myopathie/rhabdomyolyse

simvastatine veroorzaakt, net als andere remmers van HMG-CoA-reductase, soms myopathie die zich manifesteert als spierpijn, gevoeligheid of zwakte met creatine kinase (CK) boven het tienvoudige van de bovengrens van normaal (ULN). Myopathie neemt soms de vorm aan van rabdomyolyse met of zonder acuut nierfalen secundair aan myoglobinurie, en zeer zeldzame gevallen met dodelijke afloop zijn opgetreden. Het risico op myopathie wordt verhoogd door hoge niveaus van HMG-CoA-reductaseremmende activiteit in plasma (i.e. verhoogde plasmaspiegels van simvastatine en simvastatinezuur) , wat gedeeltelijk te wijten kan zijn aan interagerende geneesmiddelen die interfereren met het simvastatinmetabolisme en/of transporterroutes (zie rubriek 4.5).

net als bij andere HMG-CoA-reductaseremmers is het risico op myopathie/rabdomyolyse dosisafhankelijk. In een database van klinische studies waarin 41.413 patiënten werden behandeld met simvastatine, van wie 24.747 (ongeveer 60%) deelnamen aan studies met een mediane follow-up van ten minste 4 jaar, was de incidentie van myopathie ongeveer 0,03%, 0,08% en 0,61% bij respectievelijk 20, 40 en 80 mg/dag. In deze onderzoeken werden patiënten zorgvuldig gemonitord en werden sommige interagerende geneesmiddelen uitgesloten.

in een klinische studie waarin patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct werden behandeld met simvastatine 80 mg/dag (gemiddelde follow-up 6,7 jaar), was de incidentie van myopathie ongeveer 1,0% vergeleken met 0,02% voor patiënten op 20 mg/dag. Ongeveer de helft van deze gevallen van myopathie trad op tijdens het eerste jaar van de behandeling. De incidentie van myopathie gedurende elk daaropvolgend jaar van de behandeling was ongeveer 0,1 % (zie rubrieken 4.8 en 5.1).

het risico op myopathie is groter bij patiënten die 80 mg simvastatine gebruiken in vergelijking met andere statinegebaseerde therapieën met een vergelijkbare LDL-C-verlagende werkzaamheid. Daarom mag de dosis van 80 mg simvastatine alleen worden gebruikt bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en met een hoog risico op cardiovasculaire complicaties die hun behandelingsdoelstellingen bij lagere doses niet hebben bereikt en waarvan wordt verwacht dat de voordelen opwegen tegen de potentiële risico ‘ s. Bij patiënten die simvastatine 80 mg gebruiken en voor wie een interactiemiddel nodig is, moet een lagere dosis simvastatine of een alternatief op statine gebaseerd regime met minder kans op geneesmiddelinteracties worden gebruikt (zie onderstaande maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen en rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).

in een klinische studie waarin patiënten met een hoog risico op hart-en vaatziekten werden behandeld met simvastatine 40 mg/dag (mediane follow-up 3,9 jaar), was de incidentie van myopathie ongeveer 0,05% voor niet-Chinese patiënten (n = 7367) vergeleken met 0.24% voor Chinese patiënten (n = 5468). Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinische onderzoek werd beoordeeld Chinees was, moet voorzichtigheid worden betracht bij het voorschrijven van simvastatine aan Aziatische patiënten en moet de laagst noodzakelijke dosis worden gebruikt.

verminderde functie van transporteiwitten

verminderde functie van hepatische oatp-transporteiwitten kan de systemische blootstelling aan simvastatinezuur verhogen en het risico op myopathie en rabdomyolyse verhogen. Verminderde functie kan optreden als gevolg van remming door interagerende geneesmiddelen (bijv. ciclosporine) of bij patiënten die dragers zijn van de SLCO1B1 c.521T>C genotype.

