DRUG PROFILE

Year : 2019 | Volume : 10 | Issue : 4 | Page : 481-485

Topical ciclopirox olamine 1%: Het herzien van een unieke schimmeldodende
Sidharth Sonthalia1, Mahima Agrawal2, VN Sehgal3
1 Afdeling Dermatologie en Dermatosurgery, Skinnocence, De Huid Kliniek en Research Centrum, Gurugram, Haryana, India
2 Afdeling Dermatologie en SOA, LHMC en Bijbehorende Ziekenhuizen, Panchwati-Delhi, India
3 Dermo Geslachtsziekten (Huid/VD) Centrum, Sehgal Verpleeghuis, Panchwati-Delhi, India

Correspondentie-Adres:
Sidharth Sonthalia
Afdeling Dermatologie en Dermatosurgery, Skinnocence: De Huid Kliniek en Research Centrum, Gurugram – 122 009, Haryana
India

Bron van Ondersteuning: Geen belangenconflict: None

Check

2

DOI: 10.4103/idoj.IDOJ_29_19

Abstracte

Het onoordeelkundig gebruik van antischimmelmiddelen, willekeurig gebruik van corticosteroïden voor directe hulp, persistentie van predisponerende factoren, zoals zweet vasthouden en ongecontroleerde diabetes, en de opkomende resistentie tegen anti-schimmel over de hele wereld hebben gemaakt het beheer van een voormalige simpele infectie, de oppervlakkige huid mycobacteriologie zeer ingewikkeld en lastig. Ciclopirox is een oude maar effectieve, veelzijdige en veilige actuele antischimmel van de hydroxypyridonfamilie. Ondanks zijn talrijke gunstige eigenschappen over de meerderheid van andere actuele antifungals, blijft onderbenut.trefwoorden: Candida, ciclopirox olamine, dermatofyte, mycosen, pityriasis versicolor, seborrheic dermatitis, tinea

hoe citeer ik dit artikel:
Sonthalia S, Agrawal M, Sehgal V N. Topical ciclopirox olamine 1%: Revisiting a unique antifungal. Indiase Dermatol Online J 2019;10:481-5

hoe deze URL te citeren:Sonthalia S, Agrawal M, Sehgal V N. topisch ciclopirox olamine 1%: Revisiting a unique antifungal. Indiase Dermatol Online J 2019 ;10:481-5. Beschikbaar bij: https://www.idoj.in/text.asp?2019/10/4/481/261783

Ciclopirox olamine (CPO) is een hydroxypyridonderivaat dat qua structuur en werkingsmechanisme verschilt van de andere bekende antischimmelmiddelen. Deze actuele schimmeldodende agent is in gebruik meer dan drie decennia geweest en ontving zijn US-FDA goedkeuring in juni 2004. De meerderheid van de bestaande literatuur draait om zijn nagellak formulering gebruikt voor de behandeling van onychomycose; echter, de actuele crème formulering blijven grosso modo onderbenut. De belangrijkste focus van dit artikel zal zijn op de crème formulering. De pleiotrope Effecten en bepaalde unieke eigenschappen van CPO maken een sterk argument voor zijn heropleving als een actueel antischimmelmiddel.het molecuul bestaat in zijn vrije zuurvorm bekend als ciclopirox en in zijn zoutvorm als CPO. CPO 1% komt overeen met 0,77% ciclopirox. Ciclopirox blijft de werkzame stof, zonder extra antischimmelbijdrage door de olaminegroep. Het is een breedspectrum antischimmelmedicijn met extra antibacteriële en ontstekingsremmende eigenschappen (vide infra).Hydroxypyridonen, CPO zijnde het prototype, zijn de enige klasse van topische antischimmelmiddelen die een totaal ander werkingsmechanisme hebben dan andere topische antischimmelmiddelen (azoles en allylamines). Het handelt door de chelatie van polyvalente metaalkationen, zoals ijzer (Fe3+) en aluminium (Al3+), daardoor veroorzakend remming van metaal-afhankelijke enzymen (cytochromen, catalase, en peroxidase) die tot verstoring van cellulaire activiteiten zoals mitochondrial elektronentransportprocessen, energieproductie, en nutriëntenopname over celmembraan leiden. Het is ook gekend om membraanpermeabiliteit te veranderen veroorzakend blokkade van intracellular Vervoer van precursoren. Vele andere mechanismen zijn ook gepostuleerd .,,

