negen jaar geleden greep ik een kans om me aan te sluiten bij het internationale team dat de sequentie van DNA-basen, of “letters”, identificeerde in het genoom van de gewone chimpansee (Pan troglodytes). Als biostatisticus met een langdurige interesse in de menselijke oorsprong, stond ik te popelen om de menselijke DNA-sequentie naast die van ons naaste levende familielid te plaatsen en de balans op te maken. Een nederige waarheid kwam naar voren: onze DNA blauwdrukken zijn bijna 99 procent identiek aan die van hen. Dat wil zeggen, van de drie miljard letters die deel uitmaken van het menselijk genoom, zijn er slechts 15 miljoen—minder dan 1 procent—veranderd in de zes miljoen jaar of zo sinds de lijn van mens en chimpansee uiteenliep.de evolutietheorie stelt dat de overgrote meerderheid van deze veranderingen weinig of geen effect had op onze biologie. Maar ergens tussen die ongeveer 15 miljoen bases lagen de verschillen die ons menselijk maakten. Ik was vastbesloten ze te vinden. Sindsdien hebben ik en anderen boeiende vooruitgang geboekt in het identificeren van een aantal DNA-sequenties die ons onderscheiden van chimpansees.

een vroege verrassing

hoewel het slechts een klein percentage van het menselijk genoom vertegenwoordigt, zijn miljoenen basen nog steeds een uitgestrekt gebied om te zoeken. Om de jacht te vergemakkelijken, schreef ik een computerprogramma dat het menselijk genoom zou scannen op de stukjes DNA die het meest veranderd zijn sinds mensen en chimpansees zich van een gemeenschappelijke voorouder afsplitsten. Omdat de meeste willekeurige genetische mutaties een organisme niet ten goede komen of schaden, accumuleren ze met een constante snelheid die de hoeveelheid tijd weerspiegelt die is verstreken sinds twee levende soorten een gemeenschappelijke voordrager hadden (deze snelheid van verandering wordt vaak gesproken als het “tikken van de moleculaire klok”). Versnelling van die snelheid van verandering in een deel van het genoom is daarentegen een kenmerk van positieve selectie, waarbij mutaties die een organisme helpen te overleven en te reproduceren, eerder zullen worden doorgegeven aan toekomstige generaties. Met andere woorden, die delen van de code die de meest modificatie hebben ondergaan sinds de chimpansee-mens splitsing zijn de sequenties die hoogstwaarschijnlijk de mensheid hebben gevormd.

In November 2004, na maanden van debuggen en optimaliseren van mijn programma om te draaien op een enorme computercluster aan de Universiteit van Californië, Santa Cruz, eindigde ik uiteindelijk met een bestand dat een gerangschikt lijst van deze snel evoluerende sequenties bevatte. Met mijn mentor David Haussler leunend over mijn schouder, keek ik naar de top hit, een stuk van 118 bases die samen bekend werden als human accelerated region 1 (HAR1). Met behulp van de U.C. Santa Cruz genome browser, een visualisatie tool die het menselijk genoom annoteert met informatie uit openbare databases, zoomde ik in op HAR1. De browser toonde de HAR1 sequenties van een mens, chimpansee, muis, rat en kip—alle gewervelde soorten waarvan het genoom toen was gedecodeerd. Het onthulde ook dat eerdere grootschalige screeningsexperimenten HAR1-activiteit in twee steekproeven van menselijke hersencellen hadden ontdekt, hoewel geen wetenschapper de opeenvolging nog had genoemd of bestudeerd. We riepen: “geweldig!”in koor toen we zagen dat HAR1 deel zou kunnen uitmaken van een gen nieuw voor de wetenschap dat actief is in de hersenen.

We hadden de jackpot gewonnen. Het is bekend dat het menselijk brein aanzienlijk verschilt van het chimpansee-brein in termen van grootte, organisatie en complexiteit, onder andere eigenschappen. Toch zijn de ontwikkelings-en evolutionaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de kenmerken die de menselijke hersenen onderscheiden, slecht begrepen. HAR1 had het potentieel om dit meest mysterieuze aspect van de menselijke biologie te verlichten.

