Hier rapporteren we de resultaten die relevant zijn voor de behandeling van patiënten met MPS IVA. De resultaten voor MPS VI zijn gepubliceerd in een begeleidend artikel ( aanbevelingen voor het beheer van MPS VI: systematische evidence – and consensus-based guidance ).

Patiëntenbeleidsgroepen inzichten

uit de resultaten van de Pag-raadplegingen bleek dat de grootste huidige onvervulde behoeften en uitdagingen voor patiënten met MPS IVA / VI onder meer bestaan uit: deskundigheid op het gebied van behandeling, timing en toegang tot behandeling, passende infrastructuur, handhaving van onafhankelijkheid en sociale vooroordelen. De resultaten vatte ook de factoren samen die de prognose van de patiënt en de QoL beïnvloeden, belangrijke overwegingen voor alle chirurgische ingrepen met de nadruk op anesthesie, barrières voor het gebruik van medische/chirurgische ingrepen en patiënten-en verzorgers overwegingen.

gedetailleerde inzichten uit alle Pag-raadplegingen werden aan de SC-groep gepresenteerd door de patiëntenadvocaten die deel uitmaakten van de SC en werden gebruikt om de ontwikkeling van de richtlijnen te informeren en de representatie van de stem van de patiënt te garanderen. Deze inzichten hielpen bij de ontwikkeling van de algemene principes voor de behandeling van patiënten met MPS IVA/VI, en zorgden ervoor dat holistische zorg in het hele begeleidingsproces werd overwogen.

Modified-Delphi results

De modified-Delphi survey bevatte 116 richtlijnen voor zowel MPS IVA als VI; alleen de MPS IVA verklaringen worden hieronder beschreven (tabellen 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). In de eerste ronde van de gewijzigde-Delphi stemming, werd de online enquête gestuurd naar 197 MPS artsen (genomineerd door de SC groep), waaronder alle leden van de SC. In totaal werden 103 inzendingen ontvangen van 82 instellingen in 20 landen (meer informatie, waaronder het aantal respondenten/verklaringen, respondentenspecialiteiten en geografische gebieden, en reacties op richtsnoeren zijn opgenomen in aanvullend dossier 4). Zeven respondenten voldeden niet aan de minimale ervaringsdrempel en hun opmerkingen werden uitgesloten. Volgens de consensus criteria drempel van 75%, 103/116 verklaringen bereikt consensus (aanvullend dossier 4). De guidance statements die geen consensus bereikten, werden door de SC beoordeeld en gewijzigd op basis van feedback van de gemodificeerde Delphi-deelnemers en de klinische mening van deskundigen.

in de tweede ronde van de gewijzigde-Delphi stemming werden 13 verklaringen voor herstemming naar 145 MPS artsen gestuurd (deskundigen van specialiteiten die niet relevant zijn voor deze verklaringen werden verwijderd van de mailinglijst). In totaal werden 71 onderzoeksinzendingen ontvangen van 53 instellingen in 18 landen en twee respondenten voldeden niet aan de minimale ervaringsdrempel en hun inzendingen werden uitgesloten (meer informatie, waaronder het aantal respondenten/verklaringen, respondentenspecialiteiten en geografische gebieden, en feedback van respondenten op richtsnoeren, zijn opgenomen in aanvullend dossier 5). Over alle 13 verklaringen werd overeenstemming bereikt (aanvullend dossier 5). In totaal bereikten 87 richtsnoeren een consensus voor MPS IVA.

beoordeling van richtsnoeren voor onderzoek en evaluatie (AGREE) II beoordeling

de methodologische striktheid en transparantie die bij de ontwikkeling van deze leidraad zijn gebruikt, werden geëvalueerd door de handschriften te toetsen aan het gevalideerde AGREE II-instrument. Drie onafhankelijke beoordelaars beoordeelden het manuscript en stelden voor om waar mogelijk wijzigingen aan te brengen; alle beoordelaars voerden vervolgens een tweede herzieningsronde uit. Over elke AGREE II criteria, de gemiddelde domein scores verkregen waren: toepassingsgebied en doel (85%), betrokkenheid van belanghebbenden (85%), nauwkeurigheid van de ontwikkeling (73%), duidelijkheid van de presentatie (78%), toepasbaarheid (34%) en redactionele onafhankelijkheid (64%) (volledige informatie met inbegrip van de scores van de twee evaluatierondes van AGREE II is te vinden in aanvullend dossier 1: Bijlage 3). De richtsnoeren kregen een algemene beoordelingsscore van 5,3 / 7 (waarbij 1 De laagste kwaliteit vertegenwoordigt en 7 de hoogste kwaliteit).

Guidance statements

algemene principes (Tabel 2)

de SC merkte op dat screening van pasgeborenen bij MPS IVA een eerdere diagnose mogelijk zou maken indien / wanneer beschikbaar, wat zou leiden tot eerdere interventie, wat waarschijnlijk het verloop van de ziekte zou veranderen. Aangezien uitgebreide aanbevelingen voor diagnose van MPS IVA buiten het bereik van deze leidraad vallen, kunnen meer gedetailleerde discussies over pasgeborenen screening elders worden gevonden . Algemene richtlijnen voor pijnbestrijding bij patiënten met MPS zijn ook elders gepubliceerd .

