onderzoek

Werkzaamheidsvergelijking tussen cimetidine en zinksulfaat bij de behandeling van meervoudige en recalcitrante wratten

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV ISpecialist in Dermatology, Brazilian Society of Dermatology, and Specialist in Pediatrics – Porto Alegre (RS), Brazilië IISpecialist in Dermatology, Brazilian Society of Dermatology, and Specialist in General Clinical Practice – Rio de Janeiro (RJ), Brazilië Iispecialist in Dermatology, Brazilian Society of Dermatology, and Specialist in General Clinical Practice – Rio de Janeiro (RJ), Brazilië dermatoloog, ziekenhuis Municipal Jesus-Rio de Janeiro (RJ), Brazilië Ivhoofd van het Dermatologiecentrum Professor Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia doe Rio de Janeiro. Hoogleraar, Pontificia Universidade Catolica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), en assistent van Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) en Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brazilië

Postadres

ABSTRACT

achtergrond: wratten zijn epitheliale proliferaties op de huid en het slijmvlies veroorzaakt door verschillende typen HPV. Ze kunnen spontaan afnemen of toenemen in aantal en grootte volgens de immuunstatus van de patiënt. Cimetidine en zinksulfaat hebben belangrijke effecten op het immuunsysteem en worden gebruikt als immunomodulatoren bij de behandeling van verschillende ziekten.
doelstelling: het vergelijken van de werkzaamheid van cimetidine en zinksulfaat bij de behandeling van meervoudige en recalcitrante wratten.
methoden: een willekeurige dubbelblinde prospectieve studie. Achttien patiënten met meerdere wratten werden verdeeld in twee groepen: één nam 35 mg/Kg/dag cimetidine (maximaal 1200 mg/dag) en de andere 10 mg/Kg/dag zinksulfaat (maximaal 600 mg/dag) gedurende drie maanden.
resultaten: Van de 18 patiënten die aan de studie deelnamen, namen negen cimetidine en negen zinksulfaat. Slechts één patiënt in de zinksulfaat-groep voltooide de behandeling niet vanwege misselijkheid en braken. Vijf patiënten die met zinksulfaat werden behandeld, werden genezen en slechts één patiënt vertoonde geen wijzigingen in de laesies. Van de groep die met cimetidine werd behandeld, vertoonden er vijf geen wijzigingen in laesies en vier vertoonden een daling ten opzichte van de uitgangswaarde van minder dan 30%.
conclusies: 10 mg/Kg/dag zinksulfaat dosis lijkt effectiever dan cimetidine voor de behandeling van kinderen en volwassenen met veelvoudige en moeilijk te hanteren wratten. Het kleine aantal patiënten maakte echter geen definitieve conclusie mogelijk.

trefwoorden: Cimetidine; Papillomarividae; zinksulfaat; WRTS; Wrts/therapy

INTRODUÇÃO

wratten zijn huid-en mucosa-epitheliale proliferaties veroorzaakt door verschillende typen humaan papillomavirus (HPV). Het kan op elke leeftijd plaatsvinden en komt vaker voor bij kinderen en adolescenten. De laesie wordt zelf ingeënt en de incubatietijd is variabel, variërend van enkele weken tot meer dan één jaar 1.

ze kunnen spontaan toenemen of toenemen in aantal en grootte afhankelijk van de immuunstatus van de patiënt. Celimmuniteit is erg belangrijk en wratten zijn vooral uitbundig bij patiënten met de ziekte van Hodgkin, AIDS en ook bij patiënten die immunosuppressiva. Vijfenvijftig procent van de immunosuppressieve patiënten die niertransplantatie ondergaan, hebben tot vijf jaar na de transplantatie wratten, met name vulgaris en plantar, waarvan het percentage daarna tot 70% gaat. Humorale immuniteit lijkt minder belangrijk, omdat patiënten met multipel myeloom zijn niet bijzonder gevoelig voor hen 1. Wratten kunnen worden onderverdeeld in vulgaris (de meest voorkomende), filiform, plantair – als een mozaïek type, periungual, flat, genitale en orale 1, 3, 4, 5.