het volgende jaar spendeerden we alles wat we konden over de evolutionaire geschiedenis van HAR1 door het vergelijken van dit gebied van het genoom in verschillende soorten, waaronder 12 meer gewervelde dieren die in die tijd werden gesequenced. Het blijkt dat HAR1 extreem langzaam evolueerde totdat mensen kwamen. Bij kippen en chimpansees—waarvan de afstamming ongeveer 300 miljoen jaar geleden uiteenliep—verschillen slechts twee van de 118 basen, vergeleken met 18 verschillen tussen mensen en chimpansees, waarvan de afstamming veel recenter uiteenliep. Het feit dat HAR1 in wezen gedurende honderden miljoenen jaren bevroren was in de tijd geeft aan dat het iets heel belangrijks doet; dat het vervolgens abrupt werd herzien bij mensen suggereert dat deze functie in onze afstamming aanzienlijk werd gewijzigd.een kritische aanwijzing voor de functie van HAR1 in de hersenen ontstond in 2005, nadat mijn medewerker Pierre Vanderhaeghen van de Vrije Universiteit van Brussel tijdens een bezoek aan Santa Cruz een flesje HAR1 kopieën van ons laboratorium had verkregen. Hij gebruikte deze DNA—sequenties om een fluorescerende moleculaire tag te ontwerpen die zou oplichten wanneer HAR1 in levende cellen werd geactiveerd-dat wil zeggen, gekopieerd van DNA naar RNA. Wanneer de typische genen in een cel worden ingeschakeld, maakt de cel eerst een mobiel exemplaar van boodschappersRNA en gebruikt dan RNA als malplaatje voor het synthetiseren van sommige vereiste proteã ne. De etikettering onthulde dat HAR1 actief is in een type neuron dat een sleutelrol speelt in het patroon en de lay-out van de zich ontwikkelende hersenschors, de gerimpelde buitenste hersenlaag. Wanneer er iets misgaat in deze neuronen, kan het resultaat een ernstige, vaak dodelijke, aangeboren aandoening bekend als lissencefalie (“gladde hersenen”), waarbij de cortex mist zijn karakteristieke plooien en vertoont een aanzienlijk verminderd oppervlak. Storingen in deze zelfde neuronen zijn ook verbonden met het begin van schizofrenie in volwassenheid.

HAR1 is dus actief op het juiste moment en op de juiste plaats om een rol te spelen bij de vorming van een gezonde cortex. (Ander bewijs suggereert dat het bovendien een rol kan spelen bij de productie van zaadcellen. Maar hoe dit stukje genetische code de ontwikkeling van de cortex beïnvloedt is een mysterie dat mijn collega ‘ s en ik nog steeds proberen op te lossen. We staan te popelen om dat te doen: HAR1 ‘ s recente uitbarsting van substituties kan onze hersenen aanzienlijk hebben veranderd.

naast het feit dat HAR1 een opmerkelijke evolutionaire geschiedenis heeft, is het bijzonder omdat het geen eiwit codeert. Decennialang richtte moleculair biologisch onderzoek zich bijna uitsluitend op genen die eiwitten specificeren, de basisbouwstenen van cellen. Maar dankzij het menselijk genoomproject, dat ons eigen genoom sequenced, weten wetenschappers nu dat eiwitcoderende genen slechts 1,5 procent van ons DNA uitmaken. De andere 98,5 procent—soms aangeduid als junk DNA-bevat regulerende sequenties die andere genen vertellen wanneer aan en uit te schakelen en genen die coderen RNA dat niet wordt vertaald in een eiwit, evenals een heleboel DNA met doeleinden wetenschappers zijn pas beginnen te begrijpen.

gebaseerd op patronen in de har1—sequentie, voorspelden we dat HAR1 RNA codeert-een vermoeden dat Sofie Salama, Haller Igel en Manuel Ares, allemaal op U. C. Santa Cruz, later bevestigd in 2006 door middel van lab experimenten. In feite blijkt dat menselijke HAR1 zich in twee overlappende genen bevindt. De gemeenschappelijke har1 opeenvolging leidt tot een geheel nieuw type van structuur van RNA, die aan de zes bekende klassen van genen van RNA toevoegt. Deze zes belangrijke groepen omvatten meer dan 1.000 verschillende families van genen van RNA, elk die door de structuur en de functie van gecodeerd RNA in de cel wordt onderscheiden. HAR1 is ook het eerste gedocumenteerde voorbeeld van een RNA-codeeropeenvolging die positieve selectie schijnt te hebben ondergaan.het lijkt misschien verrassend dat niemand eerder aandacht heeft besteed aan deze verbazingwekkende 118 basen van het menselijk genoom. Maar bij gebrek aan technologie voor het gemakkelijk vergelijken van hele genomen, hadden onderzoekers geen manier om te weten dat HAR1 meer was dan gewoon een ander stuk junk DNA.vergelijkingen van het gehele genoom in andere soorten hebben ook een ander cruciaal inzicht gegeven in waarom mensen en chimpansees zo verschillend kunnen zijn ondanks dat ze veel op elkaar lijken in hun genomen. In het afgelopen decennium zijn de genomen van duizenden soorten (meestal microben) gesequenced. Het blijkt dat waar DNA—substituties in het genoom voorkomen—in plaats van hoeveel veranderingen zich in het algemeen voordoen-veel kan betekenen. Met andere woorden, je hoeft niet veel van het genoom te veranderen om een nieuwe soort te maken. De manier om een mens te ontwikkelen van een chimpansee-menselijke voorouder is niet om het tikken van de moleculaire klok als geheel te versnellen. Eerder het geheim is om snelle verandering optreden in plaatsen waar die veranderingen een belangrijk verschil in het functioneren van een organisme maken.

