Regionaal gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom geassocieerd met paraneoplastische Anti-N-methyl-D-Aspartaatreceptor encefalitis
Abstract
Merkelcelcarcinoom (MCC) is een zeldzame en agressieve huidneuro-endocriene kanker met een hoog risico op recidief en metastase. MCC wordt over het algemeen geassocieerd met gevorderde leeftijd, lichte huid, blootstelling aan de zon, immunosuppressie en in de meeste gevallen het merkelcelpolyomavirus. Neuro-endocriene maligniteiten worden geassocieerd met een verscheidenheid aan paraneoplastische neurologische syndromen (PNS), gekarakteriseerd als auto-immuunresponsen op maligniteit-geassocieerde expressie van neurale antigenen. Onze literatuurstudie onderstreept eerdere casusrapporten van MCC-geassocieerde PNS met voltage-gated calcium channel (VGCC) en anti-Hu (of ANNA-1) autoantilichamen. We presenteren het geval van een 59-jarige man met regionaal gemetastaseerd Merkelcelcarcinoom gecompliceerd door de paraneoplastische manifestatie van anti-N-methyl-D-aspartaat receptor (NMDAR) encefalitis. Zijn primaire onderste nek subcutane MCC en metastase werden in eerste instantie behandeld met een operatie. Bijkomende terugkerende lymfeknoopmetastasen werden met succes behandeld met definitieve intensiteitsgemoduleerde bestralingstherapie. Zijn PNS verbeterde met rituximab therapie. Hoewel zeldzaam, dit geval benadrukt dat in de setting van aanvallen en prominente psychiatrische symptomen die gepaard gaan met een MCC diagnose, evaluatie voor auto-immune paraneoplastische encefalitis is gerechtvaardigd. Bewustzijn en detectie van reeds bestaande PNS zijn cruciaal in het tijdperk van immune checkpoint inhibitors (ici) voor gevorderde MCC, waar behandeling met ICI het potentieel heeft om reeds bestaande auto-immune PNS te verergeren en te leiden tot verergerde of zelfs dodelijke neurologische immuungerelateerde bijwerkingen (nirAEs).
1. Inleiding
paraneoplastische neurologische syndromen (PNS) zijn een heterogene groep immuungemedieerde stoornissen geassocieerd met neurale autoantilichamen gericht tegen antigenen uitgedrukt door zowel de tumor als het zenuwstelsel. Deze syndromen kunnen om het even welk deel van het zenuwstelsel beà nvloeden en zijn uitzonderlijk zeldzaam , met een hogere weerslag in kleincellige longkanker en gynaecologische tumors .
anti-N-methyl-D-aspartaatreceptor (NMDAR) encefalitis is een recent beschreven PNS. Wanneer geassocieerd met kanker, wordt NMDAR encefalitis gevonden om hoofdzakelijk jonge vrouwen met ovariale teratomen te beà nvloeden . De productie van autoantilichamen tegen NMDAR leidt tot internalisatie van de receptoren en diepgaande dysregulatie van neurotransmissie, met prominente neuropsychiatrische manifestaties. Het begin kan beginnen met een viraal-als prodrome, gevolgd door een breed spectrum van klinische kenmerken met inbegrip van aanvallen, geheugenverlies, psychose, afasie, en hallucinaties . Met een zeldzame incidentie, in case reports, is anti-NMDAR encefalitis beschreven in samenhang met neuro-endocriene gedifferentieerde neoplasmata van de baarmoeder, pancreas en lever, evenals kleincellige longcarcinomen, typisch bij oudere personen (Tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
we rapporteren het geval van een 59-jarige man die anti-NMDAR encefalitis ontwikkelde als een paraneoplastische manifestatie van Merkelcelcarcinoom (MCC). Deze zeldzame en agressieve huidneuro-endocriene kanker heeft een hoog risico op recidief en metastase, vaak voorkomend binnen de eerste twee jaar na de eerste diagnose . Zijn regionaal gemetastaseerde MCC was Merkel cell polyomavirus (MCPyV) positief. Hij onderging chirurgische-brede lokale excisie met hals lymfeklieren dissectie en werd met succes behandeld met definitieve intensiteit gemoduleerde straling. Zijn anti-NMDAR encefalitis vertoonde een langzame maar gestage verbetering na behandeling met rituximab. In dit rapport wijzen we op de mogelijke complicaties in verband met de evaluatie en het beheer van MCC wanneer de behandeling wordt gestart voor anti-NMDAR encefalitis, aangezien de interpretatie van gelijktijdige MCPyV oncoprotein antilichaam serum titers kan worden beïnvloed. Voorts is de tijdige identificatie van een onderliggende auto-immune PNS kritisch wanneer het overwegen van immune controlepuntinhibitors (ICI) voor de behandeling van geavanceerde MCC. Behandeling en nauwgezette controle van PNS, waaronder anti-NMDAR-encefalitis, vóór ICI-therapie kan de kans op verergerde of zelfs dodelijke neurologische immuungerelateerde bijwerkingen verminderen .