Er zijn verschillende behandelingsmethoden voor wratten zoals elektrocoagulatie, vloeibare stikstof, heet salpeterzuur, flexibel colloïd, en vele anderen. In sommige gevallen als gevolg van een groot aantal wratten en pijn, sommige van deze behandeling opties zijn niet haalbaar .1, 3, 4, 5.

behandeling met oraal zinksulfaat is alomtegenwoordig voor de behandeling van enteropathische acrodermatitis. In andere omstandigheden is zinkdeficiëntie erkend en kan het verschillende bepalende oorzaken hebben, zoals alcoholmisbruik, gastro-intestinale aandoeningen, pancreasfalen, cirrose, slecht absorptiesyndroom, brandwonden, neoplasma, infecties, nierziekten en parenterale voeding. Sommige studies melden therapeutische werkzaamheid van zinksulfaat op alopecia areata, uremische pruritus, cutane leishmaniasis,perifolliculitis capitis abscendens et sufodiens4, 6 en inflammatoire acne 7. Een andere studie toonde de werkzaamheid van zinksulfaat bij de behandeling van recalcitrante wratten. Zinkdeficiëntie bepaalt thymische hypoplasie met Repercussie op T-cel rijping, resulterend in immuundeficiëntie die geassocieerde infecties begunstigen 4, 6.

Cimetidine is een H2-receptorantagonist en heeft een immunomodulerend effect, dat bij kinderen wordt gebruikt voor de behandeling van wratten 8,9, 10. Bij volwassenen heeft het gebruik van cimetidine bij de behandeling van wratten tegenstrijdige resultaten 1, 511, 12 getoond.

daarom lijkt het interessant om de therapeutische werkzaamheid van cimetidine en zinksulfaat te definiëren bij patiënten met recalcitrant en meerdere wratten.

materiaal en methoden

Dit is een gerandomiseerde prospectieve dubbelblinde studie uitgevoerd tussen April en December 2006 aan het Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay, met behandeling van patiënten met meervoudige en/of recalcitrante cutane wratten. Achttien patiënten werden verdeeld in twee willekeurige groepen volgens de vraag: een groep werd behandeld met cimetidine 35 mg/Kg/dag (maximaal 1.200 mg/dag) en een andere groep kreeg gedurende drie maanden zinksulfaat 10 mg/Kg/dag (maximaal 600 mg/dag).

patiënten werden geselecteerd op basis van de volgende criteria: aanwezigheid van tien of meer cutane of recalcitrant wratten, dat is, patiënten die werden voorgelegd aan twee of meer behandelmethoden met destructieve methoden zonder resolutie van de klinische presentatie, waarvan de laatste kuur was klaar met ten minste twee maanden voordat de studie begon; afwezigheid van chronische ziekten, verbintenis om geen andere drugs gebruiken tijdens de behandeling, en de handtekening van de geïnformeerde toestemming termijn om deel te nemen aan het onderzoek.

De uitsluitingscriteria waren: aanwezigheid van immunodeficiëntie, zwangerschap, gebruik van immunosuppressiva en medicatie om de activiteit van cytochroom P450 te remmen.de studie werd goedgekeurd door de Ethische Commissie, Hospital Santa Casa da Misericordia, Rio de Janeiro. Geselecteerde patiënten werden doorverwezen naar twee artsen die verantwoordelijk waren voor het invullen van de formulieren en het uitvoeren van maandelijkse follow-up blindelings op de medicatie die ze namen. Een derde arts was verantwoordelijk voor het voorschrijven van de medicatie, waarbij de patiënten willekeurig werden verdeeld in twee groepen, negen patiënten in elk. Patiënten wisten ook niet wat ze innamen. Reviews werden maandelijks uitgevoerd, het observeren van het aantal wratten en bijwerkingen van de medicatie. De patiënten werden gedurende 3 maanden behandeld en werden nog twee maanden na het einde van de behandeling maandelijks gevolgd. Geneesmiddelen werden gratis aan patiënten geleverd, allemaal door dezelfde apotheek.