patiënten met het slco1b1-genalel (c.521T>C) die coderen voor een minder actief OATP1B1-eiwit hebben een verhoogde systemische blootstelling aan simvastatinezuur en een verhoogd risico op myopathie. Het risico van hoge dosis (80 mg) simvastatine gerelateerde myopathie is ongeveer 1% in het algemeen, zonder genetische tests. Op basis van de resultaten van de ZOEKSTUDIE hebben homozygote C-alleldragers (ook CC genoemd) die met 80 mg worden behandeld binnen één jaar een risico van 15% op myopathie, terwijl het risico bij heterozygote C-alleldragers (CT) 1,5% is. Het overeenkomstige risico is 0,3% bij patiënten met het meest voorkomende genotype (TT) (zie rubriek 5.2). Indien beschikbaar dient genotypering voor de aanwezigheid van het C-allel te worden overwogen als onderdeel van de baten-risicobeoordeling voordat 80 mg simvastatine wordt voorgeschreven aan individuele patiënten en dienen hoge doses te worden vermeden bij patiënten waarvan is vastgesteld dat zij drager zijn van het CC-genotype. Echter, afwezigheid van dit gen op genotypering sluit niet uit dat myopathie kan nog steeds voorkomen.

creatine Kinase meting

Creatine Kinase (CK) dient niet gemeten te worden na zware inspanning of in aanwezigheid van een plausibele alternatieve oorzaak van CK toename, aangezien dit de interpretatie van de waarde bemoeilijkt. Als de CK-spiegels bij aanvang significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), moeten de spiegels binnen 5 tot 7 dagen later opnieuw worden gemeten om de resultaten te bevestigen.

vóór de behandeling

alle patiënten die met simvastatine beginnen, of bij wie de dosis simvastatine wordt verhoogd, dienen te worden geïnformeerd over het risico op myopathie en dienen elke onverklaarbare spierpijn, – gevoeligheid of-zwakte onmiddellijk te melden.

voorzichtigheid is geboden bij patiënten met predisponerende factoren voor rabdomyolyse. Om een referentie-uitgangswaarde vast te stellen, moet een CK-gehalte worden gemeten voordat met de behandeling wordt begonnen in de volgende situaties::

• ouderen (leeftijd ≥65 jaar)

• vrouwelijk geslacht

• nierfunctiestoornis

• ongecontroleerde hypothyreoïdie

• persoonlijke of familiale voorgeschiedenis van erfelijke spieraandoeningen

• voorgeschiedenis van spiertoxiciteit met een statine of fibraat

• alcoholmisbruik.

in dergelijke situaties moet het risico van de behandeling worden afgewogen in verhouding tot het mogelijke voordeel, en klinische controle wordt aanbevolen. Als een patiënt eerder een spieraandoening heeft ervaren op een fibraat of een statine, dient behandeling met een ander lid van de klasse alleen met voorzichtigheid te worden gestart. Als de CK-spiegels bij aanvang significant verhoogd zijn (> 5 x ULN), dient de behandeling niet te worden gestart.

tijdens de behandeling

als spierpijn, – zwakte of-krampen optreden tijdens de behandeling met een statine, moeten de CK-waarden worden gemeten. Indien deze waarden, in afwezigheid van zware inspanning, significant verhoogd blijken te zijn (> 5 x ULN), dient de behandeling te worden gestopt. Als spiersymptomen ernstig zijn en dagelijks ongemak veroorzaken, zelfs als CK-spiegels < 5 x ULN zijn, kan stopzetting van de behandeling worden overwogen. Als myopathie om een andere reden wordt vermoed, moet de behandeling worden gestaakt.

Er zijn zeer zeldzame meldingen geweest van een immuungemedieerde necrotiserende myopathie (IMNM) tijdens of na behandeling met sommige statines. IMNM wordt klinisch gekenmerkt door aanhoudende proximale spierzwakte en verhoogd serumcreatinekinase, die aanhouden ondanks het staken van de statinebehandeling.

als de symptomen verdwijnen en de CK-spiegels weer normaal worden, kan opnieuw gebruik van de statine of een alternatieve statine worden overwogen bij de laagste dosis en met nauwkeurige controle.

een hoger percentage myopathie is waargenomen bij patiënten die zijn getitreerd naar de 80 mg dosis (zie rubriek 5.1). Periodieke CK-metingen worden aanbevolen omdat deze nuttig kunnen zijn om subklinische gevallen van myopathie te identificeren. Er is echter geen zekerheid dat een dergelijke monitoring myopathie zal voorkomen.

de behandeling met simvastatine dient een paar dagen voorafgaand aan een electieve grote operatie tijdelijk te worden gestopt en wanneer er een ernstige medische of chirurgische aandoening optreedt.