Tabel 1: Vooropgesteld antimycotic werkingsmechanismen van ciclopirox Klik hier om te bekijken

In in vivo studies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers, na een 2-uur contacttijd van 1% CPO crème toegepast op de onderarm, een hoge concentratie van het geneesmiddel werd ontdekt in een van de meest oppervlakkige laag met een laag niveau in de diepere lagen. CPO dringt door in het haar, en door de epidermis en haarfollikels in de talgklieren, en dermis met een klein gedeelte resterende binnen het stratum corneum (reservoir effect). De systemische absorptie van CPO na intravaginale toepassing bleek zeer laag te zijn met een geschat absorptiebereik van 7-9%.CPO brengt een van de breedste spectra van antimycotische activiteit tot expressie en remt bijna alle klinisch relevante dermatofyten, gisten en schimmels, waaronder bepaalde vaak azole-resistente Candida-soorten, zoals Candida glabrata en Candida krusei. CPO kan zowel fungistatisch als fungicide zijn, afhankelijk van de concentratie en de duur van het contact met doelorganismen. CPO vertoont ook fungicide activiteit tegen niet-groeiende cellen, waardoor het een wenselijke antimycotische in onychomycose waar de langzame groei van cellen verlengt de duur van de vereiste therapie tot vele maanden. Volgens de resultaten van Gupta en Kohli was CPO voor dermatofyten aanzienlijk effectiever tegen alle geteste soorten (110 stammen dermatofyten) dan itraconazol en ketonazol, die slechts minimaal inferieur waren aan terbinafine. Voor gisten (14 stammen van Candida) en nondermatophyten schimmels (9 stammen), CPO was de meest krachtige met laagste minimum inhibitory concentration (MIC) waarden voor deze schimmels, vergeleken met ketoconazol, itraconazol en terbinafine. Een andere in vitro studie die de activiteit van antischimmelmiddelen tegen dermatofyten vergeleek toonde aan dat ciclopirox de op een na laagste MIC-waarde na clotrimazol onder de actuele antischimmelmiddelen had. CPO heeft ook lage MIC waarden en een hoge klinische werkzaamheid aangetoond tegen Malassezia globosa en Malassezia restricta, de overheersende soorten die betrokken zijn bij pityriasis versicolor en seborrheic dermatitis.
Het vertoont ook een remmend effect op Saccharomyces cerevisiae en sommige Aspergillus-en Penicilliumsoorten, hoewel geselecteerde aspergilli-stammen hogere MIC-waarden hebben dan dermatofyten.CPO heeft in vitro activiteit tegen vele gram-positieve (Staphylococcus spp. Streptokokken, Microkokken, enz.) en gramnegatieve (Proteus spp. en Pseudomonas aeruginosa) bacteriën.,, Deze gecombineerde schimmeldodende en antibacteriële activiteit is van bijzonder voordeel in de behandeling van gemacereerde tinea pedis en “dermatophytose complex,” beide voorwaarden zijn symptomatische intertriginous schimmelziekten secundair geïnfecteerd door bacteriën. CPO oefent ook Activiteit uit tegen Gardnerella vaginalis en Trichomonas vaginalis terwijl Lactobacilli sp., waardoor het een nuttige actuele agent voor veelvoudige vaginale besmettingen. Het is ook aangetoond dat het HIV-1-infectie blokkeert in klinisch relevante concentraties .