2. Case Report
een 59-jarige man met een voorgeschiedenis van posttraumatische stressstoornis en depressie werd gepresenteerd voor evaluatie van een voelbare massa aan de linker posterieure kant van zijn nek die groeide in de loop van een paar maanden. Een computertomografie (CT) – scan van de nek met omnipaque contrast toonde een hyperdense afgeronde massa aan die overeenkwam met de voelbare nekafwijking van de patiënt in het subcutane weefsel, posterieur aan de trapeziusspier. Verschillende lymfeklieren in de achterste driehoek voor de trapeziusspier, variërend in grootte tot 1,5 cm in diameter, werden ook gewaardeerd op CT-scans (figuur 1).
(a)
b)
(a)
b)
een fijne naald aspiratiebiopsie (Fna) werd uitgevoerd, en een slecht gedifferentieerd carcinoom met neuro-endocriene kenmerken werd geïdentificeerd op de cytologie. Een MRI van de hersenen was onopvallend, en een PET-CT onthulde dat de knobbeltje in het onderhuidse vet van de linker achterste nek FDG-fid was. De linker trapezius spier had zes FDG avid knobbeltjes in het achterste aspect van de linkerzijde van de nek. De patiënt werd een week later naar de operatiekamer gebracht voor een brede lokale excisie en een uitgebreide level 5 lymfeknoopontleding van de achterste nek. Het immunohistochemische profiel van de primaire linkerhals vertoonde kenmerken die overeenkomen met MCC. Het weefsel was positief voor synaptofysine, chromogranine, en cytokeratine 20 in een perinucleaire dot-achtige distributie (Figuur 2) evenals CAM5.2 en p16. De cellen waren negatief voor keratine 7, p40, TTF-1, PAX 8 en calcitonine. De linkerhals dissectie op het bovenste niveau vertoonde 3 van de 8 lymfeklieren die positief waren voor gemetastaseerde MCC, en de linkerhals dissectie vertoonde gemetastaseerde MCC tot 6 van de 36 lymfeklieren. Er werd geen extranodale extensie waargenomen. Een baseline anti-Merkel cel panel serologie test (AMERK, University of Washington Medical Center) was positief voor MCPyV oncoproteïne antilichamen bij 7440 standaard titer eenheden (STU). De primaire tumor was ≤2 cm in diameter, en Hij presenteerde met klinisch en radiologisch gedetecteerde regionale lymfeknoop metastase en daarom pathologisch opgevoerd als Stadium IIIB (T1pN1b) volgens AJCC 8ste editie.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
na zijn excisie en lymfklierdissectie werd adjuvante radiotherapie aanbevolen en gepland om zijn MCC onder controle te houden. Echter, voorafgaand aan de initiatie van zijn adjuvante bestraling, de patiënt gepresenteerd aan de spoedeisende hulp (ED) van een buiten ziekenhuis als gevolg van epileptische activiteit, met twee getuigen aanvallen in de ED. Hij was afebrile met de afwezigheid van infectieuze symptomen en expressieve afasie, dyskinesie, veranderde mentale status, en auditieve hallucinaties. Levetiracetam (750 mg) werd aanvankelijk tweemaal daags toegediend en na ontslag kreeg hij opnieuw een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval in de wachtkamer met een rechtszijdige tongbeet en incontinentie in de ontlasting. Hij keerde terug naar de ED en kreeg 1 g levetiracetam toegediend. Zijn afasie en geheugenstoornis voortgezet, en hij werd gestart op empirische acyclovir voor herpes simplex virus (HSV) encefalitis dekking, maar de therapie werd stopgezet als gevolg van acute nierschade. Een CT-scan en MRI van de hersenen waren onopvallend. Een lumbale punctie vertoonde normale chemie, en zijn hersenvocht meningoencephalitis panelen waren negatief voor elk infectieproces. Hij bleef onrustig en verward, met minimale verbetering van zijn afasie. Een herhalings MRI was niet opvallend voor afwijkingen. Het auto-immune encefalopathiepanel van de patiënt in de CSF gaf positief weer voor NMDA receptor GluN1 antilichamen (1 : 80 titer) en negatief voor andere neurale antilichamen. Zijn symptomen werden toegeschreven aan NMDAR encefalitis, waarschijnlijk een auto-immuun paraneoplastisch syndroom als gevolg van zijn MCC. Hij kreeg een 5-daagse kuur van intraveneuze immunoglobuline en werd gestart met 60 mg prednison per dag. Zijn expressieve afasie en neurologische onderzoeken verbeterden en hij werd ontslagen naar een afkickcentrum met levetiracetam (500 mg tweemaal daags) en divalproex (750 mg tweemaal daags). Op de neurologische follow-up in dit ziekenhuis, had de patiënt nog steeds significante cognitieve tekorten, vooral in zijn korte termijn geheugen. Er werd besloten om zijn prednison dosis langzaam te verlagen en in plaats daarvan rituximab te starten.
