medisch beoordeeld door Dr. C. H. Weaver M. D. Medical Editor 8/2018

de verspreiding van kanker van de plaats van oorsprong naar een andere locatie in het lichaam wordt metastase genoemd. Kankercellen kunnen verspreiden, of metastaseren, door het bloed en lymfesystemen. Botmetastasen treden meestal op via de bloedbaan. Een kankercel kan van de oorspronkelijke plaats in het lichaam breken en in de bloedsomloop reizen totdat het in een klein capillair netwerk in beenweefsel wordt ingediend. Kanker kan zich ook verspreiden naar het bot door erosie van de aangrenzende kanker, hoewel dit minder vaak voorkomt dan verspreid door de bloedbaan.

Bot is een van de meest voorkomende plaatsen in het lichaam waarop kanker metastaseert. De belangrijkste kankertypes die neigen om aan been metastaseren omvatten multipel myeloom, borst, prostaat, long, nier, en schildklierkanker. Botmetastasen kunnen pijn veroorzaken, kunnen de botten gevoeliger maken voor fracturen en kunnen verhoogde niveaus van calcium in het bloed veroorzaken.

botmetastasen resulteren in laesies of letsel aan het botweefsel. Er zijn twee soorten laesies: lytische laesies, die botmateriaal vernietigen; en blastische laesies, die het bot vullen met extra cellen. Normaal bot wordt voortdurend verbouwd, of afgebroken en herbouwd. Kankercellen die zijn uitgezaaid naar het bot verstoren het evenwicht tussen de activiteit van osteoclasten (cellen die bot afbreken) en osteoblasten (cellen die bot opbouwen).

botmetastasen komen over het algemeen voor in de centrale delen van het skelet, hoewel ze overal in het skelet kunnen worden aangetroffen. Gemeenschappelijke plaatsen voor botmetastasen omvatten de rug, bekken, bovenbeen, ribben, bovenarm, en schedel. Meer dan 90% van alle metastasen worden op deze locaties gevonden.

complicaties geassocieerd met botmetastasen

complicaties geassocieerd met botmetastasen omvatten pijn, botverlies, hypercalciëmie en verminderde bloedcelproductie.

pijn: een veel voorkomende complicatie, en vaak het eerste symptoom van botmetastasen, is botpijn. Het dikke membraan dat elk bot bedekt, het periosteum genaamd, heeft veel zenuwen, waardoor het een zeer gevoelig weefsel is. Schade of druk op dit weefsel veroorzaakt door botmetastasen kan resulteren in een groot deel van de pijn. Botpijn kan slopend zijn tot het punt dat het het vermogen van een patiënt in gevaar brengt om normale dagelijkse activiteiten te beheren. Botpijn als gevolg van metastasen kan moeilijk zijn om te onderscheiden van gewone lage rugpijn of artritis. Het meest opvallende verschil is dat pijn als gevolg van botmetastase is meestal meer constant, zelfs ‘ s nachts.

leer meer over de behandeling van botpijn

botverlies: botverlies treedt op bij verminderde calcificatie of verminderde botdichtheid. Het resultaat is zwakke botten die een verhoogd risico op fracturen hebben. Botverlies in het been of de heup botten kan een ernstige aandoening, omdat dit belangrijke gewicht-dragende botten en fracturen in deze gebieden zijn vaak slopende.

leer meer over de behandeling van botverlies

hypercalciëmie: een verhoogd calciumgehalte in de bloedbaan wordt hypercalciëmie genoemd. Deze aandoening is het gevolg van de vernietiging van bot geassocieerd met metastasen. Hypercalciëmie kan een levensbedreigende aandoening zijn.

symptomen van hypercalciëmie kunnen zijn:

hypercalciëmie. Bijgevolg, worden zij algemeen toegeschreven aan of de kankerbehandeling of de maligniteit zelf. Deze aandoening kan ernstig en moeilijk te beheren. Ernstige hypercalciëmie is een medische noodsituatie die onmiddellijke behandeling.