Aanbevolen monitoring en evaluaties (Tabel 3)

Disease-modifying interventies

ERT (elosulfase alfa) bij patiënten met MPS IVA (Tabel 4)

Rationale en bewijsbasis Elosulfase alfa is een recombinante vorm van de humane lysosomale enzymgallen, die deficiënt zijn bij patiënten met MPS IVA . ERT met elosulfase alfa heeft tot doel de GALACTIVITEIT tijdelijk te herstellen en zo de accumulatie van KS en chondroïtine-6-sulfaat in lysosomale compartimenten van cellen te voorkomen, die verantwoordelijk is voor de klinische manifestaties van MPS IVA. Elosulfase alfa is momenteel de enige ziektespecifieke behandeling waarvoor een vergunning is verleend voor patiënten met MPS IVA en die is gevalideerd in klinische studies . In een Fase III klinisch onderzoek ondervonden patiënten die intraveneus elosulfase alfa kregen in een dosis van 2 mg/kg/week een verlaging van de urinespiegels van keratansulfaat (een farmacodynamische biomarker voor de ziekte) . Van Elosulfase alfa is aangetoond dat het het uithoudingsvermogen en de inspanningscapaciteit verbetert (gemeten aan de hand van de 6MWT), wat gedeeltelijk verband kan houden met een verbeterde ademhalingsfunctie en zuurstofgebruik . Een trend voor verbetering van de prestaties van ADL werd ook waargenomen in een langetermijnextensiestudie. De bevindingen suggereren dat elosulfase alpha ERT op lange termijn geassocieerd is met gedeeltelijk herstel van functionele vaardigheden, waardoor de vaardigheden van Morquio a-patiënten om ADL uit te voeren worden verbeterd . Het bewijs voor het effect van elosulfase alfa op het bot is momenteel beperkt en verder onderzoek is vereist.

Elosulfase alfa wordt goed verdragen en de resultaten van een gerandomiseerd, dubbelblind pilotonderzoek hebben aangetoond dat behandeling de pijn vermindert bij sommige patiënten met MPS IVA . De meeste bijwerkingen in klinische onderzoeken waren infusiegerelateerde reacties (infusiegerelateerde bijwerkingen), die gedefinieerd worden als reacties die optreden na het starten van de infusie tot het einde van de dag na de infusie. Ernstige infusiegerelateerde bijwerkingen werden waargenomen in klinische onderzoeken en omvatten anafylaxie, overgevoeligheid en braken . Zoals vermeld in de voorschrijfinformatie van de VS voor elosulfase alfa, waren de meest voorkomende symptomen van infusiegerelateerde bijwerkingen (optredend bij ≥10% van de patiënten behandeld met elosulfase alfa en ≥ 5% meer in vergelijking met placebo) hoofdpijn, misselijkheid, braken, pyrexie, rillingen en buikpijn. Infusiegerelateerde bijwerkingen waren over het algemeen licht of matig van aard en de frequentie was hoger gedurende de eerste 12 weken van de behandeling en kwam in de loop van de tijd minder vaak voor .

vroegtijdige interventie met elosulfase alfa wordt geassocieerd met een trend naar verbetering van de groei, maar de gegevens zijn momenteel beperkt . De meeste gegevens met betrekking tot het gebruik van elosulfase alfa zijn afkomstig van patiënten die relatief later in hun ziekte met ERT begonnen. Het vroegtijdig starten van ERT zal waarschijnlijk het verloop van de ziekte bij patiënten met MPS IVA veranderen; daarom zijn aanvullende studies nodig om de langetermijnresultaten te bepalen van patiënten bij wie de behandeling met elosulfase alfa vanaf jonge leeftijd wordt toegediend.

overwegingen voorafgaand aan het starten met ERT het is belangrijk om de levenslange impact van elosulfase alfa op individuele basis te evalueren, omdat de voordelen van de behandeling mogelijk niet consistent zijn voor alle patiënten en er subpopulaties van patiënten kunnen zijn waarbij de risico-baten en werkzaamheid versus kosteneffectiviteit minder zeker zijn (bijv. minder ernstige fenotypen) . De status van de patiënt, de ziektelast, de comorbiditeiten en de prognose moeten volledig in overweging worden genomen voordat met de behandeling wordt begonnen. De eerste dosis elosulfase alfa moet (waar mogelijk) worden toegediend door een arts met ervaring met metabole stoornissen en plaatsvinden in een infuuscentrum/ziekenhuis met faciliteiten voor een effectieve behandeling van allergische/anafylactische reacties. Thuisinfusie kan waar mogelijk worden overwogen; deze beslissing moet worden genomen door de arts en de patiënt. Zorgvuldige selectie van patiënten, goede vasculaire toegang en een gedetailleerd beheersplan voor infusiegerelateerde bijwerkingen en anafylaxie zijn essentieel voor het succes van deze aanpak . Er dient rekening te worden gehouden met de noodzaak van een volledig implanteerbaar vasculair toegangsmiddel (tivad) om langdurige veneuze toegang voor frequente of continue toediening van ERT te vergemakkelijken; de patiënt en zijn familie dienen op de hoogte te worden gesteld van de voordelen en risico ‘ s van het gebruik van een dergelijk hulpmiddel . Patiënten met acute koorts of respiratoire aandoeningen kunnen een verhoogd risico lopen op levensbedreigende complicaties als gevolg van overgevoeligheidsreacties; daarom moet de klinische status van elke patiënt voorafgaand aan de toediening van elosulfase alfa worden beoordeeld en indien nodig moet uitstel van de behandeling worden overwogen.

overwegingen voor het monitoren van de Baseline respons-en follow-up-beoordelingen om de werkzaamheid van de behandeling te meten, dienen te worden uitgevoerd vóór en regelmatig na de start van elosulfase alfa. Deze moeten uGAG/KS-waarden, duurzaamheidstesten (bij voorkeur 6MWT), ademhalingsfunctie (indien leeftijd compatibel), groei, lengte en gewicht, pijn, ADL en QoL omvatten. Grondig onderzoek van de functie van de bovenste en onderste ledematen (inclusief actief en passief bewegingsbereik en zenuwgeleidingsstudies) moet worden uitgevoerd om te beoordelen of er aanwijzingen zijn voor cervicale koordcompressie. Beoordeling van de medische geschiedenis moet ook worden uitgevoerd om zoveel mogelijk informatie te verkrijgen. Stopcriteria moeten op individuele basis worden overwogen wanneer de belasting van de infusie zwaarder weegt dan de voordelen van de behandeling; momenteel is dit punt echter niet algemeen voorspelbaar. Er is momenteel geen gepubliceerd bewijs dat de effecten van stopzetting van ERT bij MPS IVA meldt, en aanvullend onderzoek is vereist.