statistische analyse werd gemaakt door middel van een niet-parametrische Mann-Whitney test voor de vergelijking van het leeftijdsbereik en de duur van de ziekte tussen de twee studiegroepen; om het aandeel van de klinische respons te vergelijken, hebben we Fisher exact test toegepast. We gebruikten niet-parametrische test omdat het leeftijdsbereik en de duur van de ziekte geen Gauss-distributie vertoonden als gevolg van gegevensverspreiding en/of gebrek aan symmetrische distributie. Het criterium om de significantie te bepalen was 5%. De statistische analyse werd verwerkt door software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

resultaten

van de 18 patiënten in de studie werden negen behandeld met cimetidine en negen met zinksulfaat, acht mannen en één vrouw in elke groep. Het aantal wratten varieerde van 11 tot 120. Tabel 1 toont de statistische analyse van het leeftijdsbereik en de duur van de ziekte volgens medicatie. We observeerden statistisch significant verschil voor leeftijd (p = 0,84) en duur van de ziekte (p = 0,73) tussen de twee bestudeerde groepen.

Tabel 2 toont de frequentie en het percentage van de klinische respons afhankelijk van de medicatie. We merkten op dat er een significant verschil was in de proportie van de klinische respons tussen de twee onderzochte groepen (p=0,024). De groep behandeld met zinksulfaat had een aandeel van de complete respons significant hoger dan de groep behandeld met cimetidine, wat op zijn beurt een aandeel van de afwezigheid van respons significant hoger was dan de groep behandeld met zinksulfaat. De kenmerken van de vijf patiënten die een volledig herstel van de wratten bereikten met zinksulfaat zijn weergegeven in grafiek 1. Figuur 1 en 2 tonen patiënten 1 en 2 vóór aanvang van de behandeling en aan het einde van de behandeling.

slechts één met zinksulfaat behandelde patiënt vertoonde geen modificatie van laesies, één vertoonde een verbetering van 36% en de andere 85,72% verbetering.

bijwerkingen gemeld door de patiënten behandeld met cimetidine waren misselijkheid, epigastralgie, diffuse pruritus en pijn op de laesieplaatsen, en vier van hen vertoonden geen bijwerkingen. Patiënten behandeld met zinksulfaat meldden dat het meest voorkomende symptoom (bij vijf patiënten) misselijkheid was, gevolgd door twee meldingen van braken en één van diarree, en vier patiënten vertoonden geen symptoom. Slechts een zesjarige patiënt stopte met de behandeling vanwege misselijkheid en braken. In beide groepen werden de bijwerkingen afgezwakt door de totale dosis te delen in drie dagelijkse doses en de medicatie samen met de maaltijden in te nemen.

discussie

wratten worden veroorzaakt door tweespiraal DNA-virussen die behoren tot de familie papovaviridae en het geslacht papillomavirus 3. De prevalentie van wratten in de algemene bevolking is onbekend, Het schatten van een incidentie van 3-20% bij kinderen op schoolleeftijd 1. De piekincidentie vindt plaats tussen de leeftijd van 12 en 16 jaar, verdeeld in 70% vulgaris, 24% plantair, 3,5% plat, 2% filiform en 0,5% anogenitaal. In dit onderzoek varieerde de leeftijd van de patiënten van 5 tot 63 jaar. We hebben niet overeenkomen met patiënten op basis van wrat sites, omdat de meeste van hen meer dan één soort wrat en meer dan één getroffen lichaamsdeel gepresenteerd. De meest voorkomende typen HPV in platte wratten zijn 3 en 10, in vulgaris, palmaire en plantaire wratten HPV1, 2, 4 1, 3.

