Snake characteristics

Mamushi (G. blomhoffii)

Mamushi is een kuil adder die wordt gezien in een grote verscheidenheid van kleuren (figuur 1). Omdat mamushi een kleine slang is (ongeveer 60 cm), is het aanvalsbereik slechts ongeveer 30 cm . De hoektanden zijn ongeveer 5 mm lang, met zeer dunne punten (figuur 2a). Deze slang leeft in de buurt van rivieren, vijvers en rijstvelden en is overdag actief in de lente en herfst en ‘ s nachts in de zomer. In Japan, G. blomhoffii wordt gezien van Kyushu tot Hokkaido, en de verschillende soort Gloydius tsushimaensis (Tsushima Mamushi) wordt gevonden op Tsushima eiland, Nagasaki.

kleurvariatie in mamushi. (a) Gemeenschappelijke kleur; (b, c) kleurvariaties; (d) melanistische variant. Foto ‘ s met dank aan het Japan Snake Institute.

locaties van hoektanden in mamushi, Habu en yamakagashi slangen. (a) mamushi hoektanden zijn ongeveer 5 mm lang, met zeer dunne uiteinden. De slangen hebben vaak twee hoektanden aan elke kant; (B) habu hoektanden zijn 1,5 tot 2 cm lang; (C) yamakagashi hoektanden zijn slechts ongeveer 2 mm lang en bevinden zich iets terug in de mond. Foto ‘ s met dank aan het Japan Snake Institute (a, c) en het Okinawa Prefectural Institute of Health and Environment (b).

Habu (P. flavoviridis)

vijf soorten Pit-adders bewonen Okinawa en Amami. Habu, een van deze pit adders, varieert in kleur per regio (Figuur 3). Hoewel deze nachtslang overdag niet actief is, worden veel mensen gebeten als ze slangen storen tijdens het boerenbedrijf. ‘S nachts komt deze slang naar buiten op zoek naar voedsel in de buurt van huizen, en gaat ze soms binnen. Ongevallen komen vaak voor tijdens hantering. Habu slangen klimmen vaak in bomen. Habu is de gevaarlijkste van deze drie slangen omdat hij groot is, tot 2 m lang, en het meest agressief is. Habu hoektanden zijn buisvormig en 1,5-2 cm lang (figuur 2b). Droge beten kunnen optreden omdat de GIF-bevrijdende porie van de habu slang zich ongeveer 0,1 cm van de punt van de giftand bevindt .

kleurvariaties in habu vanuit verschillende geografische locaties. Habu uit A) Amami Oshima; B) Tokunoshima; en c, d) Okinawa. Foto ‘ s met dank aan het Okinawa Prefectural Institute of Health and Environment.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Yamakagashi is een giftige slang met achterwand die leeft in de buurt van rivieren, vijvers en rijstvelden. Slangen van hetzelfde geslacht, zoals Rhabdophis lateralis en Rhabdophis subminiatus, worden verspreid over Rusland en Azië . Yamakagashi groeit tot ongeveer 1 m in de vlaktes en 1,5 m in de heuvels en bergen. De kleur varieert per regio (Figuur 4). De grotere slangen hebben korte, 2 mm lange hoektanden die zich iets terug van de voorkant van de mond bevinden. Net als addertanden, zijn de tanden van yamakagashi niet buisvormig, en opent de venom klierkanaal aan de basis van de hoektand (figuur 2c). Omdat yamakagashi tanden niet gegroefd zijn, komt envenomatie niet voor bij de meeste beten; daarom is deze slang lang beschouwd als niet-giftig .

kleurvariatie in yamakagashi van verschillende geografische locaties. Yamakagashi uit (A) Kanto en Tohoku; (b) Chubu en Kinki; en (c) Chugoku en Sikoku; (d) melanistische variant. Foto ‘ s met dank aan het Japan Snake Institute.

