Brown fat cell

bruin vet of bruin vetweefsel (BBT) is een gespecialiseerde vorm van vetweefsel belangrijk voor adaptieve thermogenese in mensen en andere zoogdieren. De BBT kan warmte genereren door de ademhalingsketen van oxidatieve fosforylering binnen mitochondriën te” ontkoppelen ” door middel van weefselspecifieke expressie van het ontkoppelen van proteïne 1 (UCP1). De BBT bevindt zich voornamelijk rond de nek en de grote bloedvaten van de thorax, waar het effectief kan werken bij warmte-uitwisseling. De BBT wordt krachtig geactiveerd bij blootstelling aan koude door het vrijkomen van catecholamines uit sympathische zenuwen, wat resulteert in UCP1-activering. BBT-activering kan ook optreden als gevolg van overvoeding. De UCP1-activiteit wordt gestimuleerd door lange ketenvetzuren die na de activering van de β-adrenerge receptor worden geproduceerd. UCP1 wordt voorgesteld om te functioneren als een vetzuurproton symporter, hoewel het exacte mechanisme nog moet worden opgehelderd. In tegenstelling, wordt UCP1 geremd door ATP, ADP, en GTP.

pogingen om dit proces farmacologisch te simuleren zijn tot nu toe niet succesvol geweest. De technieken om de differentiatie van “bruin vet” te manipuleren zouden een mechanisme voor de therapie van het gewichtsverlies in de toekomst kunnen worden, het aanmoedigen van de groei van weefsel met dit gespecialiseerde metabolisme zonder het in andere organen te veroorzaken.

tot voor kort werd aangenomen dat bruin vetweefsel voornamelijk beperkt was tot zuigelingen bij de mens, maar nieuw bewijs heeft dat geloof nu omvergeworpen. Metabolisch actief weefsel met temperatuurreacties vergelijkbaar met bruin vet werd eerst gemeld in de nek en romp van sommige menselijke volwassenen in 2007, en de aanwezigheid van bruin vet in menselijke volwassenen werd later histologisch geverifieerd in dezelfde anatomische gebieden.

Beige vet en wat browningdit

Browning van WAT, ook wel “beiging” genoemd, treedt op wanneer adipocyten binnen wat depots kenmerken van BBT ontwikkelen. Beige adipocytes nemen op een multilocular verschijning (die verscheidene lipidedruppeltjes bevatten) en verhogingsuitdrukking van het ontkoppelen van proteã ne 1 (UCP1). Daarbij worden deze normaal energie-opslag adipocytes energie-bevrijdende adipocytes.

De calorieverbrandingscapaciteit van bruin en beige vet is uitgebreid bestudeerd omdat de onderzoeksinspanningen zich richten op therapieën gericht op de behandeling van obesitas en diabetes. De drug 2,4-dinitrophenol, die ook dienst doet als chemische uncoupler gelijkaardig aan UCP1, werd gebruikt voor gewichtsverlies in de jaren 1930. nochtans, werd het snel beëindigd toen het bovenmatige doseren tot ongunstige bijwerkingen met inbegrip van hyperthermie en dood leidde. β3-agonisten, zoals CL316, 243, zijn ook ontwikkeld en getest in mensen. Nochtans, heeft het gebruik van dergelijke drugs grotendeels zonder succes wegens verscheidene uitdagingen, met inbegrip van variërende speciesreceptorspecificiteit en slechte mondelinge biologische beschikbaarheid bewezen.

koude is een primaire regulator van BBT-processen en induceert wat browning. Browning als reactie op chronische koude blootstelling is goed gedocumenteerd en is een omkeerbaar proces. Een studie bij muizen toonde aan dat koude-geïnduceerde bruining volledig kan worden omgekeerd in 21 dagen, met meetbare dalingen in UCP1 gezien binnen een periode van 24 uur. Een studie van Rosenwald et al. onthuld dat wanneer de dieren opnieuw worden blootgesteld aan een koude omgeving, dezelfde adipocyten een beige fenotype zal aannemen, wat suggereert dat beige adipocyten worden behouden.