overwegingen voor de behandeling van specifieke bijwerkingen die van belang zijn vanwege de mogelijkheid van overgevoeligheidsreacties met elosulfase alfa, kregen patiënten die in het klinische studieprogramma werden behandeld 30 tot 60 minuten voor aanvang van de infusie premedicatie met antihistaminica, met of zonder antipyretica. Deze aanpak wordt in de klinische praktijk in grote lijnen gevolgd, maar er zijn beperkte aanwijzingen voor of tegen de noodzaak van premedicatie. Patiënten dienen nauwlettend te worden geobserveerd op tekenen van anafylaxie tijdens en na toediening van elosulfase alfa en als een ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, wordt opname in het ziekenhuis geadviseerd. Patiënten met A met een voorgeschiedenis van infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen aanvullende premedicatie krijgen, zoals H2-receptorblokkers of montelukastnatrium. Andere risicofactoren kunnen ook zijn: een voorgeschiedenis van ernstige allergische diathese, status asthmaticus, reacties op andere infusie of biologische producten, verminderde luchtweg-of longfunctie en een voorgeschiedenis van een significante pauze tussen ERT-behandeling.

infusiegerelateerde bijwerkingen worden over het algemeen onder controle gehouden door de toedieningssnelheid te verlagen of door de infusie plus toediening van aanvullende antihistaminica, antipyretica tijdelijk te onderbreken, of in geval van ernstigere reacties corticosteroïden (gedurende een periode van 12-18 uur voorafgaand aan de infusie). Vanwege het risico op slaapapneu bij patiënten met MPS IVA wordt het gebruik van een niet-sederend antihistaminicum aanbevolen.

HSCT bij patiënten met MPS IVA (Tabel 5)

Rationale en evidence base bewijsmateriaal ter ondersteuning van het gebruik van HSCT bij patiënten met MPS IVA is beperkt en omvat een klein aantal case studies en een enkele instelling evaluatie van ADL na chirurgische ingreep . Bewijs van GALNEXPRESSIE werd bevestigd na transplantatie, wat de mogelijkheid van kruiscorrectie van andere weefsels aantoonde . Verbeteringen in lengte en skeletdysplasie zijn niet waargenomen, maar dit kan het gevolg zijn van de transplantatie die bij oudere patiënten wordt uitgevoerd .

door de toenemende beschikbaarheid van goed op elkaar afgestemde donoren, verbeterde ondersteunende zorg en aanpassing aan transplantatieschema ’s zijn de risico’ s die gepaard gaan met transplantatie de afgelopen jaren afgenomen; de sterftecijfers variëren echter nog steeds tussen de centra, afhankelijk van de ervaring, en er blijven ernstige risico ‘ s, waaronder overlijden, bestaan. Een recente studie suggereert dat Peri-transplantatie mortaliteit is verbeterd; deze gegevens waren echter afkomstig van twee van de meest ervaren centra met MPS transplantatie en betroffen andere subtypes van MPS .

vanwege het gebrek aan bewijs specifiek gerelateerd aan MPS IVA, en de erkende risico ‘ s van transplantatie, kan HSCT niet worden beschouwd als een aanbevolen therapie bij patiënten met MPS IVA. De sterkste gegevens voor het gebruik van HSCT zijn voor andere typen MPS, namelijk MPS IH (hurler syndrome) . Patiënten met MPS IH worden behandeld met HSCT vanwege de effectiviteit van deze aanpak bij de behandeling van de manifestaties van de ziekte in het centrale zenuwstelsel (CZS), die niet worden verbeterd door ERT . Bij MPS IH wordt het verhoogde risico op HSCT in vergelijking met ERT gerechtvaardigd geacht. Aangezien de ziekte van het centrale zenuwstelsel niet prominent aanwezig is bij patiënten met MPS IVA, is het risico–batenprofiel voor het gebruik van HSCT bij deze patiënten minder duidelijk. Er zijn meldingen dat de incidentie van hydrocephalus-en cervicale stenose is afgenomen bij MPS IH-patiënten die met HSCT worden behandeld in vergelijking met behandeling met ERT . Aangezien er bij patiënten met MPS IVA geen inherente cognitieve manifestaties zijn die vergelijkbaar zijn met die bij patiënten met MPS IH, is het onduidelijk of HSCT voordelig kan zijn bij patiënten met MPS IVA en is voorzichtigheid geboden bij het extrapoleren van bewijs uit andere MPS-typen . Er is behoefte aan meer onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van HSCT bij patiënten met MPS IVA beter te begrijpen, en aan een goed opgezet vergelijkend onderzoek van HSCT en ERT bij patiënten met een vergelijkbare leeftijd en ernst van de ziekte.

Interventies ter ondersteuning van de luchtwegen en slaapstoornissen

Continuous positive airway pressure (CPAP), non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV), zuurstof suppletie en hypercapnia monitoring (Tabel 6)

Rationale en de evidence base van Respiratoire complicaties zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met MPS IVA en zijn vaak een van de eerste symptomen verschijnen . Typische kenmerken van MPS IVA zijn bovenste en onderste luchtwegobstructie en beperkende longziekte die het gevolg zijn van een verscheidenheid aan anatomische en functionele afwijkingen. Bovenste luchtwegobstructie is toe te schrijven aan craniale afwijkingen, een korte nek en progressieve afzetting van Gag ‘ s in de weefsels rond de supraglottische bovenste luchtwegen, terwijl onderste luchtwegobstructie weerspiegelt GAG afzetting in de luchtwegwanden met resulterende tracheale en bronchomalacie. Longvolume en borstuitzetting worden verder beperkt door korte gestalte, borstwand misvormingen en abdominale organomegalie. Klinische manifestaties omvatten terugkerende bovenste en onderste luchtweginfecties, obstructieve slaapapneu (OSA) en verminderde inspanningstolerantie . Als ademhalingscomplicaties niet worden gediagnosticeerd en op de juiste wijze worden behandeld, kan respiratoir falen volgen, wat leidt tot een vroege dood . Er zijn aanwijzingen dat ERT op lange termijn geassocieerd is met aanhoudende verbeteringen in de ademhalingsfunctie bij patiënten met MPS IVA . Specifieke interventies buiten de ERT zijn daarentegen vereist om OSA en andere vormen van slaapstoornissen (SDB) aan te pakken.