HAR1 is zeker zo ‘ n plek. Zo is ook het FOXP2-gen, dat nog een van de snel veranderende sequenties bevat die ik heb geïdentificeerd en waarvan bekend is dat het betrokken is bij spraak. Zijn rol in spraak werd ontdekt door onderzoekers aan de Universiteit van Oxford, die in 2001 rapporteerden dat mensen met mutaties in het gen niet in staat zijn om bepaalde subtiele, snelle gezichtsbewegingen te maken die nodig zijn voor normale menselijke spraak, ook al bezitten zij de cognitieve capaciteit om taal te verwerken. De typische menselijke sequentie vertoont verschillende verschillen met die van de chimpansee.: twee basissubstituties die het eiwitproduct veranderden en vele andere substituties die mogelijk hebben geleid tot verschuivingen die van invloed zijn op hoe, wanneer en waar het eiwit wordt gebruikt in het menselijk lichaam.in 2007 hebben wetenschappers van het Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig FOXP2 gesequenced uit een Neandertal fossiel en ontdekten dat deze uitgestorven mensen de moderne menselijke versie van het gen hadden, waardoor ze misschien konden articuleren zoals wij dat doen. De huidige schattingen voor het moment dat de Neandertal en de moderne menselijke geslachten split suggereren dat de nieuwe vorm van FOXP2 minstens een half miljoen jaar geleden moet zijn ontstaan. Het grootste deel van wat menselijke taal onderscheidt van vocale communicatie in andere soorten, komt echter niet van fysieke middelen maar cognitieve capaciteit, die vaak gecorreleerd is met de grootte van de hersenen. Primaten hebben over het algemeen een grotere hersenen dan verwacht zou worden van hun lichaamsgrootte. Maar het menselijk hersenvolume is meer dan verdrievoudigd sinds de chimpansee-menselijke voorouder-een groeispurt die genetica-onderzoekers pas begonnen te ontrafelen.

een van de best bestudeerde voorbeelden van een gen gekoppeld aan hersengrootte bij mensen en andere dieren is ASPM. Genetische studies van mensen met een aandoening die microcefalie wordt genoemd, waarbij de hersenen met maximaal 70 percenten worden verminderd, ontdekten de rol van ASPM en een ander gen—CDK5RAP2—in het controleren van hersenengrootte. Meer recent hebben onderzoekers aan de Universiteit van Chicago, De Universiteit van Michigan en de Universiteit van Cambridge aangetoond dat ASPM verschillende uitbarstingen van verandering heeft ervaren in de loop van de evolutie van primaten, een patroon dat wijst op positieve selectie. Ten minste één van deze uitbarstingen vond plaats in de menselijke afstamming, omdat het afweek van die van chimpansees en dus potentieel instrumenteel was in de evolutie van onze grote hersenen.

andere delen van het genoom kunnen de metamorfose van de menselijke hersenen minder direct hebben beïnvloed. Het computerscan dat har1 identificeerde vond ook 201 andere menselijke versnelde gebieden, waarvan de meesten geen proteã nen of zelfs RNA coderen. (Een verwante studie die aan het Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, Engeland wordt uitgevoerd, ontdekte veel van dezelfde HARs. In plaats daarvan lijken ze regulerende opeenvolgingen te zijn die nabijgelegen genen vertellen wanneer ze moeten in-en uitschakelen. Verbazingwekkend genoeg is meer dan de helft van de genen in de buurt van HARs betrokken bij de ontwikkeling en functie van de hersenen. En, zoals bij FOXP2 het geval is, gaan de producten van veel van deze genen verder met het reguleren van andere genen. Hoewel HARs een heel klein deel van het genoom uitmaakt, kunnen veranderingen in deze gebieden het menselijk brein ingrijpend hebben veranderd door de activiteit van hele netwerken van genen te beïnvloeden.