leer meer over de behandeling van hypercalciëmie

verminderde bloedcelproductie: Botmetastasen kunnen ook leiden tot een afname van de bloedcelproductie. De vermenigvuldiging van kankercellen in het beenmerg drukt zich uiteindelijk uit en onderdrukt de normale productie van bloedcellen. Dit kan leiden tot een significante afname van rode bloedcellen, bloedplaatjes, en witte bloedcellen, die bloedarmoede, abnormale bloeden, en neutropenie, respectievelijk kan veroorzaken. Bloedarmoede vermindert het vermogen van het lichaam om zuurstof te vervoeren naar organen van het lichaam. Bloedarmoede kan ervoor zorgen dat patiënten vermoeidheid, vermoeidheid, kortademigheid, en/of een verminderde tolerantie voor activiteit ervaren. Neutropenie, of de depletie van witte bloedcellen, tast het immuunsysteem aan en maakt patiënten vatbaarder voor infecties.

leer meer over lage bloedtellingen

behandeling en preventie van botmetastasen

de behandeling van botmetastasen hangt grotendeels af van de mate van botbeschadiging zodra de metastasen worden gediagnosticeerd. Een eerste stap in het beheer van botmetastasen is vaak het beheersen van de bijbehorende pijn, die kan worden bereikt met pijnstillers, bisfosfonaatgeneesmiddelen, of bestralingstherapie. Bestralingstherapie kan ook worden gebruikt om de kankercellen in het bot te doden bij patiënten van wie de botten nog niet zijn verzwakt. Als botmetastasen zijn gevorderd tot het punt dat de botten onstabiel of gebroken, chirurgie nodig kan zijn om ze te stabiliseren.

preventie van botmetastasen kan mogelijk zijn bij sommige patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van botmetastasen door behandeling met bisfosfonaten. Bisfosfonaatgeneesmiddelen kunnen effectief botverlies voorkomen dat optreedt als gevolg van metastatische botschade, het risico op fracturen verminderen en pijn verminderen.

Hieronder volgt een algemeen overzicht van de behandeling en preventie van botmetastasen. De behandeling kan bestaan uit pijnmedicatie, bisfosfonaatgeneesmiddelen, bestralingstherapie, chirurgie of een combinatie van deze behandelingstechnieken. In sommige gevallen kan deelname aan een klinische proef waarbij gebruik wordt gemaakt van nieuwe, innovatieve therapieën de meest veelbelovende behandeling bieden. Omstandigheden die uniek zijn voor de situatie van elke patiënt kunnen van invloed zijn op hoe deze algemene behandelingsprincipes worden toegepast. De informatie op deze website is bedoeld om patiënten te informeren over hun behandelingsopties en om een wederzijds of gedeeld besluitvormingsproces met hun behandelende kankerarts te vergemakkelijken.

• pijnmedicatie
• Bisfosfonaatgeneesmiddelen
• radiotherapie
• chirurgie

pijnstillers

aangezien pijn een veel voorkomende complicatie is en vaak het eerste symptoom van botmetastasen is, is behandeling van botpijn een belangrijke stap in de behandeling. Zonder behandeling kan botpijn zo slopend zijn dat het het vermogen van een patiënt om normale dagelijkse activiteiten te beheren in gevaar brengt.

kankergerelateerde botpijn kan behandeld worden met verschillende pijnstillers. Ondanks de bewering dat 90% van de pijn van volwassen kankerpatiënten kan worden verlicht, is ongecontroleerde kankergerelateerde pijn nog steeds een zorg, vooral voor patiënten die thuis wonen. Onderzoek gepresenteerd op de 2003 jaarvergadering van de Oncology Nursing Society geeft aan dat de meeste kankerpatiënten niet genoeg medicatie krijgen voorgeschreven om hun pijn onder controle te houden.

de aanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie voor de verlichting van kankerpijn geven aan dat de ernst van de pijn van een patiënt, beoordeeld op een schaal van 1-10, zal bepalen welk type pijnmedicatie wordt gebruikt.