Tabel 2: niet-fungale micro-organismen (bacteriën, virussen, parasitaire agentia enz.) waartegen ciclopirox remmende activiteit vertoont Klik hier om

CPO bezit ook een goede anti-inflammatoire activiteit die inhibitie van prostaglandine en leukotrieensynthese in humane polymorfonucleaire cellen impliceert. Dit wordt gemedieerd door remming van 5-lipoxygenase en cyclo-oxygenase enzymen. Er is gemeld dat het even krachtig is als indomethacine en desoximetason, en veel in vivo studies hebben gemeld dat de anti-inflammatoire activiteit superieur is aan de meeste andere topische antischimmelmiddelen (naftifine, terbinafine, econazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol en oxiconazol).,in een dubbelblind protocol vertoonde CPO de hoogste ontstekingsremmende eigenschap (meer dan allylamines zoals terbinafine, azolen en zelfs 2,5% hydrocortison). De ontstekingsremmende werking van CPO 1% crème is vergelijkbaar met die van een combinatie van CPO 1% en hydrocortison 1% crème. De implicatie van het robuuste anti-inflammatoire effect van CPO is het grote potentieel om te worden gebruikt als een single-agent niet-steroïdale voorbereiding, zelfs voor ontstoken tinea. De overwegende contrafeitelijke benadering van vele artsen in India van het voorschrijven van schimmeldodende-steroid combinatie in plaats van duidelijke schimmeldodende aan patiënten met tinea om snelle hulp in pruritus te verstrekken wordt beschouwd om substantieel tot het ontstaan van de opkomende epidemie van schimmeldodende therapeutische mislukkingen te hebben bijgedragen. Het delen van het concept en de feiten die het sterke anti-inflammatoire effect van CPO met dergelijke artsen steunen kan instrumenteel blijken in het controleren van dit ongepast voorschrijvend gedrag met een vermindering van de incidentie van gevallen van dermatophytose verergerd wegens steroïden.

Momenteel Beschikbaar Formuleringen van Ciclopirox (In India)

• Shampoo (voor seborrheic dermatitis) – Beschikbaar in concentraties van 1% en 1,5%
• CPO (voor dermatophytic en gist infecties) – 1% cream
• Nagellak (voor onychomycosis) – 8% dagelijks worden gebruikt over de aangetaste nagel(s).

De crème formulering is helaas niet stabiel bij kamertemperatuur en vereist speciale aandacht om het geneesmiddel stabiel en effectief te maken voor lokaal gebruik.
De standaard aanbevolen dosis en de duur van de toediening van CPO 1% crème staan vermeld in .

Tabel 3: Standard recommended dosing and duration of application of ciclopirox olamine 1% cream in different indications Click here to view

Indications and Efficacy of CPO 1% in the Treatment of Different Superficial Mycoses

Dermatophytic (tinea) infections
The results of two multicentric studies that compared CPO cream 1% (ciclopirox 0.77%) met de crème vehiculum en clotrimazol crème 1%, respectievelijk, bij patiënten met tinea corporis/cruris toonde aan dat de mycologische en totale responspercentages beter waren in de CPO behandelde groep in vergelijking met het vehiculum alleen, terwijl ze bijna gelijk waren aan de met clotrimazol behandelde groep.CPO toonde resultaten aan die beter waren dan clotrimazol in tinea pedis. Een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van 8 weken bij 100 patiënten waarbij ciclopirox gel eenmaal of tweemaal daags werd aangebracht, verminderde significant de tekenen en symptomen, vergeleken met het vehiculum met veel hogere percentages van mycologische genezing, volledige genezing en vermindering van het aantal bacteriën met CPO dan het vehiculum. De 2007 Cochrane review van topische antischimmelmiddelen voor tinea pedis identificeerde goed bewijs dat CPO effectief is ten opzichte van placebo in het beheer van schimmelinfecties van de huid.inflammatoire tekenen en symptomen van tinea pedis bleken ook bij voorkeur te reageren op CPO crème 1% in vergelijking met clotrimazol crème 1% in een multicenter, dubbelblind onderzoek van 4 weken behandeling. De verschillen tussen de behandelingsgroepen waren vooral duidelijk in het begin van het onderzoek. Het klinisch responspercentage (verbetering en genezing) was significant hoger in de CPO-groep dan in de clotrimazol-groep in week 1 (93% vs 71%, p-waarde <0,001). In week 2 had 26% van de 43 patiënten in de CPO-groep een klinische genezing, terwijl slechts 2% van de patiënten in de clotrimazol-groep een klinische genezing ondervond.Pityriasis versicolor (PV)
CPO cream 1% tweemaal daags gedurende 14 dagen is een bekende effectieve en veilige therapie voor PV.Seborrheic dermatitis (SD) in een recente systematische beoordeling van topische behandelingen voor gezichtsdrempel gepubliceerd door Gupta en Versteeg, kreeg topische CPO een sterke aanbeveling (Grade A practice recommendation) gebaseerd op de consistente werkzaamheid die werd vastgesteld in meerdere hoogwaardige gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT ‘ s). Verschillende andere vergelijkende studies hebben een relatief superieure werkzaamheid, langere duur van de persistentie van verbetering en/of minder nadelige effecten vastgesteld met het gebruik van ciclopirox-gebaseerde crème/shampoo in vergelijking met formuleringen die ketoconazol bevatten.,,

