Het vaccin tegen het humaan papillomavirus (HPV) – HPV-infectie is de meest voorkomende seksueel overdraagbare virale infectie. Verschillende risicofactoren voor HPV-infectie zijn geïdentificeerd, en omvatten genetische aanleg, immuunstatus, co-infectie met andere seksueel overdraagbare aandoeningen, en roken. Persisterende infectie met dit virus wordt geassocieerd met plaveiselcarcinoom van de baarmoederhals, orofarynx, anus, genitaliën (vulva, vagina en penis), hoofd en nek. Ongeveer 90% van de HPV-infecties verdwijnt spontaan via het immuunsysteem. Persisterende infectie met hoogrisicotypen 16 en 18 draagt bij aan respectievelijk 20% en 50% van baarmoederhalskanker (Skeate et al. 2016). Het is dus niet verwonderlijk dat de eerste HPV-vaccins gericht waren op deze genotypen (Muñoz et al. 2008). Er zijn 13 andere genotypen met een hoog risico, waaronder 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 en 82 (Skeate et al. 2016), waarvan de aanwezigheid in bepaalde bevolkingsgroepen van Latijns-Amerika (Cervantes et al. 2003), kan de discrepantie verklaren tussen de prevalentie van 16/18 genotypen en de incidentie van baarmoederhalskanker. Een nieuwer niet-avalent vaccin is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) om infecties door zeven hoog-risico HPV genotypes te verklaren (16, 18, 31, 33, 45, 52, en 58) (Kirby 2015), omdat het HPV-vaccin geen bescherming biedt tegen andere typen dan die welke in het vaccin zijn opgenomen.

huidige HPV-vaccins zijn gebaseerd op virusachtige deeltjes en zijn samengesteld uit zelf-geassembleerde pentameren van het grotere eiwit van de L1-capside. HPV-vaccins zijn profylactisch en niet therapeutisch. Het doel van profylactische HPV vaccinatie is om aanhoudende infecties te voorkomen die zich ontwikkelen tot een invasief carcinoom. HPV-vaccinatie zou niet geschikt zijn om een anti-kankerrespons op te wekken, omdat de tumorcellen geen significante niveaus van L1-eiwit tot expressie brengen. Voor de behandeling van kanker afkomstig van HPV is er immunotherapie, die zich richt op het genereren van een cellulaire immuunrespons tegen antigenen geassocieerd met cellulaire transformatie (Skeate et al. 2016). Het HPV-vaccin wijzigt niet de cellulaire immuniteit die verantwoordelijk is voor het elimineren van de geïnfecteerde cellen, maar veroorzaakt eerder de productie van antilichamen tegen het L1-eiwit in bloed. De twee belangrijkste HPV-vaccins, Gardasil (Merck) en Cervarix (GSK), werden respectievelijk in 2006 en 2009 goedgekeurd, dus het is nog steeds moeilijk om de werkzaamheid op lange termijn te voorspellen.

afstoting van het HPV – vaccin-hoewel er meer dan 10 jaar zijn verstreken sinds de introductie, blijft de algemene acceptatie van het HPV-vaccin laag. In Latijns-Amerika is de immunisatie lager dan verwacht (Tabakman 2017). In ontwikkelde landen zoals Canada is de afwijzing van HPV-vaccinatie hoog in zowel de laagste als de hoogste economische niveaus (Remes et al. 2014).

verschillende landen in Latijns-Amerika hebben een duidelijke daling van hun immunisatiegraad laten zien (Tabakman 2017). De aanvankelijke aanbeveling van drie intramusculaire doses is nu teruggebracht tot twee doses in een periode van 6 tot 24 maanden, om de kosten te verminderen en de naleving te verhogen (Handler et al. 2015). Ook in Latijns-Amerikaanse landen, zoals Brazilië, Mexico en Argentinië (Tabakman 2017) is de naleving van de drie doses van het vaccin laag geweest. Dit gebeurt na klachten van verschillende symptomen, waaronder zelfmoorden bij Colombiaanse meisjes na toediening van het vaccin (Tabakman 2017).