de overdracht van HPV vindt plaats via kleine continuïteitsoplossingen op de huid, wat de locatie in traumagebieden 1, 3 en 5 verklaart. Spontane genezing van wratten kan optreden, maar het kost veel tijd, in het algemeen jaren. Bij kinderen, spontane regressie van wratten kan bereiken 60% binnen twee jaar follow-up, maar sommige kunnen nooit spontaan worden genezen en nog steeds aanwezig een aantal nieuwe laesies tijdens de follow-up 1, 3, 4, 5. De duur van laesies bij patiënten in deze studie was vier maanden tot vijf jaar. Er moet een nieuw onderzoek worden uitgevoerd waarbij de leeftijd matching centraal staat en een placebogecontroleerde groep wordt toegevoegd om te proberen de situatie van spontane regressie bij kinderen te observeren.

veel onderzoeken bij mensen en dieren hebben aangetoond dat celimmuun-en humorale disfunctie optreedt bij alle niveaus van zinkdeprivatie, indien gedurende langere tijd 13, 14. Marginale zinkdeficiëntie bij pasgeborenen en kinderen werd aangetoond als een oorzaak van het falen om te gedijen, gebaseerd op verschillende antropometrische parameters 15.

in gevallen van enteropathische acrodermatitis is thymische atrofie een gevolg – als gevolg hiervan zijn thymocyten en immunocellfuncties, vooral in grote series van t-celfuncties, beperkt. Neutrofielen, perifere bloedmonocyten, weefselmacrofagen en mestcellen staan erom bekend dat ze uitstekende zinkconcentraties vereisen om een juiste werking te garanderen 15. Marginale zinkdeficiëntie kan stil zijn in de pathogenese van verschillende systemische en huidziekten, abnormale lymfocytaire functie, verhoogde gevoeligheid voor infectie, langdurige genezing en vernietiging van vrije radicalen is verminderd 15.

Al-Gurairi et al. gebruikt 10 mg/Kg/dag zinksulfaat (maximaal 600 mg / dag) voor de behandeling van recalcitrante wratten. Van de 40 patiënten die met zinksulfaat werden behandeld, waren er slechts 23 klaar met de behandeling en waren er 20 binnen 2 maanden genezen van laesies. Gerelateerde bijwerkingen waren tijdelijke pruritis, misselijkheid, braken en epigastrische pijn 6.

deze studie toonde genezing bij vijf (62,5%) van de acht patiënten die de behandeling beëindigden. De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid bij vijf patiënten (41,66%), braken bij 2 patiënten (16,66%) en diarree bij één patiënt (8,33%). Deze effecten kunnen worden verminderd door de totale dosis te delen in drie dagelijkse doses die bij de maaltijd moeten worden ingenomen. Deze bron werd gebruikt en we zagen verlichting van de symptomen, maar een zesjarige patiënt tolereerde de medicatie niet vanwege misselijkheid en braken en stopte met de behandeling.

de dosis van 2,5 mg/Kg/dag (maximaal 150 mg / dag) elementair zink is veilig. Farmacologische doses van 4 tot 12 mg/Kg / dag elementair zink kunnen gastro-enteritis, gastro-intestinale bloedingen, microcytose, relatieve neutropenie en hypoceruloplasminemie veroorzaken. Langdurig gebruik kan leiden tot koperdeficiëntie en bloedarmoede, die reageert wanneer zink wordt ingetrokken 6.

zink kan worden toegediend als acetaat, gluconaat of sulfaat, maar dit laatste lijkt beter te worden verdragen. Eén capsule van 100 mg zinksulfaat bevat 22,5 mg elementair zink. Dierlijke eiwitten en zeevruchten zijn rijk aan zink 16. De studie van zijn biologische beschikbaarheid is belangrijk omdat er enkele substanties zijn die zijn absorptie veranderen. Fytaten zijn aanwezig in de meeste graankorrels en groenten, zijnde krachtige zinkchelatoren 7, 15, 16. Andere zinkchelatoren zijn tetracycline, penicilline, corticosteroïden, hoge doses ijzer en calcium, alcohol, tanino en orale anticonceptiva 7. Zinksuppletie vermindert de absorptie van quinolon, ijzer, penicillamine en tetracycline.