CPAP voorkomt instorting van de bovenste luchtwegen tijdens inspiratie en is de steunpilaar van de behandeling van OSA in de algemene populatie met gunstige effecten op bloeddruk, cardiale voorvallen, mortaliteit en QoL. Een uitgebreid overzicht van de evaluatie-en behandelingsopties voor SDB in MPS concludeert dat het toepassen van CPAP kan voorkomen dat functionele luchtwegen instorten tijdens inspiratie in slaap en kan obstructie-gerelateerde pulmonale hypertensie, hartfalen en/of respiratoir falen verbeteren .

een alternatieve vorm van therapie is vereist voor patiënten die aanhoudende OSA vertonen ondanks CPAP of hypoventilatie tijdens de slaap. NIPPV zorgt voor een verhoogde druk tijdens de inspiratoire fase van de ademhaling om de ventilatie te vergroten. Hoewel uitkomstgegevens bij MPS schaars zijn, is de effectiviteit van deze therapie aangetoond bij een breed scala aan ziekten, waaronder neuromusculaire en borstwandaandoeningen; dit zijn kenmerken die vaak worden waargenomen bij patiënten met MPS. Bewijs suggereert dat deze aanpak resulteert in een verbetering van QoL, functionele capaciteit en ademhalingsfalen .

aanvullende zuurstof kan worden voorgeschreven aan personen die een aanhoudende nachtelijke zuurstofdesaturatie vertonen en aan patiënten die geen behandeling met CPAP of NIPPV verdragen. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van zuurstof vanwege de bekende onderdrukking van de ademhalingsaandrijving en het ontwaken uit de slaap, met de mogelijkheid om reeds bestaande hypercapnie te verergeren of hypercapnie te induceren bij gevoelige patiënten.

overwegingen voor interventie SDB kan worden beheerd door toepassing van CPAP, dat lucht bij verhoogde druk levert via een masker dat rond de neus en/of mond past; er moet echter rekening worden gehouden met gezichtsafwijkingen die het passen van het masker moeilijk kunnen maken. Patiënten dienen gecontroleerd te worden om er zeker van te zijn dat zij geen aanhoudende hypoventilatie ontwikkelen. Om pneumonie te voorkomen, moeten vaccinaties tegen respiratoire pathogenen die influenza en pneumokokkeninfecties veroorzaken, worden aanbevolen.

Anesthesie en de chirurgische ingrepen

Gebruik van anesthesie bij patiënten met MPS IVA (Tabel 7)

Rationale en de evidence base van Patiënten met MPS IVA zal waarschijnlijk vereisen anesthesie voor meerdere chirurgische ingrepen en onderzoeken tijdens het beheer van hun ziekte, maar worden beschouwd als een hoog risico, vanwege mogelijke problemen met masker ventilatie en endotracheale intubatie. Andere risicofactoren zijn:: de aanwezigheid van smalle luchtwegen van adeno-tonsillaire hypertrofie en vervorming van de onderste luchtwegen, odontoïde peg hypoplasie die mogelijke instabiliteit van de cervicale wervelkolom veroorzaakt, en andere skeletafwijkingen die thoracale vervorming en pulmonale dispositie veroorzaken. Daarnaast kunnen ook cardiovasculaire en neurologische stoornissen aanwezig zijn .

bijwerkingen (waaronder dodelijke slachtoffers en verlamming) die optreden tijdens anesthesie zijn gemeld in de literatuur . Intubatie en extubatie kunnen uitdagend zijn bij patiënten met MPS IVA als gevolg van verschillende factoren, waaronder:; korte nek Lengte; beperkt bereik van beweging (ROM) en bovenste luchtwegobstructie, die vaak wordt veroorzaakt door hypertrofied tonsillar/adenoidal Weefsel, een grote tong met micrognathie, subglottische vernauwing, en atlanto-axiale instabiliteit als gevolg van odontoïde hypoplasie en ligamenteuze laxiteit . Sommige patiënten ervaren ook tracheale obstructie, die in de aanwezigheid van naast elkaar bestaande bovenste luchtwegobstructie vaak niet herkend wordt en het risico op overlijden tijdens de anesthesie kan verhogen . Retrospectieve evaluatie van 83 intubaties van 108 anesthetica (bij 28 patiënten) toonde moeilijkheden aan bij de intubatie na cervicale fusie . Luchtwegafwijkingen, waaronder kronkelende verschijning van de trachea en bronchiën als gevolg van de afwijkingen in het hyalien kraakbeen en afzettingen van glycosaminoglycanen werden waargenomen, wat erop wijst dat MPS IVA resulteert in afwijkingen van zowel de bovenste als de grote luchtwegen .

beheer van de luchtwegen vereist zorg om de neutraliteit van de cervicale wervelkolom te handhaven en kan het gebruik van videolaryngoscopie of fibreoptische technieken vereisen. Hoewel hypothetische, slechte perfusie gerelateerd aan arteriële vernauwing en verminderde foramina diameters secundair aan dysostose moet worden verwacht door een anesthesist, adequaat gecontroleerd met arteriële lijnen, en ondersteund in de buurt van normale range tijdens de procedures.

