandelde patiënten en 105 (85%) met een comparator behandelde patiënten waren klinisch evalueerbaar. In de ITT-populatie waren de genezingspercentages 68.5% (165/241) bij met linezolid behandelde patiënten en 64% (77/120) bij met een comparator behandelde patiënten, waarbij degenen met onbepaalde en ontbrekende resultaten als mislukkingen werden beschouwd. De genezingspercentages bij de klinisch Evalueerbare patiënten (met uitzondering van de patiënten met onbepaalde en ontbrekende resultaten) waren respectievelijk 83% (159/192) en 73% (74/101) bij de met linezolide behandelde en met een comparator behandelde patiënten. Een kritische post-hoc analyse was gericht op 121 met linezolid behandelde patiënten en 60 met een comparator behandelde patiënten met een grampositief pathogeen geïsoleerd uit de plaats van infectie of uit bloed, die minder bewijs hadden voor onderliggende osteomyelitis dan de totale onderzoekspopulatie, en die geen verboden antimicrobiële middelen kregen. Op basis van die analyse waren de genezingspercentages 71% (86/121) bij de met linezolide behandelde patiënten en 63% (38/60) bij de met een comparator behandelde patiënten. Geen van de bovenstaande analyses werd aangepast voor het gebruik van adjuvante therapieën. De genezingspercentages per pathogeen voor microbiologisch Evalueerbare patiënten worden weergegeven in Tabel 14.

Tabel 14: het genezingspercentage op de Test-van-Cure Bezoek voor Microbiologisch Volwassen Evalueerbare Patiënten met een Diabetische Voet Infecties

Vancomycine-Resistente Enterococcal Infecties

Volwassen patiënten met gedocumenteerd of verdacht vancomycine-resistente enterococcal infectie werden ingeschreven in een gerandomiseerde, multi-center, dubbel-blinde studie waarbij een hoge dosis van ZYVOX (600 mg) met een lage dosis van ZYVOX (200 mg) gegeven om de 12 uur intraveneus (IV) of oraal gedurende 7 tot 28 dagen. Patiënten konden gelijktijdig aztreonam of aminoglycosiden krijgen. Er waren 79 patiënten gerandomiseerd naar een hoge dosis linezolide en 66 naar een lage dosis linezolide. De intent-to-treat (ITT) populatie met gedocumenteerde vancomycine-resistente enterokokkeninfectie bij aanvang bestond uit 65 patiënten in de groep met hoge doses en 52 patiënten in de groep met lage doses.

de genezingspercentages voor de ITT-populatie met gedocumenteerde vancomycine-resistente enterokokkeninfectie bij aanvang worden weergegeven in Tabel 15 per infectiebron. Deze genezingspercentages omvatten geen patiënten met ontbrekende of onbepaalde uitkomsten. Het genezingspercentage was hoger in de groep met hoge doses dan in de groep met lage doses, hoewel het verschil niet statistisch significant was bij het 0,05-niveau.

Tabel 15: Cure-Tarieven op de Test-van-Cure Bezoek voor ITT Volwassen Patiënten met Gedocumenteerde Vancomycine-Resistente Enterococcal Infecties bij Baseline

Pediatrische Patiënten

Infecties Door Gram-Positieve Bacteriën

Een van de veiligheid en de doeltreffendheid van het onderzoek aan de ervaringen op het gebruik van ZYVOX in pediatrische patiënten voor de behandeling van nosocomiale pneumonie, gecompliceerde huid en de huid structuur infecties en andere infecties door Gram-positieve bacteriële pathogenen, met inbegrip van methicilline-resistente en gevoelige Staphylococcus aureus en vancomycine-resistente Enterococcus faecium. Pediatrische patiënten variërend in leeftijd vanaf de geboorte tot 11 jaar met infecties veroorzaakt door de gedocumenteerde of vermoede Gram-positieve bacteriën werden opgenomen in een gerandomiseerd, open-label, comparator-gecontroleerd onderzoek. Eén groep patiënten kreeg elke 8 uur een ZYVOX I. V. injectie van 10 mg/kg, gevolgd door ZYVOX voor orale suspensie van 10 mg/kg om de 8 uur. Een tweede groep kreeg vancomycine 10 tot 15 mg/kg intraveneus om de 6 tot 24 uur, afhankelijk van de leeftijd en renale klaring. Patiënten met bevestigde VRE-infecties werden in een derde arm van het onderzoek geplaatst en kregen Zyvox 10 mg/kg om de 8 uur intraveneus en/of oraal toegediend. Alle patiënten werden in totaal 10 tot 28 dagen behandeld en konden gelijktijdig gramnegatieve antibacteriële geneesmiddelen krijgen indien klinisch geïndiceerd. In de intent-to-treat (ITT) – populatie waren 206 patiënten gerandomiseerd naar linezolid en 102 patiënten gerandomiseerd naar vancomycine. De genezingspercentages voor ITT -, MITT-en klinisch Evalueerbare patiënten worden weergegeven in Tabel 16. Nadat het onderzoek was voltooid, werden 13 extra patiënten, variërend van 4 dagen tot 16 jaar oud, opgenomen in een open-label verlenging van de VRE-arm van het onderzoek. Tabel 17 geeft klinische genezingspercentages per pathogeen voor microbiologisch Evalueerbare patiënten, waaronder microbiologisch Evalueerbare patiënten met vancomycine-resistente Enterococcus faecium uit de uitbreiding van deze studie.

tabel 16: Cure Rates at the Test-of-Cure Visit for Intent-to-Treat, Modified Intent-to-Treat, and klinisch Evaluable Pediatric Patients for the Overall Population and by Select Baseline Diagnosis

tabel 17: Cure Rates at the Test-of-Cure Visit for microbiologisch Evaluable Pediatric Patients with Infections due to grampositieve pathogenen