discussie

in dit artikel geven we beschrijvende gegevens over de zwangerschapsuitkomsten van duloxetine-blootgestelde zwangerschappen, zoals vastgelegd in de LSS en de aers databases. De frequentie van abnormale uitkomsten gerapporteerd in prospectief geïdentificeerde duloxetine zwangerschapsgevallen binnen de LSS is in het algemeen consistent met de historische controlepercentages in de algemene populatie. Spontane abortussen werden gemeld in 18% van de gevallen van zwangerschap; in de algemene Amerikaanse populatie is de prevalentie van spontane abortus 12% -15% 7. Zwangerschappen resulterend in een prematuur kind, een aangeboren afwijking, buitenbaarmoederlijke zwangerschap, of doodgeboorte / intra-uteriene sterfte, kwamen voor bij 8%, 3%, 1% en 1% in de huidige analyse, versus 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 in de algemene bevolking. Er wordt erkend dat dergelijke vergelijkingen met de bevolkingscijfers beperkingen hebben. Deze omvatten een vertekening in de richting van het rapporteren van abnormale versus normale resultaten, waarbij de resultaten worden gerapporteerd als potentiële veiligheidssignalen. Er is ook een hogere prevalentie van risicofactoren voor abnormale zwangerschapsuitkomsten, met inbegrip van roken en alcoholgebruik, bij depressieve individuen dan in de algemene bevolking.

we hebben geprobeerd patiëntkenmerken te identificeren die geassocieerd werden met een verhoogd risico op abnormale zwangerschapsuitkomsten bij diegenen die duloxetine toegediend kregen. Zoals blijkt uit Tabel 3,3, hadden meer patiënten met abnormale zwangerschapsuitkomsten een voorgeschiedenis van gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met positieve aanwijzingen voor het risico op de menselijke foetus (zwangerschapscategorie D of X, zoals geclassificeerd door de FDA). In onze Analyse omvatten deze medicijnen benzodiazepines, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, anti-convulsiva, evenals angiotensin converting enzyme (ACE) – remmers en andere Klasse D-geneesmiddelen. Er werd overwogen om een analyse te maken van de uitkomsten gebaseerd op het tijdstip van blootstelling aan duloxetine tijdens de zwangerschap. In tegenstelling tot de gevallen van leeftijd en bijkomende ziekte bestond de methode voor het verzamelen van gegevens echter uit het toerekenen van ontbrekende waarden en het toewijzen van deze blootstellingen aan alle drie de trimesters. Deze gegevens zijn dus onbetrouwbaar voor het beoordelen van enig verband tussen het tijdstip van blootstelling aan duloxetine en de uitkomsten van zwangerschap.

Disproportionaliteitsanalyse van AERS-gegevens als signaaldetectiemethode, zoals hier wordt gebruikt, is op grote schaal gebruikt 13,14. Bevindingen uit de analyse van de aers-gegevens lieten geen duidelijke disproportionaliteit zien bij abnormale zwangerschapsuitkomsten bij patiënten behandeld met duloxetine versus alle andere geneesmiddelen of geselecteerde antidepressiva.

veel van de bestaande gepubliceerde literatuur over de veiligheid van antidepressiva tijdens de zwangerschap is gericht op de resultaten van epidemiologische studies. Het onderwerp is besproken door Yonkers et al 15. Kort, terwijl deze studies een essentieel voertuig voor het verhogen van ons begrip van antidepressieve veiligheid zijn geweest, worden hun beperkingen erkend; de studies steunen op klinische rapporten of zelf rapporten, is er vaak een gebrek aan informatie over de diagnose van depressie en antidepressieve gebruik en, in sommige gevallen, is er gebrek aan controle voor verstorende factoren. Hoewel de bevindingen van sommige studies wijzen op een verband tussen het gebruik van antidepressiva en ongunstige geboorteresultaten, waaronder een miskraam, zuigelingen met een laag geboortegewicht, te vroeg geboren bevallingen, aangeboren afwijkingen (in het bijzonder hartafwijkingen), pulmonale hypertensie van de pasgeborene en negatieve effecten op neonataal neurogedrag, hebben andere studies geen dergelijke associaties gevonden. Gezien alle tot op heden gepubliceerde bevindingen is er geen causaal verband vastgesteld tussen het gebruik van antidepressiva en ongunstige zwangerschapsuitkomsten.