hoewel epidurale anesthesie met succes is uitgevoerd bij patiënten met MPS IVA , wordt deze momenteel niet aanbevolen vanwege waarnemingen van een ruggenmerginfarct na operaties aan de onderste ledematen waarbij patiënten een epidurale kregen voor postoperatieve pijnbestrijding . Hoewel gegevens over perifere zenuwblokken ontbreken, kan deze aanpak worden overwogen tijdens de behandeling van patiënten met MPS IVA. Het gebruik van ultrasone technologie kan ook helpen succesvol zenuwblok. Intraoperatieve neurofysiologische monitoring wordt aanbevolen om significante complicaties in deze populatie met een hoog risico te voorkomen; de beschikbaarheid is echter zeer variabel.

overwegingen voor het gebruik van anesthesie vanwege het risico op obstructie van de bovenste luchtwegen mag pre-operatieve sedatieve premedicatie met voorzichtigheid worden gebruikt en alleen met de juiste monitoring. Beoordeling van de anatomie van de bovenste en onderste luchtwegen (bijvoorbeeld een preoperatieve flexibele nasofaryngolaryngoscopie en waar mogelijk een driedimensionale CT-scan), hartfunctie en mogelijke instabiliteit van de cervicale wervelkolom moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan elke procedure waarbij sedatie of anesthesie vereist is. MRI-scans van de wervelkolom in een neutrale positie of door de patiënt geïnitieerde flexie/extensie X-ray van de wervelkolom kan worden uitgevoerd om het risico van compressie en instabiliteit van het ruggenmerg te beoordelen (flexion extension X-ray meet alleen instabiliteit). Beeldvorming van flexie / extensie is belangrijk om de instabiliteit van de cervicale wervelkolom voorafgaand aan de anesthesie te evalueren. De frequentie van beeldvorming hangt af van zowel de leeftijd van de patiënt als de klinische toestand. Vanwege mogelijk instabiele cervicale en thoracale spinale gebieden is het van cruciaal belang om een neutrale nekpositie te behouden tijdens alle operaties (inclusief intubatie en extubatie) om ruggenmergletsel (wat kan leiden tot verlamming), sensorische schade met dysesthesie pijn en/of verlies van proprioceptie te voorkomen. De anesthesist moet technieken gebruiken die het mogelijk maken een neutrale nekpositie te behouden, waaronder het gebruik van een larynxmaskerluchtweg voor kortere procedures, of intubatie met een videolaryngoscoop of fibreoptische scope. Het gebruik van een zittende positie kan worden overwogen en er moet een scala aan opties beschikbaar zijn om de luchtwegen te beveiligen en de ventilatie te ondersteunen. Indien mogelijk kan in een zeer moeilijk luchtwegscenario de intubatie worden voltooid terwijl de patiënten wakker zijn, en als de patiënt onder narcose is, moet het gebruik van paralytische middelen worden vermeden, zodat spontane ademhaling wordt gehandhaafd totdat de intubatie met succes is voltooid. Het verplaatsen van de tong naar voren voorafgaand aan intubatie door handmatige intrekking met behulp van een ringtang of een stuk gaas kan helpen om toegang te krijgen tot het strottenhoofd bij kinderen met MPS IVA . Een kleinere endotracheale tube moet beschikbaar zijn en is meestal noodzakelijk om intraoperatieve zwelling van de luchtwegen te voorkomen en succesvolle extubatie mogelijk te maken. Waar mogelijk moeten patiënten in de operatiekamer worden geëxtubeerd en gevraagd worden om beweging van de onderste ledematen aan te tonen. Indien geen veilige intubatie kan worden bereikt, kan tracheostomie selectief worden overwogen voorafgaand aan een langdurige operatie of om postoperatieve zorg te vergemakkelijken. De gemiddelde arteriële druk moet worden gehandhaafd om de perfusie van het ruggenmerg te maximaliseren en het risico op ruggenmergletsel te verminderen. Intensive Care management is vaak niet nodig, maar kan nodig zijn voor gecompliceerde of langdurige procedures die postoperatieve ventilatie of peri-operatieve tracheostomie vereisen. Als de ventilatie wordt uitgevoerd via een endotracheale buis, is het het beste om te streven naar vroege extubatie om zwelling van de luchtwegen te minimaliseren. Indien klinisch geïndiceerd, kan handhaving van intubatie ‘ s nachts na de procedure worden overwogen om het verdwijnen van de zwelling van de luchtwegen mogelijk te maken. De extubatie dient te worden uitgevoerd door een ervaren anesthesist die in staat is de luchtwegen vóór de extubatie te inspecteren en, indien nodig, opnieuw te injecteren. Waar mogelijk moeten alternatieve technieken (bv. perifere zenuwblokkering onder lichte sedatie) worden overwogen om algehele anesthesie en daarmee samenhangende risico ‘ s te vermijden. Het chirurgisch team moet echter altijd bereid zijn om indien nodig algehele anesthesie uit te voeren.

overwegingen na een operatie om luchtwegoedeem te verminderen, is intraoperatieve profylaxe met steroïden de standaardbehandeling. Het gebruik van postoperatieve behandeling steroïde profylaxe kan nodig zijn bij sommige patiënten gedurende 24 uur na de operatie. Standaardbehandeling voor patiënten met obstructie van de bovenste luchtwegen moet beschikbaar zijn, waaronder NIPPV, CPAP en continue monitoring van de ademhalingsfunctie en hartfunctie. Intensive care management is niet verplicht voor alle patiënten, maar indien nodig, moet worden gehandhaafd gedurende 24-48 uur na de operatie vanwege de mogelijke complicaties van orale secreties, borstkooi stijfheid, hart-en longfalen, apneu, laryngospasme, bronchospasme, cyanose en respiratoir falen.