• lichte tot matige pijn (1-3) niet-opioïden zijn de eerste keuze van behandeling voor lichte tot matige pijn. Dit omvat medicatie zoals paracetamol (Tylenol®) of een niet-steriodaal anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID), zoals ibuprofen.
• matige tot ernstige pijn (4-6) patiënten met matige tot ernstige pijn die niet hebben gereageerd op de eerste stap moeten een opioïd krijgen. Deze medicijnen kunnen codeïne, hydrocodon, dilhydrocodieen, oxycodon, propoxyfeen en tramadol. Paracetamol of NSAID kunnen worden toegevoegd.
• ernstige pijn (7-10) patiënten met ernstige pijn of patiënten bij wie de pijn niet is verlicht door de vorige aanbevelingen, krijgen meestal een sterker opioïd. Opioïden voor ernstige pijn kunnen morfine, oxycodon, hydromorfon, methadon, levofanol of fentanyl zijn. Een niet-opioïde medicijn zoals aspirine, paracetamol, of ibuprofen kan in sommige gevallen worden toegevoegd.

pijnstillers kunnen bijwerkingen hebben, waaronder slaperigheid, constipatie, duizeligheid, misselijkheid en braken. Verlichting van pijnstillers is tijdelijk en de pijn kan terugkeren in een korte tijd; dus, medicijnen worden het best gebruikt bij het begin van pijn of met regelmatige tussenpozen.

Bisfosfonaatgeneesmiddelen bij de preventie en behandeling van botmetastasen

Bisfosfonaatgeneesmiddelen kunnen effectief botverlies als gevolg van metastatische laesies voorkomen, het risico op fracturen verminderen en pijn verminderen. Bisfosfonaatgeneesmiddelen werken door remming van botresorptie of afbraak. Bot wordt voortdurend “gerenoveerd” door twee soorten cellen: osteoclasten, die bot afbreken; en osteoblasten, die bot opnieuw opbouwen. Hoewel het exacte proces waarmee bisfosfonaten werken niet volledig wordt begrepen, wordt gedacht dat bisfosfonaten osteoclasten remmen en apoptose (celdood) in deze cellen veroorzaken, waardoor botverlies wordt verminderd. Er is ook bewijs dat deze geneesmiddelen binden aan bot, waardoor osteoclasten te blokkeren van het afbreken van bot.

kankercellen geven verschillende factoren vrij die de osteoclastische activiteit stimuleren, wat een verhoogde botafbraak veroorzaakt. Door osteoclasten te remmen, verminderen de bisfosfonaatdrugs effectief het schadelijke effect dat kankercellen op botdichtheid hebben. Een analyse van de resultaten van 30 klinische studies toont aan dat patiënten met botmetastasen behandeld met een bisfosfonaat hadden een vertraagde tijd tot skeletfracturen, een verminderde behoefte aan bestralingstherapie voor de behandeling van botmetastase, een vermindering van hypercalciëmie (hoge bloedspiegels van calcium), en een vermindering van de noodzaak voor orthopedische chirurgie.

Bisfosfonaatgeneesmiddelen die door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van aan kanker gerelateerde skeletcomplicaties zijn Zometa® (zoledroninezuur) en Aredia® (pamidronaat). Van deze twee geneesmiddelen lijkt Zometa® de sterkste activiteit aan te tonen. Een bijkomend voordeel van Zometa® is dat het wordt toegediend in een dosis die tien keer lager is dan Aredia®, wat de toedieningstijd aanzienlijk verkort van enkele uren tot 15 minuten, wat resulteert in een handiger regime voor patiënten.in klinische studies met patiënten met botmetastasen gerelateerd aan:

• borstkanker
• prostaatkanker
• longkanker
• multipel myeloom
• niercelcarcinoom

borstkanker: Bisfosfonaattherapie is aangetoond dat het botvernietiging en gerelateerde pijn voorkomt of vertraagt bij vrouwen met borstkanker die zich heeft verspreid tot op het bot. In een groot klinisch onderzoek werden in totaal 751 vrouwen met gemetastaseerde borstkanker willekeurig toegewezen aan het bisfosfonaatgeneesmiddel Aredia® of placebo (inactieve substituut). Uit de resultaten bleek dat 64% van de vrouwen die de placebo kregen aanzienlijke botschade had, vergeleken met slechts 51% van de vrouwen die de bisfosfonaat kregen. De gemiddelde tijd tot het optreden van de eerste botcomplicatie was 13 maanden in de bisfosfonaatgroep, tegenover slechts 7 maanden in de placebogroep. Bovendien ondervonden vrouwen die het bisfosfonaat niet kregen significant meer pijn en kregen ze meer pijnstillers.

prostaatkanker: Zometa® is een veilige en effectieve behandeling gebleken bij prostaatkankerpatiënten met botmetastasen. Zometa ® vermindert aanzienlijk het aantal patiënten dat skeletcomplicaties ervaart, verlengt de tijd tot de eerste skeletcomplicaties en vermindert het risico op skeletcomplicaties.

Zometa® lijkt ook ten goede te komen aan patiënten met prostaatkanker die androgeendeprivatietherapie of “hormonale therapie”ondergaan. Hormonale therapie bij de behandeling van prostaatkanker is aangetoond dat botverlies veroorzaken.

onderzoekers van het Massachusetts General Hospital en 5 andere medische instellingen voerden een klinisch onderzoek uit waarbij Zometa® werd geëvalueerd bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker die werden behandeld met androgeendeprivatietherapie. Deze studie omvatte 106 mannen die willekeurig werden geselecteerd om Zometa® of een placebo gedurende één jaar te krijgen. Botmineraaldichtheid in de wervelkolom, heupen en benen nam toe bij patiënten die werden behandeld met Zometa® en nam af bij patiënten die placebo kregen.

longkanker: Zometa® is een veilige en effectieve behandeling voor botmetastasen geassocieerd met longkanker. In een klinisch onderzoek werden 773 patiënten met longkanker willekeurig toegewezen aan Zometa® of placebo via een 15 minuten durende infusie elke 3 weken gedurende 21 maanden. De resultaten van de twee groepen werden rechtstreeks vergeleken en toonden aan dat het aantal patiënten met ten minste één skeletgerelateerde bijwerking lager was bij degenen die werden behandeld met Zometa® (39%) dan bij patiënten die placebo kregen (46%). De patiënten die Zometa® kregen, duurden bijna 3 maanden zonder een skeletgerelateerde gebeurtenis te ontwikkelen en ervoeren ook minder skeletgerelateerde gebeurtenissen.

multipel myeloom: een belangrijke complicatie bij patiënten met multipel myeloom is de vernietiging van de botten, die fracturen en pijn veroorzaakt. Een vergelijking van behandeling met chemotherapie plus het bisfosfonaatgeneesmiddel Aredia® met chemotherapie alleen toonde aan dat patiënten die het bisfosfonaat kregen minder botbreuken en minder pijn hadden. Bovendien leefden sommige patiënten langer.

onderzoek toont aan dat Zometa® even effectief is als Aredia®. Bij 1.648 patiënten met multipel myeloom of gevorderde borstkanker die ten minste één botlaesie hadden, nam de pijn en het gebruik van pijnstillers af bij beide behandelingen. Patiënten die Zometa® kregen, hadden echter significant minder behoefte aan bestralingstherapie om botcomplicaties te behandelen.

niercelcarcinoom: onderzoekers uit Pennsylvania hebben gemeld dat Zometa® de resultaten verbetert en skeletgerelateerde voorvallen vermindert bij patiënten met niercelcarcinoom en geassocieerde botmetastasen. De onderzoekers analyseerden gegevens van 74 patiënten met niercelcarcinoom die betrokken waren bij een grotere studie die patiënten met andere soorten kanker betrokken waren. Patiënten met niercelcarcinoom kunnen een groter risico lopen op het ontwikkelen van skeletgerelateerde voorvallen dan patiënten met andere soorten vaste kankers. Het aandeel patiënten met niercelcarcinoom was bijna twee keer groter dan het aandeel patiënten in de gehele populatie (44% vs.74%).