voorbij de hersenen

hoewel veel genetisch onderzoek is gericht op het ophelderen van de evolutie van onze geavanceerde hersenen, hebben onderzoekers ook geput uit hoe andere unieke aspecten van het menselijk lichaam tot stand kwamen. HAR2, een genregulerend gebied en de tweede meest versnelde site op mijn lijst, is een voorbeeld. In 2008 toonden de onderzoekers van Lawrence Berkeley National Laboratory aan dat de specifieke basisverschillen in de menselijke versie van HAR2 (ook als HACNS1 wordt bekend), met betrekking tot de versie in niet-menselijke primaten, deze DNA-opeenvolging toestaan om genactiviteit in de pols en duim tijdens foetale ontwikkeling te drijven, terwijl de voorouderlijke versie in andere primaten niet kan. Deze bevinding is vooral provocerend omdat het morfologische veranderingen in de menselijke hand zou kunnen onderbouwen die de behendigheid mogelijk maakten die nodig was om complexe gereedschappen te vervaardigen en te gebruiken.

naast het ondergaan van veranderingen in vorm, ondergingen onze voorouders ook gedrags-en fysiologische verschuivingen die hen hielpen zich aan te passen aan veranderde omstandigheden en te migreren naar nieuwe omgevingen. Bijvoorbeeld, de verovering van vuur meer dan een miljoen jaar geleden en de agrarische revolutie ongeveer 10.000 jaar geleden maakte voedsel met een hoog gehalte aan zetmeel toegankelijker. Maar culturele verschuivingen alleen waren niet voldoende om deze calorierijke comestibles te exploiteren. Onze voorgangers moesten zich genetisch aan hen aanpassen.

veranderingen in het gen AMY1, dat codeert voor speekselamylase, een enzym dat betrokken is bij het verteren van zetmeel, vormen een bekende aanpassing van deze soort. Het zoogdiergenoom bevat veelvoudige exemplaren van dit gen, met het aantal exemplaren die tussen species en zelfs tussen individuele mensen variëren. Maar in het algemeen, vergeleken met andere primaten, hebben mensen een bijzonder groot aantal amy1 kopieën. In 2007 toonden genetici aan de Arizona State University aan dat individuen die meer kopieën van AMY1 dragen meer amylase in hun speeksel hebben, waardoor ze meer zetmeel kunnen verteren. De evolutie van AMY1 schijnt zo zowel het aantal exemplaren van het gen als de specifieke veranderingen in zijn opeenvolging van DNA te impliceren.

een ander beroemd voorbeeld van voedingsadaptatie is het gen voor lactase (LCT), een enzym dat zoogdieren in staat stelt de koolhydraten lactose, ook bekend als melksuiker, te verteren. Bij de meeste soorten kunnen alleen zuigelingen lactose verwerken. Maar ongeveer 9.000 jaar geleden—zeer recent, in evolutionaire termen-produceerden veranderingen in het menselijk genoom versies van LCT die volwassenen in staat stelden lactose te verteren. Gemodificeerde LCT evolueerde onafhankelijk in Europese en Afrikaanse populaties, waardoor dragers melk van gedomesticeerde dieren konden verteren. Vandaag volwassen afstammelingen van deze oude herders hebben veel meer kans om lactose te tolereren in hun dieet dan volwassenen uit andere delen van de wereld, met inbegrip van Azië en Latijns-Amerika, van wie velen zijn lactose-intolerant als gevolg van het hebben van de voorouderlijke primaat versie van het gen.

LCT is niet het enige gen waarvan bekend is dat het op dit moment bij mensen evolueert. Het chimpansee genoom project identificeerde 15 andere in het proces van het verschuiven van een versie die volkomen normaal was in onze apenvoorvaderen en die prima werkt bij andere zoogdieren, maar in die oude vorm wordt geassocieerd met ziekten zoals Alzheimer en kanker bij de moderne mens. Verscheidene van deze wanorde treffen mensen alleen of komen in hogere tarieven bij mensen voor dan bij andere primaten. Wetenschappers onderzoeken de functies van de genen betrokken in een poging om vast te stellen waarom de voorouderlijke versies van deze genen werden maladaptief in ons. Deze studies kunnen artsen helpen die patiënten te identificeren die een grotere kans hebben op het krijgen van een van deze levensbedreigende ziekten, in de hoop hen te helpen ziekte af te wenden. De studies kunnen onderzoekers ook helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen.