maatregelen om het risico op myopathie veroorzaakt door geneesmiddelinteracties te verminderen (zie ook rubriek 4.5)

het risico op myopathie en rabdomyolyse is significant verhoogd door gelijktijdig gebruik van simvastatine met krachtige remmers van CYP3A4 (zoals itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erytromycine, claritromycine, telitromycine, HIV-proteaseremmers , boceprevir, telaprevir, nefazodon, geneesmiddelen die cobicistat bevatten), evenals gemfibrozil, ciclosporine en danazol. Het gebruik van deze geneesmiddelen is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

het risico op myopathie en rabdomyolyse is ook verhoogd bij gelijktijdig gebruik van of gelijktijdig gebruik van amiodaron, amlodipine, verapamil of diltiazem met bepaalde doses simvastatine (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Het risico op myopathie, waaronder rabdomyolyse, kan verhoogd zijn bij gelijktijdige toediening van fusidinezuur en statines (zie rubriek 4.5). Bij patiënten met HoFH kan dit risico verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van lomitapide en simvastatine.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

als behandeling met krachtige CYP3A4-remmers (middelen die de AUC ongeveer 5 maal of meer verhogen) onvermijdelijk is, moet de behandeling met simvastatine worden opgeschort (en moet het gebruik van een andere statine worden overwogen) tijdens de behandeling. Bovendien is voorzichtigheid geboden wanneer simvastatine wordt gecombineerd met bepaalde andere minder krachtige CYP3A4-remmers: fluconazol, verapamil, diltiazem (zie rubrieken 4.2 en 4.5). Gelijktijdige inname van grapefruitsap en simvastatine dient te worden vermeden.

het gebruik van simvastatine met gemfibrozil is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3). Vanwege het verhoogde risico op myopathie en rabdomyolyse mag de dosis simvastatine niet hoger zijn dan 10 mg per dag bij patiënten die simvastatine gebruiken samen met andere fibraten, behalve fenofibraat. (Zie rubrieken 4.2 en 4.5. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van fenofibraat in combinatie met simvastatine, aangezien elk middel myopathie kan veroorzaken wanneer het alleen wordt toegediend.

simvastatine mag niet gelijktijdig worden toegediend met systemische formuleringen van fusidinezuur of binnen 7 dagen na het stoppen van de behandeling met fusidinezuur. Bij patiënten bij wie het gebruik van systemisch fusidinezuur essentieel wordt geacht, moet de behandeling met statine worden gestaakt tijdens de gehele duur van de behandeling met fusidinezuur. Er zijn meldingen van rabdomyolyse (waaronder enkele gevallen met fatale afloop) bij patiënten die fusidinezuur en statines in combinatie kregen (zie rubriek 4.5). De patiënt moet worden geadviseerd onmiddellijk medisch advies in te winnen als hij of zij symptomen van spierzwakte, pijn of gevoeligheid ervaart.

statinetherapie kan zeven dagen na de laatste dosis fusidinezuur opnieuw worden gestart.

in uitzonderlijke omstandigheden, waar langdurig systemisch fusidinezuur nodig is, bijvoorbeeld voor de behandeling van ernstige infecties, dient de noodzaak van gelijktijdige toediening van simvastatine en fusidinezuur alleen per geval en onder strikt medisch toezicht te worden overwogen.

het gecombineerde gebruik van simvastatine in doseringen hoger dan 20 mg per dag met amiodaron amlodipine, verapamil of diltiazem dient te worden vermeden. Bij patiënten met HoFH moet gecombineerd gebruik van simvastatine in doseringen hoger dan 40 mg per dag met lomitapide worden vermeden (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.5).

patiënten die gelijktijdig met simvastatine, in het bijzonder hogere doses simvastatine, andere geneesmiddelen gebruiken die een matig remmend effect op CYP3A4 hebben, kunnen een verhoogd risico op myopathie hebben. Bij gelijktijdige toediening van simvastatine met een matige CYP3A4-remmer (middelen die de AUC ongeveer 2 tot 5 maal verhogen) kan een dosisaanpassing van simvastatine noodzakelijk zijn. Voor bepaalde matige CYP3A4-remmers, zoals diltiazem, wordt een maximale dosis van 20 mg simvastatine aanbevolen (zie rubriek 4.2).