Ledemaatoperaties bij patiënten met MPS IVA (Tabel 8)

Rationale en evidence base patiënten met MPS IVA hebben progressieve musculoskeletale betrokkenheid; daarom zijn meestal meerdere orthopedische interventies vereist om misvorming te voorkomen, de fysieke functie te verbeteren en pijn te verminderen . Typische kenmerken van MPS IVA die niet voorkomen bij andere typen MPS zijn onder meer hypermobiliteit en vervorming van de gewrichten in de polsen, wat leidt tot slappe polsen met zwakke grip en verlies van fijne motoriek. Patiënten met MPS IVA hebben subluxatie van de heupgewrichten en gewrichtsinstabiliteit in de knieën, wat genu valgum, patella-dislocatie en loopafwijkingen kan verergeren . Bijna alle patiënten met MPS IVA ontwikkelen genu valgum in een mate die ernstig genoeg is om geopereerd te moeten worden . Een overzicht van de literatuur voor resultaten van orthopedische chirurgie suggereert dat correctie van genu valgum door hemi-epifysiodese QoL en functie kan verbeteren, inclusief een verbeterde loopafstand (gemeten door 6MWT); patiënten blijven echter significant verminderd in vergelijking met gezonde personen . Een casusrapport van knievervangingen bij twee patiënten met MPS IVA suggereert ook dat correctie van genu valgum de mechanische as, mobiliteit, ADL en QoL verbetert . Hoewel er meer bewijs beschikbaar is voor correctie van genu valgum, zijn gegevens voor andere ledemaatoperaties beperkt . Gegevens uit case reports ondersteunen het gebruik van heupreconstructie zo vroeg mogelijk (vóór de leeftijd van 10 jaar) om progressie van subluxatie en heupdysplasie te minimaliseren en om de resultaten te verbeteren, pijn te verminderen en heupvervanging na chirurgische interventie te vergemakkelijken. De deskundige SC merkte op dat verbeterde functie is waargenomen na heupoperatie; echter, de meerderheid van de gepubliceerde literatuur suggereren dat de resultaten van heupchirurgie grotendeels worden beoordeeld op radiografische verschijning met weinig correlatie met functie. Beoordeling van bekkenfoto ‘ s toonde geen correlatie tussen 6MWT afstand en graad van heupmigratie, en patiënten met heupmigratie van meer dan 40% hadden geen verhoogde kans om rolstoelgebonden te zijn . Over het algemeen is de mening van de SC-groep dat patiënten mobieler zijn na een heupoperatie; de literatuur is echter schaars en er zijn verdere gegevens nodig om deze waarnemingen te ondersteunen.

Patiëntselectie voor interventie vóór orthopedische interventie bij patiënten met MPS IVA, morbiditeits-en mortaliteitsrisico ‘ s, pijnniveau, optimale timing en patiëntvoorkeur dient per geval te worden overwogen. De noodzaak van een heupoperatie kan worden bepaald door de aanwezigheid van heuppijn, verminderde uithoudingsvermogen en abnormale radiografische bevindingen die wijzen op heupdysplasie of uitlijning van de onderste ledematen. Groeimodulatie chirurgie moet worden gestart zodra de misvorming wordt waargenomen, of als de tibiale-femur hoek groter is dan 15 graden. Voor optimale resultaten, moet het vroeg worden uitgevoerd tijdens de periode van de groei als gevolg van de vertraging in de groei die optreedt als het skelet rijpt, maar deskundige klinische mening varieert met betrekking tot de ideale leeftijd om de operatie uit te voeren. De periode na de aanvang van ERT kan ook een goed moment zijn om een groeimodulatieoperatie uit te voeren. Hemi-epifysiodese is geïndiceerd binnen het eerste decennium van het leven, na dit punt osteotomie moet worden overwogen.

momenteel is er geen handchirurgische ingreep die kan worden aanbevolen om de zwakte van de grip te verbeteren, maar de vitale flexibiliteit voor overdracht en adequate ADL te behouden. Externe op maat gemaakte spalken kunnen worden gedragen om te helpen bij bepaalde taken, zoals zwaar tillen. Ergotherapeuten zijn van vitaal belang om te helpen met ADL inclusief het verstrekken van gadgets om noodzakelijke taken uit te voeren. Patiënten met een zwakke grip kunnen leren zich aan te passen aan de noodzakelijke ADL.

overwegingen voor pre-en postoperatieve monitoring en beoordeling Het primaire doel van ledemaatchirurgie is niet het verbeteren of herstellen van gewrichtsremming, maar het verminderen van pijn of het verbeteren van de mobiliteit. Goniometermeting door een fysiotherapeut/ergotherapeut / reumatoloog kan nuttig zijn, maar dit is mogelijk niet in alle centra beschikbaar. Na de operatie moeten regelmatig fysieke beoordelingen worden uitgevoerd, omdat patiënten met MPS IVA mogelijk herhaalde operaties/interventies nodig hebben. Patiënten die op één niveau hemi-epifysiodese rond de knie hebben ondergaan (alleen tibiaal of femoraal) en die tijdens de follow-up tekenen van progressie van genu valgum vertonen, moeten worden overwogen voor een tweede groeimodulatieprocedure op het niet-operatieve niveau (tibiaal of femoraal).

overwegingen voor een operatie alle operaties dienen onder toezicht te staan van een anesthesist die ervaring heeft met de behandeling van MPS en/of complexe luchtwegbehandeling (zie de aanbevelingen voor anesthetica). Ledemaatoperaties moeten worden uitgevoerd door een orthopedisch chirurg met een basiskennis van MPS, waaronder: klinische presentatie, musculoskeletale afwijkingen en radiografische bevindingen. Een overnachting in het ziekenhuis wordt aanbevolen na een heupoperatie om toegang te krijgen tot intensive care, mocht dit nodig zijn, hoewel dit mogelijk niet nodig is voor meer kleine operaties, zoals hemi-epifysiodese. Langdurige intensieve fysiotherapie wordt aanbevolen na de operatie om het herstel te verbeteren.