Venomactiviteit en klinische symptomen

Mamushi (G. blomhoffii)

verschillende enzymen, waaronder een protease, fosfolipase A2 (PlA2) en bradykinine-releasing-enzym, zijn aanwezig in het mamushi-GIF . De effecten van deze enzymen worden beschreven in Tabel 1. Lokale pijn en zwelling zijn de belangrijkste symptomen op de beet plaats; subcutane bloedingen en blaren worden soms waargenomen. De zwelling en pijn verspreidde zich geleidelijk van de bijtplaats (Tabel 2). De meeste patiënten worden gebeten op de hand of voet, maar de verspreiding van zwelling naar de romp wordt vaak waargenomen .

Met ernstige zwelling, hypotensie kan optreden. In deze gevallen zijn verhoogde concentraties creatinefosfokinase (CPK) en myoglobine in het bloed als gevolg van rabdomyolyse opmerkelijk en kunnen ze acuut nierfalen veroorzaken . Naast hypotensie kunnen renale bloedingen en directe werking van het GIF op de nier acuut nierfalen veroorzaken. In ernstige gevallen kan de plasmakaliumspiegel stijgen als gevolg van spierweefsel schade en metabole acidose, waardoor hartstilstand kort na de beet . Een verhoging van het niveau van CPK isozyme hartspier conformer (MB) en necrose van het myocardium zijn gemeld, die aan de directe actie van gif op de hartspier kan worden toe te schrijven .

naarmate het gif wordt geabsorbeerd uit de beet, neemt het aantal bloedplaatjes geleidelijk af als gevolg van de bloedplaatjesaggregatie activiteit van het GIF, soms dalende tot <100.000 / mm3 . Vaak worden gevallen gezien waarbij het aantal bloedplaatjes snel daalt tot <10.000/mm3 binnen 1 uur na de beet . Het gif wordt verondersteld direct in het bloedvat te worden geïnjecteerd tijdens de beet, omdat de uiteinden van de mamushi-hoektanden erg dun zijn. De bloedplaatjesaggregatie en hemorragische activiteiten zijn zeer sterk, waardoor ecchymose en gastro-intestinale bloeden. Zelfs in ernstige gevallen wordt echter weinig verandering in de protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of fibrinogeenspiegels waargenomen . De vasodilatatie activiteit van het GIF is sterk, soms veroorzaakt hypotensie .

het gif bevat kleine hoeveelheden neurotoxine, wat diplopie, wazig zien en een afwijkend oog veroorzaakt als gevolg van de werking op de nervus oculomotorius, maar er wordt geen ademhalingsverlamming gezien. Deze oculaire symptomen verdwijnen binnen enkele dagen tot ongeveer 2 weken .Habu (P. flavoviridis)

de toxiciteit van habu GIF is ongeveer de helft van die van mamushi gif, maar de hoeveelheid habu GIF is ongeveer 10 keer die van mamushi GIF. Omdat habu venom veel enzymen bevat die vergelijkbaar zijn met die in mamushi venom (behalve het neurotoxine), worden vergelijkbare symptomen waargenomen bij patiënten met habu-beten (Tabel 1). Habu venom veroorzaakt extreme lokale zwelling, necrose en bloedingen op de bijtplaats (Tabel 2). De meeste habu bites beginnen binnen 30 minuten na de beet op te zwellen . Bovendien manifesteren ernstige gevallen zich niet alleen met lokale symptomen, maar ook met algemene symptomen zoals braken, cyanose, bewustzijnsverlies en hypotensie. Habu beten veroorzaken vaak compartiment syndroom (CS) vanwege het grote volume van gif geïnjecteerd, ongeacht de lagere toxiciteit in vergelijking met mamushi GIF. Bovendien, na de beet, hebben patiënten de neiging om de wond te strak te binden als gevolg van angst voor het gif dat zich naar het hele lichaam verspreidt, waardoor CS verergert. Zo worden veel gevallen van CS gemeld na habu-beten.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Yamakagashi venom (metalloproteïnase) heeft een sterke bloedstollingsactiviteit, met een protrombine-activerend effect en een zwak trombine-achtig effect . Zodra het gif van yamakagashi in het bloed komt, activeert het voortdurend protrombine, wat overmatige stolling veroorzaakt. Diffuse fibrinevorming volgt, en fibrinolyse wordt geactiveerd, wat resulteert in hypofibrinogenemie en verhoogde niveaus van fibrinogeendegradatieproducten (FDP) . Dit gif veroorzaakt levensbedreigende hemorragische symptomen en ernstige gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC) met een fibrinolytisch fenotype dat typisch wordt waargenomen bij patiënten met acute, ernstige stomp trauma , acute leukemie (met name in acute promyelocytaire leukemie), en massale obstetrische bloeding . Dis ontwikkelt zich tot acuut nierfalen als gevolg van obstructie van glomeruli door trombi. Omdat de hoektanden van deze slang erg kort zijn, wordt het GIF onderhuids of intradermaal geïnjecteerd. Echter, pijn, zwelling, en ontsteking zijn minimaal op de beet plaats omdat het gif niet direct op de weefsels werkt. Het typische symptoom is bloeding, inclusief neusbloedingen, tandvleesbloedingen en bloedingen van de bijtplaats (Tabel 2). In ernstige gevallen is hoofdpijn ook een kenmerkend symptoom .