transcriptionele regulatoren, evenals een groeiend aantal andere factoren, regelen de inductie van beige vet. Vier regelgevers van transcriptie zijn centraal aan wat browning en dienen als doelstellingen voor veel van de molecules gekend om dit proces te beà nvloeden. Deze omvatten peroxisome proliferator-geactiveerde receptor gamma (PPARy), PR domein met 16 (PRDM16), peroxisome proliferator-geactiveerde receptor gamma coactivator 1 Alfa (PGC-1α), en vroege B-cel Factor-2 (EBF2).

de lijst van moleculen die browning beïnvloeden is gegroeid in directe verhouding tot de populariteit van dit onderwerp en evolueert voortdurend naarmate meer kennis wordt verworven. Onder deze molecules zijn irisine en fibroblastgroeifactor 21 (FGF21), die goed-bestudeerd zijn en om belangrijke regelgevers van bruining worden verondersteld te zijn. Irisine wordt als reactie op inspanning uit de spieren uitgescheiden en het is aangetoond dat het de bruining verhoogt door in te werken op beige preadipocyten. FGF21, een hormoon dat hoofdzakelijk door de lever wordt afgescheiden, heeft een groot deel van belang na wordt geà dentificeerd als machtige stimulator van glucosebegrijpen en een bruining regulator door zijn gevolgen op PGC-1α. FGF21 kan ook worden uitgescheiden als reactie op lichaamsbeweging en een eiwitarm dieet, hoewel dit laatste niet grondig is onderzocht. Gegevens uit deze studies suggereren dat omgevingsfactoren zoals dieet en lichaamsbeweging belangrijke bemiddelaars van browning kunnen zijn. In muizen, werd gevonden dat beiging door de productie van methionine-enkefalinpeptiden door type 2 aangeboren lymfoïde cellen in reactie op interleukine 33 kan voorkomen.

Genomica en Bioinformatica tools to study browningdit

vanwege de complexe aard van vetweefsel en een groeiende lijst van bruining regulatory moleculen, bestaat er een groot potentieel voor het gebruik van Bioinformatica tools om onderzoek binnen dit gebied te verbeteren. De Studies van wat browning hebben zeer van vooruitgang in deze technieken geprofiteerd, aangezien beige vet snel aan populariteit wint als therapeutisch doel voor de behandeling van zwaarlijvigheid en diabetes.

DNA microarray is een bioinformatiehulpmiddel dat wordt gebruikt om uitdrukkingsniveaus van diverse genen gelijktijdig te kwantificeren, en is uitgebreid gebruikt in de studie van vetweefsel. Een dergelijke studie gebruikte microarray analyse in combinatie met vindingrijkheid IPA software om veranderingen in wat en vleermuis genuitdrukking te bekijken wanneer muizen werden blootgesteld aan temperaturen van 28 en 6 °C. De beduidend up-en downregulated genen werden toen geà dentificeerd en gebruikt voor analyse van differentieel uitgedrukte wegen. Men ontdekte dat veel van de wegen upregulated in WAT na koude blootstelling ook hoogst in vleermuis, zoals oxydatieve phosphorylation, vetzuurmetabolisme, en pyruvatemetabolisme worden uitgedrukt. Dit suggereert dat sommige van de adipocyten overgestapt op een beige fenotype bij 6 °C. Mössenböck et al. ook gebruikte microarray analyse om aan te tonen dat de insulinedeficiëntie de differentiatie van beige adipocytes remt maar hun capaciteit voor het bruinen niet verstoort. Deze twee studies tonen het potentieel voor het gebruik van microarray in de studie van wat browning aan.het rangschikken van RNA (RNA-Seq) is een krachtig computationeel hulpmiddel dat Voor de kwantificering van RNA-uitdrukking voor alle genen binnen een steekproef toestaat. Het opnemen van RNA-Seq in het browning studies is van grote waarde, aangezien het betere specificiteit, gevoeligheid, en een uitgebreider overzicht van genuitdrukking dan andere methodes aanbiedt. RNA-Seq is gebruikt in zowel menselijke als muizenstudies in een poging om beige adipocytes volgens hun profielen van de genuitdrukking te karakteriseren en potentiële therapeutische molecules te identificeren die Beige fenotype kunnen veroorzaken. Één dergelijke studie gebruikte RNA-Seq om de profielen van de genuitdrukking van wat van wild-type (WT) muizen en die te vergelijken die vroege B-cel Factor-2 (EBF2) overexpressie. WAT van de transgene dieren vertoonde een bruin vet genprogramma en had wat specifieke genexpressie verminderd in vergelijking met de WT muizen. Aldus, is EBF2 geà dentificeerd als potentiële therapeutische molecuul beiging veroorzaken.