simvastatine is een substraat van de effluxtransporter van Breast Cancer Resistant Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van producten die BCRP-remmers zijn (bijv. elbasvir en grazoprevir) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van simvastatine en een verhoogd risico op myopathie; daarom moet een dosisaanpassing van simvastatine worden overwogen afhankelijk van de voorgeschreven dosis. Gelijktijdige toediening van elbasvir en grazoprevir met simvastatine is niet onderzocht; de dosis simvastatine mag echter niet hoger zijn dan 20 mg per dag bij patiënten die gelijktijdig medicatie krijgen met producten die elbasvir of grazoprevir bevatten (zie rubriek 4.5).

zeldzame gevallen van myopathie/rabdomyolyse zijn in verband gebracht met gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers en lipidenmodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur), die beide myopathie kunnen veroorzaken wanneer ze alleen worden toegediend.

In een klinisch onderzoek (mediane follow-up 3.9 jaar) bij patiënten met een hoog risico op hart-en vaatziekten en met goed gecontroleerde LDL-C-spiegels op simvastatine 40 mg/dag met of zonder ezetimibe 10 mg, was er geen toenemend voordeel op cardiovasculaire resultaten met de toevoeging van lipidenmodificerende doses (≥1 g/dag) niacine (nicotinezuur). Daarom moeten artsen die een gecombineerde behandeling met simvastatine en lipidenmodificerende doses (≥ 1 g/dag) niacine (nicotinezuur) of niacine bevattende producten overwegen, de mogelijke voordelen en risico ‘ s zorgvuldig afwegen en patiënten zorgvuldig controleren op tekenen en symptomen van spierpijn, gevoeligheid of zwakte, met name tijdens de eerste maanden van de behandeling en wanneer de dosis van een van beide geneesmiddelen wordt verhoogd.

bovendien was de incidentie van myopathie in dit onderzoek ongeveer 0.24% voor Chinese patiënten op simvastatine 40 mg of ezetimibe / simvastatine 10/40 mg vergeleken met 1,24% voor Chinese patiënten op simvastatine 40 mg of ezetimibe/simvastatine 10/40 mg gelijktijdig toegediend met nicotinezuur met gereguleerde afgifte/laropiprant 2000 mg/40 mg. Hoewel de enige Aziatische populatie die in dit klinische onderzoek werd beoordeeld Chinees was, wordt gelijktijdige toediening van simvastatine met lipidenmodificerende doses (≥1 g/dag) niacine (nicotinezuur) bij Aziatische patiënten niet aanbevolen omdat de incidentie van myopathie bij Chinese patiënten hoger is dan bij niet-Chinese patiënten.

Acipimox is structureel verwant aan niacine. Hoewel acipimox niet is onderzocht, kan het risico op spiergerelateerde toxische effecten vergelijkbaar zijn met niacine.

Daptomycine

gevallen van myopathie en / of rabdomyolyse zijn gemeld bij gelijktijdige toediening van HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. simvastatine) met daptomycine. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van HMG-CoA reductaseremmers in combinatie met daptomycine, aangezien beide middelen myopathie en/of rabdomyolyse kunnen veroorzaken wanneer het alleen wordt toegediend. Er dient overwogen te worden simvastatine tijdelijk te schorsen bij patiënten die daptomycine gebruiken, tenzij de voordelen van gelijktijdige toediening opwegen tegen het risico. Raadpleeg de voorschrijfinformatie van daptomycine voor meer informatie over deze mogelijke interactie met HMG-CoA reductaseremmers (bijv. simvastatine) en voor verdere richtlijnen met betrekking tot monitoring. (Zie rubriek 4.5.)

hepatische effecten

in klinische studies zijn aanhoudende verhogingen (tot > 3 x ULN) van serumtransaminasen opgetreden bij enkele volwassen patiënten die simvastatine kregen. Wanneer bij deze patiënten de behandeling met simvastatine werd onderbroken of gestaakt, daalden de transaminasespiegels gewoonlijk langzaam tot het niveau van voor de behandeling.

