Baclofen, tizanidine en botulinetoxine a, middelen die worden gebruikt voor de behandeling van spiertonusstoornissen, zijn onderzocht als mogelijke preventieve behandelingen voor migraine, spanningshoofdpijn en andere gerelateerde aandoeningen. Het meest uitgebreide werk is voltooid met botulinum toxine A. Nochtans, is er nog een schaarste van goed gecontroleerde, klinische proeven met deze agent, en over het algemeen zijn er tegenstrijdige en vaak dubbelzinnige resultaten geweest: de studies van zijn gebruik in migrainehoofdpijn hebben doeltreffendheid voorgesteld, terwijl die van spanning-typehoofdpijn geen significant bewijsmateriaal van doeltreffendheid hebben getoond. Er waren weinig significante bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van botulinetoxine A in deze onderzoeken. Het mechanisme waardoor botulinum toxine A kan werken om hoofdpijn te voorkomen is niet duidelijk. Hoewel veranderingen in spiertonus een rol kunnen spelen in het effect van de drug, kunnen centrale mechanismen zoals effecten op neuropeptiden betrokken bij de pathogenese van migraine ook relevant zijn. Verdere klinische studies zijn in uitvoering om te helpen bij het bepalen van optimale toedieningsschema ‘ s en de keuze van injectie locaties met botulinum toxine A voor specifieke hoofdpijn stoornissen. Er is beperkte studie van het gebruik van baclofen geweest, een agent die centraal via GABA(A) receptoren, in migraine en clusterhoofdpijn handelt, met slechts twee open die proeven tot op heden worden uitgevoerd. Beide studies ondersteunen het gebruik van baclofen bij de preventieve behandeling van hoofdpijn.Tizanidine, dat zowel een perifeer als een centraal mechanisme kan hebben in de locus ceruleus bij migraine, is onderzocht in verschillende klinische studies. Hoewel het primaire werkingsmechanisme van dit middel, zoals clonidine, als Alfa-adrenoceptoragonist is, heeft het weinig antihypertensief effect. Open proeven met tizanidine hebben aangetoond dat het nuttig is bij chronische hoofdpijn. In één goed gecontroleerde studie, uitgevoerd als vervolg op een open-label studie in de preventieve behandeling van chronische dagelijkse hoofdpijn, werd gemeld dat tizanidine een statistisch significant voordeel had ten opzichte van placebo. Ook van belang is zijn gebruik in combinatie met een lang-handelt NSAID aan hulp in de behandeling van rebound hoofdpijn die de stopzetting van overgebruikte scherpe migraine therapieën begeleiden. Concluderend, hoewel beperkt, suggereren de studies de werkzaamheid van botulinetoxine a, baclofen en tizanidine bij primaire hoofdpijn stoornissen.