een PET-CT drie maanden na zijn chirurgische excisie toonde twee FDG-avid knobbeltjes langs de linker levator scapulae spier. Matige FDG opname naar zijn linker oksel lymfeklieren, consistent met herhaling van zijn MCC, werd ook waargenomen. Zijn AMERK test toonde een ~67% afname van MCPyV oncoprotein serum titers (2450 STU). Gedurende deze tijd voltooide hij twee doses rituximab voor zijn anti-NMDAR encefalitis (Figuur 3). Hij werd langzaam afgebouwd van levetiracetam en divalproex. Een FNA van zijn linker okselmassa bevestigde gemetastaseerde MCC, zonder bewijs van gemetastaseerde hersenziekte aangetoond op MRI. Hij begon intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) aan zijn nek en verliet de oksels. In dit stadium bleef hij hulp nodig hebben bij activiteiten van het dagelijks leven om zijn geheugen te verbeteren. Hij voltooide met succes IMRT en werd voortgezet op rituximab, gedoseerd om de zes maanden. Een paar weken na zijn laatste dosis kreeg hij een enkele aanval. Hij werd herstart op levetiracetam. Een follow-up routine EEG was normaal. Zijn AMERK-tests bleven dalen tot 210 STU, maar bleven positief voor oncoproteïne-antilichaam in serum (AMERK van <74 STU wordt als negatief beschouwd) (Figuur 3). Hij wordt nog steeds elke drie maanden gevolgd voor nauwkeurige controle, met volledige lichaamshuid onderzoeken en surveillance PET-CT scans, die blijven geruststellend voor geen bewijs van recidief of gemetastaseerde MCC ziekte. Zijn cognitieve status is verder verbeterd op rituximab, met een recente MRI van de hersenen die geen afwijkingen en geen bewijs van intracraniale gemetastaseerde ziekte laat zien.
3. Discussie
Merkelcelcarcinoom is een agressieve en zeldzame neuro-endocriene huidkanker. Dit rapport belicht een patiënt die werd behandeld met chirurgische therapie en IMRT voor regionaal gemetastaseerd MCC en volledige regionale controle bereikte zowel klinisch als radiologisch, een jaar na definitieve radiotherapie. De klinische psychiatrische en neurologische manifestaties in onze patiënt waren typisch voor anti-NMDAR encefalitis, over het algemeen gekenmerkt door veranderde mentale status, hallucinaties, orofaciale dyskinesieën, aanvallen, en autonome instabiliteit. De detectie van anti-NMDAR antilichamen in zijn CSF maakt een paraneoplastische manifestatie, met MCC als de opruiende maligniteit, waarschijnlijk . De grote cohortstudies hebben aangetoond dat de onderliggende tumor verbonden aan paraneoplastic anti-NMDAR encefalitis in de meerderheid van gevallen een ovariaal teratoom is, of Rijpe of onrijpe . Zenuwweefselcomponenten van ovariale teratomen van patiënten met anti-NMDAR-encefalitis bleken NMDAR-subeenheden tot expressie te brengen . Een paar eerdere gevallen hebben anti-NMDAR-encefalitis beschreven die geassocieerd wordt met neuro-endocriene neoplasmata van de baarmoeder, lever, long en pancreas, met 5 meldingen die aantonen dat tumoren positief zijn voor NMDAR-subeenheden (Tabel 1).
een overzicht van de literatuur over PNS geassocieerd met een diagnose van MCC belicht case reports van neurologische en prominente psychiatrische symptomen geassocieerd met VGCC en anti-Hu (of ANNA-1) auto-antilichamen. Gevallen waarin nieuwe antilichamen tegen zenuwvezels of filamenteuze zenuwstelselstructuren worden beschreven, zijn ook gemeld bij patiënten met PNS secundair aan MCC (Tabel 2). We melden een zeldzaam geval van anti-NMDAR encefalitis als een paraneoplastische manifestatie als gevolg van MCPyV-positieve MCC. De behandeling van zijn encefalitis met rituximab compliceert de interpretatie van de AMERK MCPyV serologische tests die worden gebruikt voor de behandeling van viruspositieve patiënten die oncoproteïne-antilichamen produceren. Een oncoproteïne-antilichaamtest wordt doorgaans binnen 2-3 maanden na de eerste evidente ziekte verkregen, om een baseline vast te stellen bij viruspositieve MCC-patiënten. Na een succesvolle behandeling, oncoprotein antilichamen meestal snel afnemen, vallen ~90% een jaar na een succesvolle behandeling. Nochtans, bij herhaling, metastasen, of verhoogde tumorlast, nemen de titers snel toe . Het behandelen van PNS met rituximab bij onze patiënt compliceert de interpretatie van de resultaten van de titer, en we benadrukken de noodzaak voor verdere studies en verkenning van de effecten op antilichaamspiegels die worden gebruikt om MCC-belasting bij patiënten behandeld met anti-CD-20-gerichte therapieën voor PNS te volgen.