Japan heeft, na vier jaar sinds de introductie ervan, de aanbeveling om tegen HPV te immuniseren in 2014 opgeschort (Larson et al. 2014). De beslissing werd genomen na gemelde gevallen van chronische pijn en andere symptomen. Ondanks de beoordelingen waarin werd beweerd dat deze gemelde gevallen geen verband hielden met het vaccin, werd er geen overeenkomst bereikt tussen Japan en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Japan heeft eerder aangetoond zeer strenge drempels voor risicoacceptatie te hanteren. Een voorbeeld hiervan was de crisis rond boviene spongiforme encefalopathie, waarbij Japan de uit de VS ingevoerde vleesmonsters opnieuw onderzocht, ongeacht de veiligheidsgarantie van het Amerikaanse Ministerie van Landbouw (USDA) en uiteindelijk besloot de invoer van vlees uit de Verenigde Staten op te schorten.

bijwerkingen van het HPV – vaccin-volgens de HPV-vaccinfabrikanten omvatten de meest voorkomende bijwerkingen van Gardasil pijn, zwelling, roodheid, steken, blauwe plekken, bloedingen op de injectieplaats en hoofdpijn, koorts, misselijkheid, diarree, buikpijn en syncope (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). Voor Cervarix zijn de lokale bijwerkingen die bij ≥ 20% van de patiënten optreden pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats. De meest voorkomende algemene bijwerkingen bij ≥ 20% van de patiënten zijn vermoeidheid, hoofdpijn, myalgie, gastro-intestinale symptomen en artralgie (FDA).

de meest frequent gemelde symptomen van HPV-vaccinatie zijn chronische pijn met paresthesie, hoofdpijn, vermoeidheid en orthostatische intolerantie (Martínez-Lavin 2015). Kleine series en geïsoleerde gevallen van complex regionaal pijnsyndroom (CRPS), posturaal orthostatisch tachycardie syndroom (POTS) en fibromyalgie zijn gemeld na vaccinatie tegen HPV. Deze aandoeningen zijn vaak moeilijk te diagnosticeren en vertonen vergelijkbare klinische kenmerken (Goldenberg 2009).

blijkbaar speelt dysfunctie van het sympathische zenuwstelsel een belangrijke rol in de pathogenese van deze syndromen (Martínez-Lavin 2015). Drieënnegentig procent van de getroffen proefpersonen blijven invaliderende symptomen hebben voor meer dan vier jaar, niet in staat om terug te keren naar school of werk (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Andere studies hebben echter een gebrek aan bewijs van een verband tussen HPV-vaccin en CRPS (Weinbaum and Cano 2015) of vermoeidheid (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

Er dient te worden vermeld dat chronische artropathie ook is waargenomen met andere vaccins, zoals het rubellavaccin.

veiligheid van het HPV – vaccin-de aanbeveling voor het gebruik van het HPV-vaccin door de WHO is gebaseerd op gegevens over werkzaamheid en werkzaamheid (WHO 2017a). Het Global Advisory Committee for the Safety of Vaccines (GACVS) is een onafhankelijk orgaan bestaande uit clinici en deskundige wetenschappers, die onder de WHO bijeenkomen om streng advies te geven over de veiligheid van vaccins van mondiaal belang. In haar laatste rapport heeft de Commissie het risico op het ontwikkelen van het syndroom van Guillain-Barré geëvalueerd en geconcludeerd dat het risico niet meer is dan 1 geval per 1 miljoen gevaccineerde (WHO 2017b). Het Comité heeft ook geen aanwijzingen gevonden voor een causaal verband tussen het HPV-vaccin en SDRC of STPO, en is van mening dat er nog steeds geen aanwijzingen zijn die wijzen op een causaal verband voor de verschillende symptomen (waaronder pijn en motorische disfunctie) na bestudering van de gegevens verkregen uit surveillance in Japan. Een overzicht van de veiligheid van het HPV-vaccin door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) vond geen verschil in bijwerkingen tussen gevaccineerde en niet-gevaccineerde personen (Gee et al. 2016). In feite stelt het CDC ‘ s vaccine Adverse Event reporting System (VAERS) dat het HPV-vaccin zeer veilig is en geen onverwachte patronen heeft gevonden in maternale of foetale uitkomsten (Moro et al. 2015).

deze conclusies zijn echter gebaseerd op gegevens die zorgvuldig moeten worden geïnterpreteerd, vooral bij de beoordeling van gevallen met een niet-specifieke diagnose, waarvoor geen duidelijke consensus bestaat over de diagnostische criteria (Goldenberg 2009) (Fig. 1).

ondanks deze uitspraken over de veiligheid van HPV-vaccin hebben regio ‘ s in Colombia een onevenredig aantal gevallen van neuropathische pijn gemeld (met betrekking tot de verwachte reacties die zijn gemeld door het farmaceutische bedrijf dat Gardasil produceert) (Sánchez-Gómez and Hernández-Flórez 2014).