Het wordt aanbevolen leverfunctietests uit te voeren voor aanvang van de behandeling en daarna indien klinisch geïndiceerd. Patiënten die worden getitreerd naar de 80-mg dosis moeten een aanvullende test krijgen voorafgaand aan titratie, 3 maanden na titratie naar de 80-mg dosis en daarna periodiek (bijv. halfjaarlijks) gedurende het eerste jaar van de behandeling. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan patiënten die verhoogde serumtransaminasespiegels ontwikkelen, en bij deze patiënten moeten de metingen onmiddellijk worden herhaald en daarna vaker worden uitgevoerd. Als de transaminasespiegels progressie vertonen, in het bijzonder als ze stijgen tot 3 x ULN en persistent zijn, moet de behandeling met simvastatine worden gestaakt.

merk op dat ALT uit spierweefsel kan komen, daarom kan ALT-verhoging met CK wijzen op myopathie (zie boven myopathie/rabdomyolyse).

Er zijn zeldzame postmarketing meldingen geweest van fataal en niet-fataal leverfalen bij patiënten die statines gebruiken, waaronder simvastatine. Indien ernstige leverbeschadiging met klinische symptomen en/of hyperbilirubinemie of geelzucht optreedt tijdens de behandeling met simvastatine, onderbreek de behandeling onmiddellijk. Als er geen alternatieve etiologie wordt gevonden, start dan niet opnieuw met simvastatine

het product moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken.

net als bij andere lipidenverlagende middelen zijn matige (< 3 x ULN) verhogingen van serumtransaminasen gemeld na behandeling met simvastatine. Deze veranderingen verschenen kort na het starten van de behandeling met simvastatine, waren vaak van voorbijgaande aard, gingen niet gepaard met symptomen en onderbreking van de behandeling was niet nodig.

Diabetes Mellitus

Er zijn aanwijzingen dat statines als klasse de bloedglucose verhogen en bij sommige patiënten, met een hoog risico op toekomstige diabetes, een hyperglykemie kunnen veroorzaken wanneer formele diabeteszorg aangewezen is. Dit risico wordt echter gecompenseerd door de vermindering van het vasculaire risico met statines en mag daarom geen reden zijn om de behandeling met statines te stoppen. Risicopatiënten (nuchtere glucose 5,6 tot 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, verhoogde triglyceriden, hypertensie) moeten zowel klinisch als biochemisch gecontroleerd worden volgens nationale richtlijnen.

interstitiële longziekte

gevallen van interstitiële longziekte zijn gemeld met sommige statines, waaronder simvastatine, vooral bij langdurige therapie (zie rubriek 4.8). Tot de kenmerken behoren onder meer dyspneu, niet-productieve hoest en verslechtering van de algemene gezondheid (vermoeidheid, gewichtsverlies en koorts). Als wordt vermoed dat een patiënt een interstitiële longziekte heeft ontwikkeld, moet de statinebehandeling worden gestaakt.

pediatrische populatie

veiligheid en werkzaamheid van simvastatine bij patiënten van 10-17 jaar met heterozygote familiaire hypercholesterolemie zijn geëvalueerd in een gecontroleerde klinische studie bij adolescente jongens Tanner stadium II en hoger en bij meisjes die minstens één jaar post-menarche waren. Patiënten behandeld met simvastatine hadden een bijwerkingenprofiel dat over het algemeen vergelijkbaar was met dat van patiënten behandeld met placebo. Doses hoger dan 40 mg zijn niet onderzocht in deze populatie. In dit beperkte 3 gecontroleerde onderzoek was er geen waarneembaar effect op de groei of seksuele rijping bij adolescente jongens of meisjes, noch enig effect op de lengte van de menstruatiecyclus bij meisjes. (Zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.1.) Adolescente vrouwen dienen geadviseerd te worden over geschikte anticonceptiemethoden terwijl zij simvastatine gebruiken (zie rubrieken 4.3 en 4.6). Bij patiënten in de leeftijd van <18 jaar zijn de werkzaamheid en veiligheid niet onderzocht gedurende de behandelperioden >48 weken en de lange termijn effecten op de fysieke, intellectuele en seksuele rijping zijn onbekend. Simvastatine is niet onderzocht bij patiënten jonger dan 10 jaar, noch bij prepuberale kinderen en pre-menarchale meisjes.

hulpstof

dit product bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.