met het goede komt het slechte

wanneer onderzoekers het menselijk genoom onderzoeken op bewijs van positieve selectie, zijn de topkandidaten vaak betrokken bij immuniteit. Het is niet verwonderlijk dat evolutie zo veel met deze genen knutselt: bij afwezigheid van antibiotica en vaccins zou het meest waarschijnlijke obstakel voor individuen die hun genen doorgeven waarschijnlijk een levensbedreigende infectie zijn die voor het einde van hun vruchtbare jaren toeslaat. Het verder versnellen van de evolutie van het immuunsysteem is de constante aanpassing van ziekteverwekkers aan onze defensie, die tot een evolutionaire wapenwedloop tussen microben en gastheren leiden.

Records van deze strijd zijn in ons DNA achtergelaten. Dit geldt in het bijzonder voor retrovirussen, zoals HIV, die overleven en zich voortplanten door hun genetisch materiaal in onze genomen in te brengen. Menselijk DNA is bezaaid met kopieën van deze korte retrovirale genomen, veel van virussen die ziekten miljoenen jaren geleden veroorzaakt en die niet meer kunnen circuleren. Na verloop van tijd accumuleren de retrovirale opeenvolgingen willekeurige veranderingen net zoals elke andere opeenvolging, zodat de verschillende exemplaren gelijkaardig maar niet identiek zijn. Door de hoeveelheid divergentie onder deze exemplaren te onderzoeken, kunnen de onderzoekers moleculaire kloktechnieken gebruiken om de originele retroviral besmetting te dateren. De littekens van deze oude infecties zijn ook zichtbaar in de gastheerimmuunsysteem genen die zich voortdurend aanpassen aan de steeds evoluerende retrovirussen te bestrijden.

PtERV1 is zo ‘ n relikwie. Bij de moderne mens werkt een eiwit genaamd TRIM5a om te voorkomen dat PtERV1 en verwante retrovirussen zich vermenigvuldigen. Genetisch bewijs suggereert dat een PtERV1 epidemie oude chimpansees, gorilla ‘ s en mensen in Afrika geplaagd ongeveer vier miljoen jaar geleden. Om te bestuderen hoe verschillende primaten reageerden op PtERV1, gebruikten onderzoekers van het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle in 2007 de vele willekeurig gemuteerde kopieën van PtERV1 in het chimp-genoom om de originele PtERV1-sequentie te reconstrueren en dit oude retrovirus opnieuw te creëren. Vervolgens voerden ze experimenten uit om te zien hoe goed de menselijke en grote aap versies van het TRIM5a gen de activiteit van het herrezen PtERV1 virus konden beperken. Hun resultaten wijzen erop dat een enkele verandering in menselijk TRIM5a onze voorouders in staat stelde om PtERV1 infectie effectiever te bestrijden dan onze primaten neven.

Het verslaan van één type retrovirus garandeert echter niet noodzakelijkerwijs een blijvend succes tegen anderen. Ook al hebben veranderingen in menselijk TRIM5a ons geholpen om PtERV1 te overleven, dezelfde verschuivingen maken het veel moeilijker voor ons om HIV te bestrijden. Deze bevinding helpt onderzoekers om te begrijpen waarom HIV-infectie leidt tot AIDS bij mensen, maar minder vaak doet dit bij niet-menselijke primaten. Het is duidelijk dat evolutie één stap vooruit en twee stappen terug kan zetten. Soms voelt wetenschappelijk onderzoek hetzelfde. We hebben veel opwindende kandidaten geïdentificeerd voor het verklaren van de genetische basis van onderscheidende menselijke eigenschappen. In de meeste gevallen, hoewel, kennen wij slechts de grondbeginselen over de functie van deze genoomopeenvolgingen. De hiaten in onze kennis zijn vooral groot voor gebieden zoals HAR1 en HAR2 die geen eiwitten coderen.

deze snel evoluerende sequenties wijzen op een weg voorwaarts. Het verhaal van wat ons menselijk maakte gaat zich waarschijnlijk niet richten op veranderingen in onze eiwitbouwstenen, maar eerder op hoe de evolutie deze blokken op nieuwe manieren heeft samengesteld door te veranderen wanneer en waar in het lichaam verschillende genen in-en uitschakelen. Experimentele en computationele studies die momenteel worden uitgevoerd in duizenden laboratoria over de hele wereld beloven te verduidelijken wat er gebeurt in de 98,5 procent van ons genoom dat niet codeert voor eiwitten. Het ziet er elke dag minder en minder uit als rommel.