De Patiënten werden behandeld met Zometa® of placebo (inactief substituut) en vergeleken voor de ontwikkeling van skeletgerelateerde voorvallen, waaronder botfractuur, ruggenmergcompressie, of de noodzaak van bestraling of chirurgie voor de behandeling van botmetastase.

patiënten behandeld met Zometa® hadden een 61% lager risico op het ontwikkelen van een skeletgerelateerde bijwerking dan degenen die een placebo kregen. Ook hadden de patiënten die Zometa® kregen minder kankerprogressie in hun botten en leefden ze langer.

bestralingstherapie bij de behandeling van botmetastasen

voor gemetastaseerde laesies die geen onmiddellijk risico op fracturen vormen, is bestraling effectief voor het verminderen van botpijn en progressie van de kanker. Straling is vooral nuttig wanneer metastatische laesies beperkt zijn tot een enkel gebied.

Eén type bestralingstherapie wordt radiofarmaceutische therapie genoemd. Deze aanpak omvat het injecteren van een radioactieve stof, zoals strontium-89, in een ader. Deze stof wordt aangetrokken door gebieden van bot die kanker bevatten. Door op deze manier rechtstreeks straling aan het bot te geven, worden actieve kankercellen in het bot vernietigd en kunnen de symptomen worden verlicht. Twee mogelijke bijwerkingen van radiofarmaceutische therapie zijn verlaagde bloedtellingen met een verhoogd risico op bloedingen en zelden leukemie.

chirurgie bij de behandeling van botmetastasen

wanneer er een onmiddellijk of significant risico op fracturen bestaat, kan een operatie noodzakelijk zijn om het verzwakte bot te stabiliseren. Metalen staven, platen, schroeven, draden, nagels, of pinnen kan chirurgisch worden ingebracht om te versterken of bieden structuur aan het bot beschadigd door metastase.

strategieën ter verbetering van de behandeling en preventie van botmetastasen

De ontwikkeling van effectievere kankerbehandelingen vereist dat nieuwe en innovatieve therapieën worden geëvalueerd met kankerpatiënten. Klinische proeven zijn studies die de effectiviteit van nieuwe geneesmiddelen of behandelingsstrategieën evalueren. Toekomstige vooruitgang in de behandeling en preventie van botmetastasen zal het resultaat zijn van de voortdurende evaluatie van nieuwe behandelingen in klinische studies. Deelname aan een klinische proef kan patiënten toegang bieden tot betere behandelingen en de bestaande kennis over de behandeling van deze kanker bevorderen. Patiënten die geïnteresseerd zijn in deelname aan een klinische studie moeten de risico ‘ s en voordelen van klinische studies met hun arts bespreken. Gebieden van actief onderzoek gericht op het verbeteren van de behandeling van botmetastasen omvatten de volgende:

Bisfosfonaatgeneesmiddelen

De bisfosfonaatgeneesmiddelen Zometa® en Aredia® worden verder geëvalueerd in klinische studies om hun vermogen te bepalen om skeletcomplicaties van kanker te verminderen, osteoporose te verminderen en de verspreiding van kanker in botten te voorkomen. Andere bisfosfonaten zoals clodronaat en Boniva® worden ook geëvalueerd in klinische studies. Resultaten van een klinisch onderzoek gepresenteerd op de 2004 jaarvergadering van de American Society of Clinical Oncology suggereren dat clodronaat kan voorkomen of vertragen botmetastasen optreden en de overleving voor patiënten met vroeg stadium borstkanker te verbeteren.