normale zinkplasmaspiegels zijn 70 tot 110 µg / dl. De activiteit van alkalische fosfatase in serum is één matig gevoelige indicator van zinkvoorwaarde, hoewel het een specifieke vroege marker van insufficiëntie is. Zijn activiteit blijft dicht bij normaal totdat er sprake is van overmatige en langdurige deficiëntie.

monsterverzameling en laboratoriumtechnieken zijn belangrijk, omdat verontreiniging met omgevingszink of in reageerbuisjes een constante bedreiging vormt. De tijd tussen de bloedinzameling en de scheiding van plasma en serum beïnvloedt de zinkconcentratie, wat leidt tot een toename van de plasmaconcentratie met 6% binnen de eerste twee uur indien niet gescheiden. Het is aan te bevelen om vacuümbuizen zonder zink en roestvrije nog naalden te gebruiken, contact met rubberen kranen en hemolyse te vermijden, los celplasma of serum binnen 45 minuten na verzameling en gebruik anticoagulerend middel zonder zink. Er is een dagelijks ritme in plasma zinkconcentratie, en ochtend snel wordt aanbevolen voor meer exacte waarden 15. We gebruiken de serumdosering van zink niet vanwege deze eigenaardige kenmerken die de bepaling van nauwkeurige dosering van zink en de hoge kosten van de test belemmeren, omdat de patiënten in de studie uit lage inkomensgroepen kwamen.

in de dermatologie is cimetidine een H2-receptorantagonist die is gebruikt bij de behandeling van urticaria, mastocytose, verschillende eosinofiele dermatosen, wratten, uitwendig condyloma acuminatum, molluscum contagiosum 17 en verruciform epidermodysplasie 18.

de incidentie van bijwerkingen is laag en normaal minimaal, minder dan 3%. In dit onderzoek waren de meest voorkomende bijwerkingen van het gebruik van cimetidine misselijkheid, epigastralgie en diffuse pruritus bij 18,18% van de patiënten, maar deze werden afgezwakt door de totale dosis te delen en de pillen bij de maaltijd in te nemen. Deze agenten worden goed verdragen in dosissen veel hoger dan de vereiste degenen om substantiële remming van secretie van maagzuur te bevorderen. Bijgevolg kunnen, ondanks de korte plasmahalfwaardetijden, H2-receptorantagonisten in een relatief hoge hoeveelheid één of twee keer per dag worden toegediend om een effectieve therapie te bieden 10.

Cimetidine bleek een immunomodulator te zijn die waarschijnlijk H2-receptoren blokkeert van suppressie-T-cellen, waardoor de celimmuniteit toeneemt. Toediening van cimetidine verhoogt de proliferatie van lymfocyten, remt de functie van het onderdrukken van T-cellen en verbetert de reactiviteit van huidtesten. Het is met succes gebruikt om het immuunsysteem van patiënten met immunodeficiënties gemedieerd door T-cellen, zoals variabele gemeenschappelijke immunodeficiëntie, mucocutane candidiasis 8, 17, 19, hyperimmunoglobulinemia E en chronische herpes zoster in immunocompromised patiënten 8 te stimuleren.

hoge doses cimetidine 30-40 mg/Kg/ dag zijn gemeld als effectief bij de behandeling van recalcitrante wratten bij volwassenen 12 en bij kinderen 8,19,20, maar andere studies hebben geen betere resultaten met cimetidine waargenomen in vergelijking met placebo 11,2122,23.