| referentie(s) | symptomen/syndroom | auto-immuunantilichamen |
| Lopez et al. | Painless proximal muscle weakness | Anti-Hu/ANNA-1 antibodies |
| Balegno et al. | Paraneoplastic cerebellar ataxia | Antibodies against cerebellar nerve fibers |
| Greenlee et al. | Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy | Anti-Hu/ANNA-1 antibodies |
| Cher et al. | Paraneoplastic brainstem encephalitis | Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures |
| Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. | Lambert-Eaton myasthenic syndrome | Antibodies against VGCCs |
| Sharobeam et al. | Subacute cerebellar degeneration | Anti-Hu/ANNA-1 antibodies |
| Zhang et al. | Paraneoplastic cerebellar degeneration | Antibodies against VGCCs |
| Hocar et al. | Severe necrotizing myopathy | Anti-Hu/ANNA-1 antibodies |
| Current case | Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis | Anti-NMDAR antibodies |
de tijdige identificatie en behandeling van een onderliggende auto-immune PNS is van cruciaal belang bij het overwegen van goedgekeurde ici-therapieën, zoals avelumab en pembrolizumab, voor de behandeling van gevorderde MCC. Behandeling en nauwkeurige controle van PNS, waaronder anti-NMDAR-encefalitis, vóór en tijdens ICI-therapie, kan de kans op verergering of letale neurologische bijwerkingen in verband met immunotherapie verminderen. PNS wordt meestal geassocieerd met een slechte prognose, en na behandeling met ICIs kunnen deze patiënten een verslechtering van hun PNS hebben. Gevallen van ernstige en langdurige invaliditeit en overlijden zijn gemeld bij patiënten die anti-PD-1-remmers gebruiken voor longkanker als gevolg van exacerbatie van reeds bestaande auto-immune PNS, met verhoogde titers anti-Hu/ANNA-1 en anti-voltage gated potassium channel (VGKC) antilichamen . Er waren ook 2 meldingen van gevallen van ernstige invaliditeit en overlijden bij patiënten die nivolumab en pembrolizumab kregen voor gemetastaseerde MCC als gevolg van exacerbatie van reeds bestaande anti-Hu/ANNA-1 en anti-vgkc auto-immune PNS en nirAEs . Gezien de zeldzaamheid van deze voorwaarden, is het bewustzijn van PNS in de setting van prominente neurologische symptomen in associatie met MCC van cruciaal belang.
Afkortingen
| AMERK: | Anti-Merkel-cel panel antilichaam titer serologie test van de University of Washington Medical Center |
| CB: | Cerebrospinale vloeistof |
| ICI: | Immuun checkpoint-remmers |
| FDG: | 18F-fluorodeoxyglucose |
| ED: | afdeling Spoedeisende hulp |
| FNA: | Fine needle aspiration biopsy |
| HSV: | Herpes simplex virus |
| IMRT: | Intensity modulated radiation therapy |
| MCC: | Merkel cell carcinoma |
| MCPyV: | Merkel cell polyomavirus |
| MRI: | Magnetic resonance imaging |
| NA: | Not available |
| nirAE: | Neurologic immune-related adverse events |
| NMDAR: | N-Methyl-D-aspartate receptor |
| PET-CT: | positronemissietomografie-computertomografie |
| PNS: | paraneoplastisch neurologisch syndroom |
| STU: | Standaardtitereenheden |
| Vgcc ‘ s: | spanningsafhankelijke calciumkanalen | VGKCs: | /td> | spanningsgesloten kaliumkanalen. |
toestemming
schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënt voor publicatie van dit rapport en eventuele bijbehorende afbeeldingen. De patiënt die betrokken was bij het dossier gaf toestemming voor de behandeling.
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
erkenningen
het Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry wordt gefinancierd door Project Data Sphere (DMM, SZS). SZS werd ondersteund door de Mass General Cancer Center Cutaneous Oncology Research Fellowship. JJL is een Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow en McCance Transformative Scholar van de MGH afdeling neurologie met een K08 subsidie via NIH / NINDS: K08NS101084-01.
Leave a Reply