chromatin immunoprecipitation met het rangschikken (ChIP-seq) is een methode die wordt gebruikt om eiwitbindingsplaatsen op DNA te identificeren en histonwijzigingen te beoordelen. Dit hulpmiddel heeft onderzoek van epigenetic verordening van het bruinen toegelaten en helpt de mechanismen ophelderen waardoor eiwit-DNA interactie de differentiatie van beige adipocytes bevordert. De Studies die de chromatin landschappen van beige adipocytes observeren hebben gevonden dat de adipogenesis van deze cellen van de vorming van cel specifieke chromatin Landschappen resulteert, die het transcriptional programma en, uiteindelijk, controledifferentiatie regelen. Gebruikend Spaander-seq in combinatie met andere hulpmiddelen, hebben de recente studies meer dan 30 transcriptional en epigenetic factoren geà dentificeerd die Beige adipocyte ontwikkeling beà nvloeden.

GeneticsEdit

De thrifty gen hypothese (ook wel de hongersnood hypothese) stelt dat in sommige populaties het lichaam efficiënter zou zijn in het vasthouden van vet in tijden van overvloed, waardoor een grotere weerstand tegen honger in tijden van voedselschaarste. Deze hypothese, oorspronkelijk ontwikkeld in de context van glucosemetabolisme en insulineresistentie, is in diskrediet gebracht door Fysisch antropologen, fysiologen, en de oorspronkelijke voorstander van het idee zelf met betrekking tot die context, hoewel volgens de ontwikkelaar het “zo levensvatbaar blijft als toen voor het eerst geavanceerd” in andere contexten.in 1995, Jeffrey Friedman, in zijn residentie aan de Rockefeller University, samen met Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. ontdekte het eiwit leptine dat de genetisch zwaarlijvige muis ontbrak. Leptine wordt geproduceerd in het witte vetweefsel en signalen aan de hypothalamus. Wanneer leptine niveaus dalen, interpreteert het lichaam dit als een verlies van energie, en de honger neemt toe. Muizen zonder dit eiwit eten tot ze vier keer hun normale grootte hebben.

leptine speelt echter een andere rol bij door dieet veroorzaakte obesitas bij knaagdieren en mensen. Omdat adipocytes leptin produceren, worden de leptinniveaus opgeheven in zwaarlijvig. Echter, honger blijft, en-wanneer leptine niveaus dalen als gevolg van gewichtsverlies-honger toeneemt. De druppel leptine wordt beter gezien als een uithongeringssignaal dan de opkomst van leptine als een verzadigingssignaal. Echter, verhoogde leptine in obesitas is bekend als leptine resistentie. De veranderingen die in de hypothalamus voorkomen om in leptinweerstand in zwaarlijvigheid te resulteren zijn momenteel de nadruk van zwaarlijvigheidsonderzoek.

gendefecten in het leptinegen (ob) zijn zeldzaam bij obesitas bij de mens. Vanaf juli 2010, slechts 14 individuen uit vijf families zijn wereldwijd geïdentificeerd die een gemuteerd ob—gen dragen (waarvan één de eerste ooit geïdentificeerde oorzaak van genetische obesitas bij mensen was)—twee families van Pakistaanse oorsprong die in het Verenigd Koninkrijk wonen, een familie die in Turkije, een in Egypte, en een in Oostenrijk-en twee andere families zijn gevonden die een gemuteerde ob-receptor dragen. Anderen zijn geà dentificeerd als genetisch gedeeltelijk gebrekkig in leptine, en, in deze individuen, kunnen de leptinniveaus op het lage eind van de normale waaier zwaarlijvigheid voorspellen.

verschillende mutaties van genen waarbij de melanocortinen (gebruikt bij hersensignaal geassocieerd met eetlust) en hun receptoren betrokken zijn, zijn ook geïdentificeerd als veroorzakend van obesitas in een groter deel van de populatie dan leptinmutaties.

fysische eigenschappendit

vetweefsel heeft een dichtheid van ~ 0,9 g / ml. Zo zal een persoon met meer vetweefsel gemakkelijker drijven dan een persoon van hetzelfde gewicht met meer spierweefsel, omdat spierweefsel een dichtheid van 1,06 g/ml heeft.