diagnose

Er zijn geen duidelijke diagnostische markers of kits beschikbaar in de klinische praktijk; daarom vereist een definitieve diagnose van slang-gifvergiftiging een positieve identificatie van de slang en observatie van de klinische manifestaties van envenomatie . Bij de eerste beoordeling moeten CBC, BUN, Cre, Na, K, Cl, CK en stollingsmarkers (fibrinogeen, FDP, d-dimeer, PT en APTT) worden onderzocht (Tabel 2).

Mamushi (G. blomhoffii)

omdat mamushi zich in het gras en afgevallen bladeren verbergt, is identificatie moeilijk, zelfs overdag. Patiënten voelen meestal alleen een pijn die vergelijkbaar is met die van een splinter omdat de hoektanden ongeveer 5 mm lang en zeer dun zijn. Dus, patiënten en artsen verwarren deze beet vaak met een insectenbeet of steek, vooral wanneer gebeten ‘ s nachts . De mamushi-beet laat meestal twee zeer kleine wondjes achter die 1 cm uit elkaar liggen . Deze slangen hebben vaak twee hoektanden aan elke kant; daarom worden er vaak drie of vier hoektanden waargenomen. Aangezien kleine bijtwonden moeilijk te observeren kunnen zijn, is de diagnose door bijtwonden alleen moeilijk . In veel gevallen veranderen bloedtestgegevens enkele uren na de beet niet. Als symptomen zoals zwelling worden gezien, is het noodzakelijk om regelmatig bloedonderzoeken uit te voeren. Met verhoogde zwelling, CK en bloed myoglobine niveaus stijgen, gevolgd door een stijging van BUN en creatinine niveaus. Een opmerkelijke stijging van myoglobine niveau is een indicator voor de diagnose van mamushi beet en suggereert het risico van acuut nierfalen.

in gevallen waarin gif direct in het bloedvat werd geïnjecteerd, neemt het aantal bloedplaatjes snel af tot <10.000 / mm3, maar het fibrinogeengehalte neemt niet af . Dergelijke gevallen zijn moeilijk te diagnosticeren omdat de lokale symptomen mild zijn. Echter, als zwelling, hypotensie of oculaire symptomen zoals dubbel zien of squint worden waargenomen, is de identiteit van de slang hoogstwaarschijnlijk mamushi. In ernstige gevallen worden misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, cyanose en tachycardie soms waargenomen.

Gradatieclassificatie voor mamushi-beten wordt klinisch gebruikt om de ernst van de verwondingen als volgt te bepalen: graad I, roodheid en zwelling rond het gebeten gebied; Graad II, roodheid en zwelling van het pols – of voetgewricht; graad III, roodheid en zwelling van het elleboog-of kniegewricht; Graad IV, roodheid en zwelling van de gehele extremiteit; en graad V, roodheid en zwelling in delen voorbij de extremiteit of die systemische symptomen vertonen.