onlangs vertoonde CPO cream superieure resultaten ten opzichte van placebo in het verminderen van de ernstscore bij de behandeling van patiënten met atopische dermatitis van het hoofd en de nek die positief testten met immunoglobuline E-antilichamen tegen Malassezia sympodialis en/of Malassezia furfur.Candida-infectie-vulvovaginale candidiasis (VVC) de totale incidentie van niet-candida albicans soorten (NCA ‘s) die VVC veroorzaken neemt toe; bovendien wordt de resistentie van Candida albicans en NCA’ s tegen azolen, polyenen en nu zelfs echinocandinen (invasieve candidiasis) kolossaal. De vorming van biofilms is een reusachtige bijdragende factor aan drugweerstand. CPO is van oudsher een van de meest populaire antimycotica voor de behandeling van vulvovaginale candidiasis. Naast het aanbieden van anti-schimmel activiteit tegen alle belangrijke Candida soorten, CPO wordt beweerd effectief te zijn tegen azole-resistente Candida soorten ook als C. glabrata, C. krusei, en C. guilliermondii. Naast de anticandidale werkzaamheid, maakt het extra remmende effect van CPO op Gardnerella vaginalis en Trichomonas vaginalis (vide supra) het een voor de hand liggende keuze ten opzichte van azolen bij gemengde infecties van de vrouwelijke lagere genitaliën. De gevolgen van CPO room en pessaria zijn gevonden gelijkaardig aan miconazole en terconazole crèmes, en Clotrimazole vaginale tabletten, respectievelijk.de RCT door Bagatell meldde dat 1% CPO crème een duidelijke superioriteit van CPO ten opzichte van placebo vertoonde en dat de verbetering sneller begon en betere gecombineerde genezingspercentages dan clotrimazol.Ciclopirox topische suspensie 0,77% tweemaal daags aangebracht gedurende 7 dagen op het aangetaste luiergebied bij baby ‘ s (6-29 maanden oud) gaf een statistisch significante verbetering van de ernstscores en van de mycologische genezing.een fase III-onderzoek naar het gebruik van CPO crème bij pediatrische patiënten rapporteerde een uitstekend veiligheidsprofiel bij 95% van de kinderen en 92% van de gevallen toonde klinische verbetering binnen een week na toediening. De auteurs concludeerden dat 1% CPO crème een veilige en haalbare behandeling is voor oppervlakkige mycotische infecties van de huid, met name Candida spp. infectie, bij kinderen tussen 3 maanden en 10 jaar.