Spinale chirurgie bij patiënten met MPS IVA (Tabel 9)

Rationale en de evidence base Spinale betrokkenheid is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met MPS IVA. Vroege diagnose en tijdige behandeling van stenose/instabiliteit van de wervelkolom is van cruciaal belang bij het voorkomen of arresteren van neurologische verslechtering en verlies van functie. De betrokkenheid van de wervelkolom bij patiënten met MPS IVA treedt op drie plaatsen op. Cervicale betrokkenheid, in het bijzonder instabiliteit en compressie bij C1–C2, komt zeer vaak voor en maakt patiënten vatbaar voor myelopathie, verlamming en plotselinge dood . Pathologie van de bovenste cervicale en craniocervicale pathologie wordt vaak gezien bij patiënten met MPS IVA; dens hypoplasie in combinatie met ligamenteuze laxiteit kan leiden tot atlantoaxiale instabiliteit, en vervolgens tot stenose van het ruggenmerg en compressie van het ruggenmerg . Hoewel craniocervicale junctie instabiliteit een belangrijke rol speelt bij cervicale cord pathologie bij patiënten met MPS IVA, suggereert een retrospectieve analyse van 28 patiënten dat decompressie chirurgie zonder occipito-cervicale stabilisatie goede postoperatieve resultaten kan opleveren . Ruggenmerg compressie kan ook optreden op cervicothoracale niveau, en wordt vaak gemist . Ruggenmerg compressie als gevolg van kyfotische misvorming op het thoracolumbale niveau is niet zo vaak voor, maar kan leiden tot dwarslaesie . Bewijs uit kleine casestudies bij patiënten met MPS wijst erop dat thoracolumbale wervelkolomfusie geassocieerd werd met goede resultaten .

ERT en HSCT zijn van een beperkt nut bij het voorkomen van de ontwikkeling van skeletafwijkingen bij patiënten met MPS IVA, daarom is vroege chirurgische interventie belangrijk om neurologische manifestaties te beheersen. Spinale instabiliteit kan verergeren ruggenmerg compressie; daarom kan een combinatie van meerdere operaties nodig zijn. Op basis van de ervaring van deskundigen en enkele casusreeksen/studies is de consensus dat postoperatieve resultaten op korte termijn over het algemeen gunstig zijn, met hoge fusiepercentages, evenals verschillende gradaties van neurologische verbetering, verbeterde klinische resultaten en vermindering van morbiditeit op lange termijn .

Patiëntselectie voor interventie-indicaties voor chirurgie omvat cervicale ruggenmergcompressie zoals bepaald op basis van klinische symptomen (waaronder zwakte, gevoelloosheid, paresthesie en moeite met lopen) en symptomen van bovenste motorische neuronen of radiografische en MRI-bevindingen (waaronder duidelijke radiografische bevindingen die wijzen op stenose en instabiliteit en MRI-bevindingen van extradurale stenose, compressie van het ruggenmerg, myelomalacia en instabiliteit).

het tijdstip van de operatie met betrekking tot het vervangen van de hartklep dient te worden overwogen, aangezien deze laatste procedure de patiënt vervolgens kan verplichten tot een levenslange anticoagulatietherapie.

overwegingen voor een operatie spinale operaties moeten worden uitgevoerd door een neurochirurg en/of spinale chirurg met een basiskennis van MPS en van de klinische presentatie, musculoskeletale afwijkingen en radiografische bevindingen geassocieerd met deze groep van aandoeningen .

oogchirurgie bij patiënten met MPS IVA (Tabel 10)

Rationale and evidence base de meest opvallende oogheelkundige manifestaties bij patiënten met MPS IVA zijn pseudoexoftalmos secundair aan ondiepe banen, corneale vertroebeling retinopathie en optische neuropathie . Hoewel vertroebeling van het hoornvlies bij patiënten met MPS IVA over het algemeen mild is, neigt de opacificatie met de leeftijd te verergeren en is ernstige vertroebeling gemeld bij sommige oudere patiënten . Voor patiënten met MPS IVA met vertroebeling van het hoornvlies kunnen heldere cornea-transplantaten worden bereikt; deze kunnen de gezichtsscherpte bij sommige patiënten verbeteren . Er zijn geen gevallen van afstoting of recidief gemeld in onderzoeken naar corneatransplantatie bij patiënten met MPS IVA . Hierbij dient echter te worden opgemerkt dat deze onderzoeken bij volwassenen zijn uitgevoerd en dat de afstotingspercentages bij kinderen meestal hoger zijn.

Patiëntenselectie voor interventie Corneatransplantatie dient alleen overwogen te worden wanneer retinopathie en oogzenuwafwijkingen zijn beoordeeld (door electroretinografie en visueel opgeroepen potentieel) en uitgesloten worden als een significante bijdragende factor tot het verlies van het gezichtsvermogen. De keuze van de chirurgische techniek voor cornea transplantatie (diepe anterieure lamellaire keratoplasty versus penetrerende keratoplasty ) moet worden gemaakt op een case-by-case basis. Er is enig bewijs geëxtrapoleerd uit de algemene populatie dat suggereert dat afstoting waarschijnlijker is na PK dan DALK , daarom moet DALK worden overwogen bij patiënten met MPS IVA.

overwegingen voor interventie (bijv. bij een operatie) gecontroleerde anesthesie met geschikte sedatie, inclusief het gebruik van nasale CPAP/NIPPV, kunnen worden gebruikt bij het uitvoeren van oogchirurgie bij patiënten met MPS IVA. Actuele behandeling op lange termijn is vereist na cornea transplantatie, zoals regelmatige, lange termijn (jaarlijkse) oogheelkundige beoordeling om de gezondheid van de cornea graft te bepalen en te controleren op herhaling van cornea deposito ‘ s en astigmatisme controle. Tekenen van afstoting vereisen onmiddellijke oogheelkundige beoordeling om falen van het transplantaat te voorkomen. Follow-up is vereist om te controleren op oogzenuwlijden als gevolg van verhoogde intracraniale druk. Symptomen kunnen zijn vermindering van gezichtsscherpte, abnormale pupil reacties, nieuw optreden van gezichtsvelddefecten of zwelling van de oogzenuw (of, vaker optisch atrofie).