Habu (P. flavoviridis)

Er zijn geen gestandaardiseerde diagnostische of ernstcriteria voor habu-beten. Lokale zwelling kan helpen bepalen of de patiënt werd gebeten door een habu. Omdat habu beten resulteren in zwelling binnen 30 min, kan de omtrek van de getroffen ledemaat een indicator van ernst zijn. Twintig procent van de habu beten zijn droog. Deze incidentie is hoger dan die van beten door andere slangen, zoals de zaagbek (Echis carinatus) met 8% droge beten en de ratelslang in Centraal Californië met 10,9% droge beten . Terwijl de meeste droge bijtgevallen geen toelating vereisen, adviseert Levine het herhalen van laboratoriumtest binnen 6 uur .

yamakagashi (R. tigrinus)

yamakagashi-beten zijn gediagnosticeerd op basis van gedetailleerde beschrijvingen van slangen door patiënten en hemorragische symptomen waaronder ernstige hypofibrinogenemie (<100 mg / dL) . In één studie ontwikkelde ongeveer 80% van de gerapporteerde patiënten bij opname aanhoudende bloedingen van de bijtplaats . DIC met een fibrinolytisch fenotype ontwikkelt zich vroeg; daarom is het evalueren van de DIC-score verplicht voor de diagnose van dit letsel . Beoordeling van de spiegels van antitrombine III (AT-III), trombine-antitrombine III complex (TAT) en plasmine-α2-plasmineremmer complex (PIC) kan helpen om de klinische toestand te evalueren.

behandeling

eerder aanbevolen eerstehulpmaatregelen worden sterk afgeraden . Het gebruik van strakke ligaturen en arteriële tourniquets bij de eerste-hulp behandeling van slangenbeet is universeel veroordeeld door moderne slangenbeet experts vanwege de toename van potentiële nadelige effecten en het gebrek aan effectiviteit . Geen onderzoek bij de mens heeft de werkzaamheid van incisie en zuiging als eerstehulpmiddel met betrekking tot verbetering van overleving of resultaat aangetoond .

zodra de luchtweg, de ademhaling en de bloedsomloop zijn vastgesteld, moet een snelle, gedetailleerde anamnese worden verkregen . Als een slangenbeet wordt vermoed, moet opname in het ziekenhuis worden overwogen voor verdere follow-up.

Antigiftherapie

slangen antigif wordt geproduceerd door paarden te immuniseren tegen ongebonden GIF. Antigif behandeling is de definitieve therapie, maar niet alle gevallen rechtvaardigen een dergelijke therapie (tabel 3). Antigif wordt intraveneus toegediend om snel begin van actie te bereiken . Subcutane of intramusculaire injectie om bijwerkingen te vermijden wordt niet aanbevolen.

omdat slangen dezelfde hoeveelheid gif injecteren bij volwassenen en kinderen, moet dezelfde dosis/volume antigif aan kinderen worden toegediend.

paraatheid voor anafylaxie dient overwogen te worden bij toediening van het tegengif. Premedicatie met een antihistaminicum en/of adrenaline moet worden gebruikt wanneer het waargenomen voordeel groter is dan het risico op bijwerkingen . Wat betreft het gebruik van hydrocortison als premedicatie voor slangen tegengif, is de werkzaamheid niet vastgesteld .

een andere belangrijke bijwerking van antigif is serumziekte, die gewoonlijk 4-10 dagen na toediening van antigif optreedt . Huiduitslag, jeuk, gewrichtspijn, koorts, lymfadenopathie, malaise en nierfalen zijn typische symptomen . Serumziekte is de prototypische type III overgevoeligheidsreactie, waarbij overmatige vorming van immuuncomplexen optreedt . Hoewel veel patiënten milde symptomen hebben, kan de reactie leiden tot veelvoudige orgaanmislukking. Dergelijke ernstige reacties komen het vaakst voor bij patiënten met ernstige slangenbeten die grote hoeveelheden tegengif nodig hebben. Systematische corticosteroïden zijn de belangrijkste voorkeursbehandeling, te beginnen met een dosis van 60 mg per dag en geleidelijk af te bouwen gedurende 2 weken om rebound te voorkomen . Plasmaferese wordt gebruikt om een snelle werkzaamheid te verkrijgen, met name in ernstige gevallen .

