18.2 ischemie reperfusie

ischemie reperfusie letsel (iri) is een onvermijdelijke bijwerking van solide orgaantransplantatie; de mate waarin IRI optreedt is echter een belangrijke factor die het klinische resultaat van de transplantatie beïnvloedt. Ongeveer een derde van de transplantaties wordt sterk beïnvloed door IRI, en dit neemt toe tot de helft wanneer donororganen worden geïsoleerd na een hartstilstand van de donor.7,8 twintig procent van de niertransplantatiepatiënten lijden aan acuut nierletsel als direct gevolg van IRI, leidend tot vertraagde transplantaatfunctie (DGF), die dialyse binnen een week na transplantatie vereisen. Anderen lijden aan langzame transplantaatfunctie (SGF) en beide van deze complicaties verhogen de waarschijnlijkheid van transplantaatverlies en scherpe verwerping, terwijl DGF de waarschijnlijkheid van chronische allograftdysfunctie verhoogt.

IRI treedt op wanneer de bloedtoevoer naar weefsel wordt onderbroken en het orgaan vervolgens wordt blootgesteld aan hypoxische aandoeningen. Dit veroorzaakt mitochondriale schade, ATP uitputting, necrose, en vasculaire schade binnen het donorweefsel. Reperfusie brengt dan de versie van vrije zuurstofradicalen teweeg die verdere schade aan het donorweefsel veroorzaken, en draagt ook lymfocyten aan het transplantaat.10,11 dit ischemisch letsel initieert de productie van gevaar geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs), het activeren van zowel het complementsysteem als de aangeboren immuuncellen door patroonherkenningsreceptoren (PRRs). DAMPs in deze context worden typisch geassocieerd met celschade en dood. Zij omvatten necrotische cellen, cellulair puin, de proteã nen van de hitteschok, weefselfactor (TF), en hoog-Mobiliteitsgroep eiwit doos 1 (HMGB1). Het belang van DAMPs bij transplantaatoverleving is duidelijk bij eilandjetransplantatie, waarbij is aangetoond dat het klinische resultaat van transplantaatoverleving direct correleert met TF-expressie.12,13 DAMPs activeren PRRs op aangeboren immuuncellen zoals toll-achtige receptoren( TLRs), nucleotide-bindende oligomerisatie domein (NOD) en NOD-achtige receptoren, C type lectin receptoren, receptoren voor geavanceerde glycatie eindproducten (woede), en retinoic zuur induceerbare Gen 1 receptoren. Het signaleren door deze receptoren activeert inflammasome en vult systeem aan, die de ontstekingsreactie versterken. Proinflammatory cytokines, precoagulantia, en chemoattractants worden geproduceerd, later veroorzakend rekrutering van aangeboren immune cellen, en uiteindelijk rekrutering van adaptieve immune cellen.1,14

het complementsysteem wordt geactiveerd bij weefselbeschadiging en speelt een belangrijke rol bij IRI. C3a en C5a zijn belangrijke initiatiefnemers en regelgevers van de ontstekingsreactie, en zijn getoond om productie van proinflammatory cytokines door tubulaire epitheliaale cellen (TECs) en macrofagen te veroorzaken, en endothelial cellen in nierir activeren. Bovendien bemiddelt het complement epitheliale celschade, leukocyteninfiltratie, en chemotaxis van interleukin (IL)-17 die ingeboren immune cellen produceren.Het membraanaanvalcomplex (MAC) dat door C5b-C9 wordt gevormd, blijkt ook bij te dragen aan nier-IRI. MAC vormt poriën in celmembranen, veroorzakend celactivering, veroorzakend de uitdrukking van proinflammatory cytokines, adhesiemoleculen, en TF, die verder tot scherpe ontsteking en nier IRI bijdragen.7,16

Inflammasoomactivering, aanvulling en chemotactische factoren leiden neutrofielen en γδ T-cellen naar het ischemische Weefsel. Neutrofielen en γδ T cellen behoren tot de eerste populaties van cellen om de ENT te infiltreren na IRI. Deze cellen geven significante hoeveelheden IL-17 vrij, resulterend in natural-killer T (NKT) celactivering, leukocytenwerving, ontstekingscytokineproductie, chemokineproductie, verbeterde weefselschade en allograftafstotingafstoting.17-19 geactiveerde NK-cellen migreren vervolgens naar de gebieden van ischemische schade en dragen verder bij aan weefselschade in de ischemische nier. Dit wordt verondersteld om met NK cel–gemedieerde dood van TECs te worden geassocieerd.20 verhoogde niveaus van stromale afgeleide factor-1 (SDF-1) in de ischemische nier veroorzaken de infiltratie van macrofagen die zich in vroege stadia van IRI ophopen.TLR4-stimulatie via hypoxie, glucose-deprivatie en HMGB-1 activeert macrofagen, waardoor de productie van IL-6, IL-23, IL-17 en TNF-α wordt gestimuleerd.22-24 ondanks de significante bijdrage van macrofagen aan weefselschade en ontstekingsreacties in vroege IRI, kunnen macrofagen ook een reparatieve rol in de late stadia spelen. Anti-inflammatoire macrofagen bemiddelen proreparatieve effecten in IRI door middel van groeifactoren en anti-inflammatoire cytokines.25,26

infiltratie van geactiveerde CD4 + – en CD8+ T-lymfocyten via chemotaxis wordt waargenomen na matige en ernstige IRI. Deze geactiveerde T-cellen dragen bij tot weefselschade, gemedieerd door ontstekingscytokines en FAS/FAS ligand (FasL) interacties.8,14,27,28 remming van NF-kB in T-cellen leidde tot verminderde CD4+ T-celinfiltratie en accumulatie van leukocyten in een muriene iri-niermodel. Remming van NF-kB in T-cellen resulteerde ook in verlaagde spiegels van IL-1 en TNF-α en verbeterde overleving.Hoewel ook is aangetoond dat systemische NF-kB-remming iri afzwakt, was deze niet zo succesvol als t-celspecifieke NF-kB-remming. Dit komt overeen met studies die aantonen dat NF-kB ook een beschermende rol kan spelen bij IRI, en suggereert dat de verminderde t-celactivering als gevolg van NF-kB remming verantwoordelijk is voor de verzwakking van IRI.30,31

algemeen wordt aangenomen dat regulerende T-cellen beschermende effecten hebben bij IRI.32-36 veel van deze studies hebben aangetoond dat het afbreken van Tregs iri verergert, terwijl de adoptieve overdracht of rekrutering van Tregs aan beschadigd weefsel iri verbetert. De beschermende gevolgen van Tregs omvatten het belemmeren van migratie van aangeboren immune cellen aan iri gebieden en afschaffing van ontstekingscytokineproductie. Deze gevolgen worden bemiddeld door Treg-afgeleide IL-10 en PDL molecules.32,37