de 1069 patiënten met borstkanker in een vroeg stadium die betrokken waren bij deze studie werden willekeurig toegewezen om gedurende 2 jaar clodronaat of placebo te krijgen. In vergelijking met placebo verminderde clodronaat significant het risico van patiënten die botmetastasen ontwikkelen met 45-50% tijdens de 2 jaar dat de medicatie werd toegediend. Patiënten bleven 5 jaar na de behandeling een significant voordeel van clodronaat ervaren. Bovendien leefden patiënten die oraal clodronaat kregen meer dan 2 jaar langer dan patiënten die placebo kregen. Clodronaat wordt momenteel geëvalueerd door de FDA voor goedkeuring in de VS

nieuwe biologische therapie

in één klinische studie, de biologische therapie atrasentan (Xinlay™) vertraagde progressie van prostaatkanker, inclusief progressie naar de botten, en produceerde een kleine verbetering in de kwaliteit van leven. De resultaten van deze studie werden gerapporteerd op de 40e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology in midden 2004.

biologische therapie omvat de toediening van natuurlijk voorkomende stoffen die de natuurlijke afweer van het lichaam versterken of de onnatuurlijke groeipatronen van kankercellen onderbreken. Deze therapieën kunnen in een laboratorium worden geproduceerd om sterk te lijken op de natuurlijke stoffen die in het lichaam worden geproduceerd. Atrasentan is een biologische therapie die de activiteit onderbreekt tussen een eiwit aan de buitenkant van de kankercel, een receptor genaamd, en een molecuul dat in het bloed circuleert, endotheline genaamd. Onder normale omstandigheden, stimuleren deze cellulaire componenten de celgroei en overleving, keurmerk kenmerken van kankercellen.

Endothelinen zijn kleine peptiden bestaande uit 21 aminozuren, de bouwstenen van eiwitten. Deze molecules komen natuurlijk in het lichaam voor en zijn gekend om bij het vernauwen van bloedvaten, het bevorderen van celgroei, en het verhogen van celoverleving te worden betrokken. Endothelinen veroorzaken deze processen door zich te binden aan receptoren die zich aan de buitenkant van sommige cellen bevinden, genaamd endothelinereceptor A en endothelinereceptor B. Atrasentan werkt door de endothelinereceptor A te blokkeren, zodat de endothelinen de celgroei en overleving niet kunnen binden en verhogen.

in het recente klinische fase III-onderzoek met atrasentan waren 809 patiënten betrokken met gemetastaseerde prostaatkanker die resistent is geworden voor hormonale therapie. Patiënten kregen atrasentan of placebo (inactief substituut) en de twee groepen werden vergeleken voor klinische en x-ray indicaties van progressie van kanker en verandering ten opzichte van baseline in bio-markers van progressie, waaronder prostaatspecifiek antigeen (PSA), bone alkalische fosfatase (BAP) en totaal alkalische fosfatase (Alp). Alkalische fosfatase is een enzym dat betrokken is bij botvorming en andere processen. Bloedspiegels van alkalische fosfatase zijn verhoogd bij patiënten met botmetastasen.

Atrasentan vertraagde significant de progressie van kanker bij patiënten met botmetastasen, maar niet bij de totale groep patiënten die betrokken waren bij dit onderzoek. De resultaten wijzen er ook op dat atrasentan de progressie van botmetastasen lijkt te vertragen, aangezien werd aangetoond dat atrasentan de progressie van BAP vertraagt. Vergeleken met patiënten die placebo kregen, hadden patiënten die met atrasentan werden behandeld een tweevoudige langere periode (in totaal 505 dagen, 251 dagen meer dan placebo) voordat de metingen van hun BAP met 50% of meer stegen ten opzichte van het dieptepunt (nadir).