Cardio-thoracale chirurgie bij patiënten met MPS IVA (Tabel 11)

Rationale en evidence base betrokkenheid van het hart wordt het vaakst gemeld bij patiënten met MPS I, II en VI . De resultaten van een observationele studie bij 54 adolescente en jongvolwassen patiënten met MPS IVA identificeerden echter leeftijdgerelateerde aortaworteldilatatie, verdikte linkerhartkleppen, verhoogde hartslag en een verminderd diastolisch vulpatroon . Klepdisfunctie was aanwezig bij 5/54 patiënten, waarbij regurgitatie van de aorta het meest voorkwam .

Patiëntenselectie voor interventieprestaties en interpretatie van echocardiografie dient te worden aangevuld door de arts vertrouwd te maken met de verwachte pathologische bevindingen bij patiënten met MPS IVA . Beslissingen over klepvervanging moeten gebaseerd zijn op de huidige richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC), de European Association for Cardio-Thoratic Surgery (EACTEN) en de American Heart Association (AHA), in combinatie met de beoordeling van bestaande comorbiditeiten, operatief risico en revalidatiepotentieel. Vervanging van de Trans-katheter aortaklep kan mogelijk zijn voor sommige MPS IVA-patiënten. De Ross-procedure is gecontra-indiceerd bij patiënten met systemische valvulaire ziekte en mag niet worden toegepast bij patiënten met MPS IVA. Kleine annulus van de klep kan voorkomen dat kleppen worden vervangen door bestaande mechanische en bioprothetische hartkleppen. Aortawortelsubstitutie is niet gemeld bij patiënten met MPS IVA.

overweging voor chirurgie hartchirurgie bij patiënten met MPS IVA dient te worden uitgevoerd in een centre of excellence met een team dat ervaring heeft met de behandeling van zowel MPS als van klepvervanging met een hoog risico. Indien mogelijk moet een anesthesiespecialist het cardiale anesthesieteam bijstaan tijdens preoperatieve beoordeling om de MPS-gerelateerde anesthesiezorg te formuleren. Luchtwegzorg, inclusief de noodzaak van tracheostomie, dient per geval te worden beoordeeld. De anesthesieprincipes van zorg (beschreven in de aanbevelingen voor anesthesie) moeten worden gevolgd tijdens de zorg voor patiënten met MPS IVA voor cardiale procedures.

Oor -, Neus-en keelchirurgie bij patiënten met MPS IVA (Tabel 12)

Rationale and evidence base ent manifestaties zijn vaak bij patiënten met MPS IVA. Deze omvatten vaak gehoorwanorde, sereuze otitis media en misvormingen van de ossicles, die een significante invloed op patiënt functionele status en QoL kunnen hebben . Gemengd gehoorverlies komt vaker voor dan alleen geleidend of sensorineuraal gehoorverlies . Bewijs uit twee niet-gerandomiseerde follow-upstudies wijst erop dat KNO-chirurgie (bijv. adenotonsillectomie, adenoïdectomie met inbrenging van middenoorventilatiebuizen, tonsillectomie, tracheotomie en exerese van poliepen van de stembanden) hypoacusie, otitis media, infecties van de bovenste luchtwegen, het optreden van OSA en de noodzaak van tympanogrammen van Type B vermindert. Ook werd gemeld dat QoL bij sommige patiënten verbeterde . De resultaten van andere niet-gerandomiseerde follow-upstudies tonen aan dat tonsillectomie en/of adenoïdectomie de OSA verbetert bij de meerderheid van de MPS-patiënten, maar het aantal recidieven na adenoïdectomie is hoog . De risico ‘ s zijn onder meer het ontwikkelen van secundaire bloedingen na tonsillectomie en/of adenoïdectomie. Bovendien komen moeilijke intubaties vaak voor bij deze patiënten en kunnen ze fataal zijn . Geavanceerde chirurgische opties zoals uvulopalatofaryngoplasty, mandibulaire vooruitgang chirurgie of tong reductie zijn momenteel experimenteel. Hoewel één lid van de SC ervaring had, zijn er momenteel onvoldoende gegevens en ervaring om aanbevelingen te doen over het gebruik van deze invasieve procedures bij patiënten met MPS IVA.

overwegingen voor chirurgische vaccinaties tegen respiratoire pathogenen die influenza en pneumokokkeninfecties veroorzaken, worden aanbevolen om pneumonie te voorkomen. Het inbrengen van ventilatiebuizen moet worden uitgevoerd volgens de richtlijnen voor de algemene pediatrische populatie . Voordat de tonsillectomie wordt uitgevoerd, moeten kinderen met MPS IVA door de arts worden doorverwezen voor polysomnografie om SDB te evalueren . Patiënten die tonsillectomie en/of adenotonsillectomie hebben ondergaan, moeten als in-patiënten worden geobserveerd en moeten mogelijk in het ziekenhuis blijven, bij voorkeur op de intensive care in de vroege postoperatieve periode om de doorgankelijkheid van de luchtwegen te controleren. Het kan nodig zijn dat zij nog dagen in het ziekenhuis blijven om nauwlettende controle op mogelijke bloedingen en andere complicaties mogelijk te maken. Patiënten met beademingsbuizen moeten elke 3 maanden worden beoordeeld en postoperatief Audiologisch onderzoek moet worden uitgevoerd als er geen verbetering van het gehoor optreedt. Het anesthesieplan moet gezamenlijk worden besproken tussen de otolaryngoloog en het anesthesiezorgteam. Voorzorgsmaatregelen om compressie van het ruggenmerg te voorkomen moeten worden genomen tijdens chirurgische procedures.