in deze studie genas het gebruik van cimetidine voor meerdere wratten geen enkele patiënt; drie vertoonden een vermindering van de grootte van de wratten en drie vertoonden een vermindering van het aantal laesies, maar geen enkele minder dan 30% in vergelijking met de uitgangswaarde – de resultaten waren niet erg significant, wat het gebruik ervan niet rechtvaardigt. Mitsuishi et al. er werd een onderzoek uitgevoerd met 55 patiënten van 6 tot 77 jaar met meerdere wratten die gedurende 4 maanden met cimetidine werden behandeld. De patiënten werden verdeeld in twee groepen, de ene kreeg =20 mg/Kg/dag en de andere kreeg 30 tot 40 mg/Kg/dag; de auteurs meenden niveaus van interleukine 2 (IL2), interleukine 8 (IL8) en gamma interferon (IFN-µ) van huidbiopten van de laesies voor en tijdens de behandeling. Complete remissie of dramatische klinische verbetering werd waargenomen bij 34,5% en partiële respons werd waargenomen bij 23,6% van de patiënten. Volledige remissie was niet afhankelijk van het aantal wratten. De niveaus van IL-2 en IFN-µ namen significant toe en de IL8-niveaus daalden in wratten die effectief werden behandeld; zij merkten ook op dat hogere doses cimetidine effectiever waren bij de behandeling van meerdere wratten 24.

Orlow en Paller voerden een studie uit met 32 kinderen met meerdere wratten die gedurende twee maanden werden behandeld met een dosis cimetidine van 25 tot 40 mg/Kg/dag, en twee derde kreeg ook lokale behandeling met salicylzuurpreparaten. De verkregen resultaten waren 81% van de cure, maar zonder goede resultaten met condyloma acuminatum 8. Dit was een van de beste reacties gemeld in de literatuur met het gebruik van cimetidine voor de behandeling van meerdere wratten, omdat andere studies niet zulke goede resultaten toonden. Andere auteurs hebben vraagtekens geplaatst bij het gelijktijdig gebruik van topische behandeling 21. Een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek waarbij cimetidine werd gebruikt bij een groep kinderen met recalcitrante wratten en het gebruik van cimetidine in combinatie met levamisol in een ander onderzoek lieten volledige genezing van laesies zien bij respectievelijk 31,5% en 65% van de patiënten.

in dit onderzoek kregen de vijf patiënten die geen respons hadden op de behandeling met cimetidine zinksulfaat aangeboden en kwamen er twee terug voor herziening van het geval. De ene had genezing binnen 30 dagen na gebruik en de andere had geen respons binnen 2 maanden behandeling.

conclusie

zinksulfaat in doses van 10 mg/Kg / dag lijkt werkzamer dan cimetidine voor de behandeling van kinderen en volwassenen met meerdere recalcitrante wratten. Aan de hand van de kleine steekproef konden geen definitieve conclusies worden getrokken. Het gebruik van cimetidine genas geen van de patiënten, veroorzaakte slechte resultaten en leidde in sommige gevallen tot verkleining van de grootte en het verdwijnen van enkele laesies.

bevestiging

aan Fernanda Chalabi en Compound Pharmacy Officilab die gratis de vereiste medicatie hebben aangeboden voor de uitvoering van dit onderzoek.

1. Sterling JC. virusinfectie. In: Burns T, Breathnach S, Cox n et al. Leerboek Dermatologie. 7 ed. Oxford: Blackwell Science; 2004. p. 25. 37-53

2. Vivier A. Atlas de Dermatologia Clínica. 2 ed. São Paulo: Editora Manole; 2000. blz. 12.10-4

3. Azulay RD & Azulay Dr.Dermatologia. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2008. p. 274-82

4. Sampaio SAP, Rivitti EA. Dermatologia. 2 ed. São Paulo: Artes Médicas; 2000. p. 418; 711

5. Lowy DR Androphy EJ. Verrugas. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick ‘ s dermatologie in algemene geneeskunde. 5 ed. Rio de Janeiro: Revinter; 2005. p. 2484-95