Mamushi en habu antivenom zijn goedgekeurde geneesmiddelen, terwijl yamakagashi antivenom wordt gebruikt als een off-label geneesmiddel in Japan. Daarom moeten artsen lid worden van een klinische onderzoeksgroep om yamakagashi antigif in de klinische praktijk te gebruiken .

werkzaamheid van antigenen

Mamushi (G. blomhoffii)

Studies hebben de werkzaamheid van antigenen en cefaranthine (CEP) geëvalueerd in een single-center cohort Studie . Makino et al. 114 gevallen geëvalueerd en gemeld dat patiënten die antigif toegediend kregen een significant korter verblijf in het ziekenhuis hadden dan patiënten die CEP toegediend kregen (p < 0,01). Echter, in ernstige gevallen (graad van mamushi-beten IV/V) was het percentage patiënten dat tegengif kreeg hoger dan dat van patiënten die CEP kregen toegediend (50% VS .33%, p = 0,06). In tegenstelling, Kochi et al. er werden 50 gevallen geëvalueerd en gemeld dat patiënten die antigif toegediend kregen een significant langer verblijf in het ziekenhuis hadden dan patiënten die CEP toegediend kregen vanwege de grotere ernst van de gevallen in de antigifgroep . Het evalueren van de werkzaamheid van antigif en CEP zonder aanpassing voor de ernst van mamushi-beten beperkte deze studies .

tot 1990 werd antigif meestal subcutaan of intramusculair toegediend om bijwerkingen te voorkomen. Vanwege de langzame absorptie in het menselijk lichaam werd door klinische artsen ten onrechte aangenomen dat mamushi-antigif niet effectief was . Intraveneuze toediening van tegengif was begonnen in de jaren 1990 en er werd een goede herbeoordeling van het tegengif verwacht. Hifumi et al. voerde grote, multi-center, populatie-gebaseerde studies uit, die 234 mamushi-beten rapporteerden. Onder de ernstige gevallen (graad III / IV / V) hadden patiënten die antigif toegediend kregen een significant korter ziekenhuisverblijf dan degenen die CEP toegediend kregen (p = 0,024). Voor de lichte gevallen (graad I / II) daarentegen was er geen significant verschil in de duur van het ziekenhuisverblijf tussen de twee groepen (p = 0,77). Daarom concludeerden de auteurs dat antigif effectief is in het verkorten van de duur van het verblijf in het ziekenhuis voor patiënten met ernstige mamushi-beten . We stellen een nieuw klinisch beslissingsalgoritme voor mamushi-beten voor zoals weergegeven in Figuur 5. We raden antigiftoediening aan bij patiënten met mamushi graad III III op basis van onze eerder gerapporteerde gegevens .

het klinische beslissingsalgoritme voor Mamushi-beten. IV vloeistof, intraveneuze toediening van vloeistof.

Habu (P. flavoviridis)

in de klinische praktijk is geen definitieve indicatie voor het gebruik van antigif gegeven. Hoewel antigif als effectief wordt beschouwd na habu-beten, zijn er geen grootschalige studies van de prognose. Het is bekend dat de prefectuur Okinawa een grote bevolking van habu heeft, en het percentage antigifgebruik is hoog. In de afgelopen 10 jaar zijn er in dit gebied geen doden gevallen door habu-beten (2004-2013, geen doden in 551 gevallen) . Echter, tussen 1965 en 1969, waren er ongeveer 24 doden onder 1.770 gevallen in Okinawa als gevolg van het gebrek aan tegengif . Daarom wordt antigiftherapie momenteel als nuttig beschouwd voor habu-beten .

Yamakagashi (R. tigrinus)

Hifumi et al. uitgevoerd een retrospectieve enquête analyseren van gegevens van 34 patiënten (19 van wie werden behandeld met antigif) tussen 1973 en 2013 . Univariate analyse toonde geen significant verschil aan in baseline kenmerken en laboratorium gegevens tussen degenen behandeld met en zonder antigif. De ziekenhuissterfte was significant lager bij patiënten behandeld met antigif dan bij patiënten behandeld zonder antigif (0% VS.26,7%; p = 0,03). Bovendien was het aantal patiënten met nierfalen dat hemodialyse nodig had significant lager bij degenen die met antigif werden behandeld (5,3% vs.40,0%; p = 0,03).