Adverse Effects and Use in Special Situations

Local adverse events are infrequent and include a burning sensation, irritation, redness, pain, or pruritus, and have rarely led to discontinuation of therapy. Allergic contact dermatitis to CPO is rare excepting an anecdotal report. Een recente beoordeling is van mening dat CPO zeer goed vergelijkt met orale antimycotica in termen van de baten/risico-verhouding vanwege de uitstekende verdraagbaarheid en volledige afwezigheid van ernstige bijwerkingen. Het is een geneesmiddel in zwangerschapscategorie B en veilig te gebruiken bij patiënten >10 jaar oud.CPO zou het antwoord kunnen zijn op de opkomende antischimmelresistentie. Zelfs na meer dan twee decennia frequent gebruik van CPO voor tinea, PV en VVC, is niet eens een enkel geval van klinische of in vivo resistentie gemeld. Het potentieel van dermatofyten voor het ontwikkelen van resistentie tegen CPO door biochemische of moleculaire middelen is extreem laag. De meest plausibele redenen achter het onvermogen van oppervlakkige schimmels (zowel dermatofyten als gisten) van het opzetten of evoluerende mechanismen om CPO te weerstaan zijn zijn fungicide werkingswijze, unieke anti-schimmel mechanisme van actie, en een steile dosis–respons curve.het unieke werkingsmechanisme, de in vitro en in vivo werkzaamheid, de breedspectrum antimycotische dekking, de aanvullende antibacteriële en ontstekingsremmende activiteit, de gevestigde veiligheid en uitstekende tolerantie, het gebrek aan geneesmiddelresistentie op dit moment in combinatie met een extreem lage kans op de ontwikkeling van resistentie in de toekomst, en de gemakkelijke betaalbaarheid maken CPO 1% crème potentieel een ideaal topisch antischimmelmiddel voor oppervlakkige huidmycoses. Er is echter een sterke behoefte om meer en nieuw bewijs te genereren om de waarde ervan in het huidige therapeutische armamentarium van dermatophytose en andere oppervlakkige huidmycoses te beoordelen. Zijn veelzijdigheid blijft onbenut, vooral in het kielzog van de farmaceutische gedreven focus op de ontwikkeling en verkoop van “nieuwere azolen.”Belangrijker, CPO kan instrumenteel zijn in het verminderen van de dreiging van steroïde-misbruik en het beheer van de behandeling-refractaire dermatofytische infecties, tinea incognito, gemengde infecties, en terugkerende VVC.

financiële steun en sponsoring
nihil.
Conflicts of interest
There are no conflicts of interest.