6. Al-Gurairi FT, Al-Waiz M, Sharquie KE. Oraal zinksulfaat bij de behandeling van recalcitrante virale wratten: gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische studie. Br J Dermatol. 2002; 146: 423-31

7. Stéphan F, Revuz J. Sels de zinc em dermatologie. Ann Dermatol Venerol. 2004; 131: 455-60

8. Orlow SJ, Paller A. cimetidine therapie voor meerdere wratten bij kinderen. J Am Acad Dermatol.1993; 28: 794-6

9. Choi YS, Hann SK, Park YK. Het effect van cimetidine op verruca plana juvenilis: klinische studies bij zes patiënten. J Dermatol. 1993; 20: 487-500

10. Brunton II. Fármacos para control da acidez gástrica e tratamento de úlceras pépticas. In: Goodman LS, Gilman A. As bases farmacológicas da terapêutica. 9 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 1996.663-7.

11. Yielmaz e, Alpsoy E, Basaran E. Cimetidine therapy for wratten: a placebogecontroleerde dubbelblinde studie. J Am Acad Dermatol. 1996; 34: 1005-7

12. Glass AT, Solomon BA. Cimetidine therapie voor recalcitrante wratten bij volwassenen. Arch Dermatol. 1996; 132: 680-2

13. Fraker PJ, Jarieu P, Cook J. zinkdeficiëntie en immuunfunctie. Arch Dermatol. 1987; 123: 1699-701

14. Couvreur Y, Quarre JP, Bailly a, Cornut P. zinkdeficiëntie en lymfocyte subpopulaties, een studie door flow cytometry. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1986; 10: 239-41

15. Neldner KH. Enteropathische acrodermatitis en andere aandoeningen als gevolg van zinkdeficiëntie. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, et al. Fitzpatrick ‘ s dermatologie in algemene geneeskunde. 5 ed. Rio de Janeiro: Revinter; 2005.blz. 1738-43

16. Arlette JP. Zinkdeficiëntie bij kinderen. Int J Dermatol. 1982; 21: 447-8

17. Scheinfeld N. Cimetidine: een overzicht van de recente ontwikkelingen en rapporten in de huidgeneeskunde. Dermatol Online J. 2003; 9: 1-4

18. Micali G, Nasca MR, Dall ‘ Oglio F, Musumeci ML. Cimetidine therapie voor epidermodysplasie verruciformis. J Am Acad Dermatol. 2003; 48 (Suppl 2): S9-10

19. Paller AS. Cimetidine voor de behandeling van wratten. West J Med.1996; 164: 520-1

20. Gooptu C, Higgins CR, James MP. Behandeling van virale wratten met cimetidine: een open-label studie. Clin Exp Dermatol. 2000; 25: 183-5

21. Bauman C, Francis JS, Vanderhooft S, Sybert VP. Cimetidine therapie voor meerdere virale wratten bij kinderen. J Am Acad Dermatol. 1996; 35: 271-2

22. Rogers CJ, Gibney MD, Siegfried EC, Harrison BR, Glaser DA. Cimetidine therapie voor recalcitrante wratten bij volwassenen: is het beter dan placebo? J Am Acad Dermatol. 1999; 41: 123-7

23. Karabulut AA, Sahin s, Eksioglu M. is cimetidine effectief voor niet-genitale wratten: een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Arch Dermatol. 1997; 133: 533-4

24. Mitsuishi T, Iida K, Kawana S. Cimetidine behandeling voor virale wratten verbetert IL-2 en IFN-µ expressie, maar niet IL-8 expressie in lesional huid. EUR J Dermatol. 2003; 13: 445-8

25. Parsad D, Pandhi R, Juneja A, Negi KS. Cimetidine en levamisol versus cimetidine alleen voor recalcitrante wratten bij kinderen. Kinderdermatol. 2001; 18: 349-52