onderzoekers stelden vast dat behandeling met atrasentan een kleine verbetering van de kwaliteit van leven opleverde ten opzichte van placebo. De kwaliteit van leven werd geëvalueerd aan de hand van twee vragenlijsten die symptomen met betrekking tot prostaatkanker meten, waaronder pijn, vermoeidheid, gewichtsverlies en urineproblemen. Hogere scores wijzen op een betere kwaliteit van leven en minder symptomen. De vragenlijsten werden voor en na de behandeling ingevuld. De Scores voor de patiënten die met placebo werden behandeld, daalden meer tussen de uitgangswaarde (initiële) meting en na de behandeling, wat wijst op een grotere afname van de kwaliteit van leven en toename van de symptomen, in vergelijking met de patiënten die met atrasentan werden behandeld. Het voordeel van atrasentan was het duidelijkst bij patiënten met kanker die zich alleen tot in het bot had uitgezaaid (gemetastaseerd).

Oncology Nursing Society. Ons standpunt over pijn. Pittsburgh PA; 2002.

Chen h, Wilkie D, Huang H. Opiod Prescritption for Cancer Pain Management. De werkzaamheden vormen de jaarlijkse vergadering 2003 van de Oncology Nursing Society. Abstract # 147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Systematische beoordeling van de rol van bisfosfonaten op Skeletmorbiditeit bij gemetastaseerde kanker. British Medical Journal 2003; 327: 469-471.

Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Pamidronaat voorkomt skeletcomplicaties en is een effectieve palliatieve behandeling bij vrouwen met borstcarcinoom en osteolytische botmetastasen: langdurige follow-up van twee gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken. Cancer 2000; 88 (5): 1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, et al. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met zoledroninezuur bij patiënten met hormoon-refractair gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94: 1458-1468.

Higano C, Shields A, Wood N, et al. Botmineraaldichtheid bij patiënten met prostaatkanker zonder botmetastasen die worden behandeld met intermitterende androgeensuppressie. Urologie 2004; 64 (6): 1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Gerandomiseerde gecontroleerde studie met zoledroninezuur om botverlies te voorkomen bij mannen die androgeendeprivatietherapie krijgen voor niet-metastatische prostaatkanker. Journal of Urology2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D , Tchekmedyian NS, et al. Langetermijnwerkzaamheid en veiligheid van zoledroninezuur bij de behandeling van skeletmetastasen bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom en andere vaste tumoren: een gerandomiseerde, fase III, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. Cancer 2004; 100 (12):2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Langdurige pamidronaatbehandeling van patiënten met gevorderd multipel myeloom vermindert skeletaandoeningen. Myeloma Aredia Studiegroep. Journal of Clincal Oncology 1998; 16 (2): 593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledroninezuur versus pamidronaat bij de behandeling van skeletmetastasen bij patiënten met borstkanker of osteolytische laesies van multipel myeloom: een fase III, dubbelblind, vergelijkend onderzoek. Cancer J. 2001; 7 (5): 377-387.

Lipton A, Zheng M, matroos J. Zoledroninezuur vertraagt het ontstaan van skeletgerelateerde voorvallen en progressie van skeletaandoeningen bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom. Cancer 2003; 98 (5): 962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti M, et al. Oraal clodronaat voor adjuvante behandeling van operabele borstkanker: Resultaten van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenter onderzoek. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). JCO 2004; 22 (14S), Abstract #528.

m Carducci, JB Nelson, F Saad, et al. Effecten van atrasentan op ziekteprogressie en biologische markers bij mannen met gemetastaseerd hormoon-refractair prostaatkanker: Fase 3-studie. Journal of Clinical Oncology, 2004 Annual Meeting Proceedings (Post-meeting edition); 22 (14S), Abstract #4508.

a Lipton, DJ Sleep, SM Hulting, et al. Voordeel van Atrasentan bij mannen met Hormoon refractaire prostaatkanker Metastaserend tot het bot. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstract #4687.

s Yount, D Cella, P Mulani, et al. Impact van atrasentan op prostaatspecifieke resultaten bij patiënten met hormoonrefractaire prostaatkanker. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition); 22 (14S), Abstract #4582.