daarom is antigif een specifieke, definitieve en effectieve behandeling. Toediening van yamakagashi antigif na beten kan leiden tot volledig klinisch herstel zonder progressie tot multiple organ disfunctie syndrome (MODS), zelfs in aanwezigheid van ernstige DIC. Aldus, behandelt antivenom effectief de scherpe symptomen en kan ziekteprogressie verhinderen. Fibrinogeenspiegels <100 mg / dL worden in de klinische praktijk geschikt geacht voor antigiftoediening .

antigif bijwerkingen

Mamushi (G. blomhoffii)

een recente nationale enquête meldde dat de incidentie van bijwerkingen tegengif 2,4% -9,0% was, inclusief lichte gevallen .

Habu (P. flavoviridis)

Miyagi meldde dat habu Anti-Venom vroege allergische reacties induceerde bij ongeveer 11% en serumziekte bij ongeveer 24,2% van de patiënten . De reden dat dit tegengif hogere tarieven van allergische reacties heeft dan de andere twee tegengif die met paarden worden geproduceerd blijft onbekend.

Yamakagashi (R. tigrinus)

hoewel het aantal geïncludeerde patiënten klein is (34 gevallen) om een uitgebreide beoordeling te maken, was het initiële percentage anafylactische reacties (inclusief ernstige reacties) nul .

andere behandelingen

Mamushi (G. blomhoffii)

CEP, een biscoclaurine (bisbenzylisochinoline) amfipathische alkaloïde geïsoleerd uit Stephania cepharantha Hayata, is voorgesteld als een mogelijke alternatieve therapie voor antigif omdat het de ontsteking en pijn veroorzaakt door slangenbeten vermindert . CEP en andere extracten van dezelfde plant worden veel gebruikt in de klinische praktijk (voornamelijk in Japan) om een verscheidenheid aan acute en chronische ziekten zoals alopecia areata , radiotherapie-geïnduceerde leukopenie , malaria en septische shock te behandelen . CEP heeft echter niet de mogelijkheid om circulerend GIF te neutraliseren ; daarom mag CEP niet worden gebruikt in plaats van tegengif voor de behandeling van mamushi-beten (Figuur 5). Een eerder voorgesteld klinisch beslissingsalgoritme voor mamushi-bites (ondersteund door het farmaceutische bedrijf) beveelt het routinematig gebruik van CEP aan ; het routinematig gebruik van CEP is echter duidelijk onnodig gezien de beperkte effectiviteit ervan.

omdat er geen gevallen van tetanus geassocieerd met mamushi-beten zijn gemeld, wordt routinematig gebruik van tetanustoxoïd bij patiënten met mamushi-beten niet aanbevolen (Figuur 5).

Habu (P. flavoviridis)

omdat myonecrose en CS vaak worden waargenomen, is ons doel in de behandeling niet alleen om levens te redden, maar ook om functionele resultaten te verbeteren . Habu bites veroorzaakt 14 gevallen van CS in 2009 . Fasciotomie is vereist wanneer de druk van het compartiment 30 mmHg bereikt. Echter, wanneer de druk slechts matig hoger is dan 30 mmHg, sommige mensen pleiten voor een behandeling met verdere tegengif, verhoging, en herbeoordeling binnen een paar uur; in dergelijke gevallen, fasciotomie wordt alleen overwogen als de druk niet binnen enkele uren afnemen . Dit protocol kan de voorkeur genieten voor patiënten met een lichte symptomen. Het eerste gebruik van intraveneuze vloeistoffen is ook effectief voor het verbeteren van de bloedsomloop dysfunctie en het voorkomen van renale dysfunctie veroorzaakt door CS.

Yamakagashi (R. tigrinus)

yamakagashi-beten induceren DIC, waarvoor heparine is gebruikt . Het gebruik van heparine is echter gecontra-indiceerd gezien de pathofysiologie van DIC waarbij fibrinolyse is betrokken. Hoewel andere aanvullende DIC-behandelingen, zoals proteaseremmers en vers bevroren plasma (FFP), klinisch worden gebruikt, is de enige definitieve therapie beschikbaar tegengif.