Het is belangrijk op te merken dat het optreden van demyeliniserende aandoeningen na vaccinatie, ondanks dat deze laag zijn, niet verwaarloosbaar is. Dit type complicatie is gemeld voor meerdere vaccins zoals influenza, HPV, hepatitis A of B, rabiës, mazelen, rodehond, gele koorts, miltvuur, meningococcus en tetanus.

postvaccinatiesyndromen: voorbij adjuvantia-de aanwezigheid van virale nucleïnezuren kan auto-immuunverschijnselen veroorzaken (Jeffs et al. 2016). HPV-vaccins zijn echter samengesteld uit eiwitten zoals we eerder beschreven. Een adjuvans is een stof die vaak in vaccins wordt gebruikt om de immuunrespons tegen een antigeen te verhogen. Het quadrivalente vaccin van Gardasil (Merck) bevat een eenvoudig adjuvans van aluminiumhydroxide (225 mg). Het niet-avalente vaccin bevat tweemaal de concentratie adjuvans (500 mg Aluminium) (Gee et al. 2016). Het Cervarix-vaccin maakt gebruik van een gepatenteerd adjuvans, 3-o-desacyl-4 monofosforyllipide A (AS04), dat krachtiger lijkt (Handler et al. 2015).

De term “Azië” (auto-immune/inflammatoire syndroom geïnduceerd door adjuvantia) beschrijft een spectrum van klinische aandoeningen die vergelijkbare tekenen en symptomen vertonen, waaronder somatoform en dysautonomische verschijnselen na vaccinatie (Palmieri et al. 2017). Met betrekking tot het HPV-vaccin is geschat dat het percentage gevallen van het ASIA-syndroom 3,6 per 100.000 doses anti-HPV-vaccin is (95% BI 3,4-3,7). De meest voorkomende klinische manifestaties zijn pyrexie( 58%), myalgie (27%) en artralgie of artritis (19%).

Het zou niet de eerste keer zijn dat adjuvantia in een vaccin een bijwerking veroorzaken. Het gebruik van AS03 als adjuvans in het Pandemix-vaccin tegen het influenzavirus werd in verband gebracht met de ontwikkeling van auto-immune narcolepsie.een recente studie toont echter aan dat aluminium aanwezig in het adjuvans geen rol speelt bij cellulaire overgevoeligheid (Poddighe et al. 2017). Aan de andere kant, een overzicht van de bijwerkingen in klinische studies waarbij vrouwen die het bivalente vaccin kregen vergeleken worden met vrouwen die het bivalente vaccin kregen. degenen die het aluminium placebo kregen, vertoonden een toename van sterfgevallen in de gevaccineerde groep. Dit resultaat waarschuwt voor een verwachte Grotere systemische bijwerkingen met het niet-avalente vaccin. Verder is er ook een melding van auto-immune trombocytopenie met antifosfolipide antilichamen na HPV vaccinatie (Bizjak et al. 2016).

even belangrijk is dat de afwezigheid van symptomen de aanwezigheid van een inflammatoir fenomeen niet uitsluit, waarbij epipharingitis wordt gevonden bij alle vrouwen die na HPV-vaccinatie in Japan werden onderzocht (Hotta et al. 2017). Dit fenomeen is ernstiger als de patiënt een aanleg heeft om auto-immuunziekten zoals lupus (Soldevilla et al. 2012) (Fig. 2). Een ander gemeld post-HPV-vaccinatiesyndroom heet multiple evanescent white dot syndrome, een zeldzame retinopathie van onbekende oorsprong (Ogino et al. 2014). De gunstige respons op immunosuppressieve therapie suggereert een auto-immuun fenomeen, of op zijn minst een onbalans in de immuunfunctie (Fig. 2).

verschillen in de respons op adjuvantia. Om het obstakel van lage immunogeniciteit van een antigeen te overwinnen, gebruiken vaccins op basis van eiwitten vaak adjuvantia om adequate beschermingsniveaus te verkrijgen. In individuen met een bepaalde aanleg voor de ontwikkeling van auto-immuniteit, kan de overmatige immuunrespons auto-immuunverschijnselen veroorzaken.

dit bewijs rechtvaardigt de oproep in landen als Colombia voor de identificatie van voorspellende markers om auto-immuunziekten te ontwikkelen in de populatie die tegen HPV wordt gevaccineerd.

concluderend-afgezien van culturele en religieuze barrières, moeten de bijwerkingen van HPV-vaccins opnieuw worden geëvalueerd, aangezien de eerste klinische onderzoeken met de eerste vaccins werden getest in verschillende populaties dan vrouwen in Latijns-Amerika of Japan. De rol van de gastheer immunogenetische achtergrond in HPV-infectie en de herkenning van HPV-antigenen (Cervantes 2011) zijn belangrijk, en zijn al tientallen jaren bestudeerd. Het voordeel van vaccins is ongetwijfeld om de incidentie van infectieziekten te verminderen en in het geval van HPV de ontwikkeling van aanhoudende infecties die leiden tot baarmoederhalskanker te voorkomen. Toch moeten de bijwerkingen nauwlettend worden gemonitord en zonder vooringenomenheid worden gerapporteerd om ervoor te zorgen dat de voordelen opwegen tegen de risico ‘ s.