	Markus A. Hydroxy-pyridones. Outstanding biological properties. In: Shuster S, editor. Hydroxy-Pyridones as Antifungal Agents with Special Emphasis on Onychomycosis. Berlin: Springer-Verlag; 1999. p. 1-10.
	Gupta AK. Ciclopirox: An overview. Int J Dermatol 2001;40:305-10.
	Subissi A, Monti D, Togni G, Mailland F. Ciclopirox: Recent nonclinical and clinical data relevant to its use as a topical antimycotic agent. Drugs 2010;70:2133-52.
	Gupta AK, Kohli Y. In vitro susceptibility testing of ciclopirox, terbinafine, ketoconazole and itraconazole against dermatophytes and nondermatophytes, and in vitro evaluation of combination antifungal activity. Br J Dermatol 2003;149:296-305.
	Jue SG, Dawson GW, Brogden RN. Ciclopirox olamine 1% cream. A preliminary review of its antimicrobial activity and therapeutic use. Drugs 1985;29:330-41.
	Ceschin-Roques CG, Hanel H, Pruja-Bougaret SM, Lagarde I, Vandermander J, Michel G. Ciclopiroxolamine cream 1%: In vitro and in vivo penetration into the stratum comeum. Skin Pharmacol 1991;4:95-9.
	Bohn M, Kraemer KT. Dermatopharmacology of ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol 2000;43:S57-69.
	Adimi P, Hashemi SJ, Mahmoudi M, Mirhendi H, Shidfar MR, Emmami m, et al. In-vitro activiteit van 10 antischimmelmiddelen tegen 320 dermatofytenstammen met behulp van microdilutiemethode in Teheran. Iran J Pharm Res 2013; 12: 537-45.
	Abrams BB, Hänel h, Hoehler T. Ciclopirox olamine: a hydroxypyridon antischimmelmiddel. Clin Dermatol 1992; 9: 471-7.
	Rosen T, Schell BJ, Orengo I. Anti-inflammatory activity of antifungal preparations. Int J Dermatol 1997;36:788-92.
	Lassus A, Nolting KS, Savopoulos C. Comparison of ciclopirox olamine 1% cream with ciclopirox 1%-hydrocortisone acetate 1% cream in the treatment of inflamed superrficial mycoses. Clin Ther 1988;10:594-9.
	Sonthalia S, Agrawal M. Topical ciclopirox – Recalling a forgotten ally in the fight against cutaneous mycoses. EC Microbiol 2018;14:515-34.
	Bogaert H, Cordero C, Ollague W, Savin RC, Shalita AR, Zaias N. Multicentre double-blind clinical trials of ciclopirox olamine cream 1% in the treatment of tinea corporis and tinea cruris. J Int Med Res 1986;14:210-6.
	Gupta AK, Skinner AR, Cooper EA. Evaluatie van de werkzaamheid van ciclopirox 0,77% gel bij de behandeling van tinea pedis interdigitalis (dermatophytose complex) in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek. Int J Dermatol 2005; 44: 590-3.
	Crawford F, Hollis S. topische behandelingen voor schimmelinfecties van de huid en nagels van de voet. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001434.
	Kligman AM, Bogaert H, Cordero C. Evaluation of ciclopirox olamine cream for the treatment of tinea pedis: multicenter, dubbelblinde vergelijkende studies. Clin Ther 1985; 7: 409-17.
	Corte M, Jung K, Linker u, Martini H, Sapp-Boncelet I, Schulz H.1% ciclopiroxolamine solution for the treatment of pityriasis versicolor. Mycoses 1989;32:200-3.
	Gupta AK, Versteeg SG. Topical treatment of facial seborrheic dermatitis: A systematic review. Am J Clin Dermatol 2017;18:193-213.
	Ratnavel RC, Squire RA, Boorman GC. Clinical efficacies of shampoos containing ciclopirox olamine (1.5%) and ketoconazole (2.0%) in the treatment of seborrhoeic dermatitis. J Dermatolog Treat 2007;18:88-96.
	Lorette G, Ermosilla V. Clinical efficacy of a new ciclopiroxolamine/zinc pyrithione shampoo in scalp seborrheic dermatitis treatment. Eur J Dermatol 2006;16:558-64.
	Squire RA, Goode K. Een gerandomiseerde, enkelblinde klinische studie in één centrum om de vergelijkende klinische werkzaamheid te evalueren van shampoos die ciclopirox olamine (1,5%) en salicylzuur (3%) bevatten, of ketoconazol (2%, Nizoral) voor de behandeling van roos/seborroïsche dermatitis. J Dermatol Behandelen 2002; 13: 51-60.
	Chosidow O, Maurette C, Dupuy P. Gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteitsstudie tussen ciclopiroxolamine 1% crème en ketoconazol 2% schuimende gel in milde tot matige faciale seborrheic dermatitis. Dermatologie 2003; 206: 233-40.
	Mayser P, Kupfer J, Nemetz D, Schäfer U, Nilles M, Hort W, et al. Behandeling van hoofd-halsdermatitis met ciclopiroxolamine crème-resultaten van een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Skin Pharmacol Physiol 2006; 19: 153-8.
	Bagatell FK. Evaluatie van een nieuwe antischimmelcrème, ciclopirox olamine 1% in de behandeling van cutane candidose. Clin Ther 1985; 8: 41-8.
	Gallup e, Plott T, Ciclopirox TS onderzoekers. Een multi-center, open-label studie om de veiligheid en werkzaamheid van ciclopirox topische suspensie 0,77% in de behandeling van luierdermatitis als gevolg van Candida albicans te beoordelen. J Drugs Dermatol 2005; 4: 29-34.
	Foti C, Diaferio A, Bonamonte D. allergische contactdermatitis van ciclopirox olamine. Australas J Dermatol 2001; 42: 145.
	Gómez-Moyano E, Hiraldo Gamero a, Vera Casaño Á, Crespo Erchiga V, González Enseñat MA, Vicente Villa MA, et al. Fase III studie naar de werkzaamheid en veiligheid van ciclopirox olamine crème bij kleine kinderen met dermatomycose. Rev Iberoam Micol 2015;32:164-9.
	Patel VM, Schwartz RA, Lambert WC. Topical antiviral and antifungal medications in pregnancy: A review of safety profiles. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1440-6.