belangrijk is dat de potentiële risico ’s van de behandeling moeten worden afgewogen tegen de risico’ s van onbehandelde depressie (d.w.z. het voordeel van de behandeling) voor moeder, foetus, pasgeborene en zuigeling. De literatuur over dit onderwerp is heterogeen en lijdt aan soortgelijke beperkingen als hierboven beschreven. Stopzetting van het gebruik van antidepressiva kan het risico op een nieuwe of verergerende episode van depressieve stoornis bij zwangere vrouwen verhogen 16, hoewel dit niet in alle onderzoeken is vastgesteld 17; stopzetting van de behandeling met antidepressiva kan op zijn beurt de blootstelling aan risicofactoren voor ongunstige zwangerschapsuitkomsten verhogen (onvoldoende voeding, verhoogde blootstelling aan extra medicijnen en verhoogd alcohol-en tabaksgebruik bij de moeder). In sommige onderzoeken is onbehandelde maternale depressie geassocieerd met ongunstige zwangerschapsuitkomsten, waaronder miskraam, baby ‘ s met een laag geboortegewicht en vroegtijdige bevalling (beoordeeld door Yonkers et al 15). Moederdepressie is ook gedocumenteerd om de emotionele ontwikkeling van een kind negatief te beïnvloeden. Pasgeborenen van vrouwen met onbehandelde depressie tijdens de zwangerschap huilen meer en zijn moeilijker te troosten 18. Kinderen van moeders met depressie hebben slechte adaptieve vaardigheden, lopen het risico op emotionele en gedragsproblemen en zijn meer vatbaar voor suïcidale gedachten en gedrag 19, 20.

Er zijn enkele beperkingen aan de databases die in dit document worden gebruikt. Voor gevallen die niet gevangen in de klinische proef setting, details rond een zwangerschap of zwangerschapsuitkomsten die kunnen helpen bij het beoordelen van mogelijke associatie met een verdachte drug (bijvoorbeeld, potentiële confounders) zijn vaak onvolledig. Hoewel het waarschijnlijk is dat de meerderheid van de zwangere vrouwen die duloxetine gebruiken dit doet voor de behandeling van een depressieve stoornis, kan dit niet worden bevestigd; duloxetine heeft andere goedgekeurde toepassingen naast de behandeling van depressieve stoornis, waaronder de behandeling van diabetische perifere neuropathische pijn en fibromyalgie, en kan ook off-label worden gebruikt; deze individuele ziekten zijn waarschijnlijk geassocieerd met verschillende niveaus van risico op abnormale zwangerschap, die in deze studie niet kunnen worden behandeld. Het berekenen van de incidentie van abnormale zwangerschapsuitkomsten is problematisch, zelfs voor prospectief geà dentificeerde gevallen, met een erkende voorkeur voor het rapporteren van abnormale uitkomsten over normale uitkomsten. Verdere bias bestaat als gevolg van meer diagnostische tests worden gebruikt bij vrouwen met depressie, zodanig dat er een verhoogd potentieel voor het opsporen van afwijkingen die niet noodzakelijk zou worden gedetecteerd bij vrouwen die niet depressief 21. Aanvullende factoren kunnen van invloed zijn op het al dan niet rapporteren van een AE en dus op de berekende incidentie van het voorval (bijv., lengte van de tijd product beschikbaar is geweest in de markt, publiciteit rond de specifieke AE). In het geval van de aers-database zijn er uitdagingen bij het bepalen van het tijdstip waarop een blootstelling plaatsvond in relatie tot het tijdstip waarop een AE werd waargenomen en gerapporteerd, waardoor het niet mogelijk is prospectieve Versus retrospectieve gevallen te identificeren.

ondanks deze beperkingen die het gebruik ervan beperken bij het bepalen van de causaliteit of de incidentie van een voorval, hebben post-marketing surveillance gegevens sterke punten ten opzichte van die uit klinische studies. Ze zijn afkomstig uit een naturalistische omgeving in plaats van de gecontroleerde omgeving van een klinische proef, en het aantal patiënten dat aan een geneesmiddel wordt blootgesteld nadat het in de handel is gebracht, kan aanzienlijk zijn in vergelijking met wat haalbaar is in klinische proeven, met name in situaties waar geneesmiddelen al enige tijd op de markt worden gebracht.concluderend, hoewel beperkingen van deze gegevens erkend worden, suggereren De tot op heden beschikbare informatie uit deze twee gegevensbronnen dat de frequentie van abnormale uitkomsten gerapporteerd bij duloxetine zwangerschapsgevallen in het algemeen consistent is met de historische controlepercentages in de algemene populatie. Het is bekend dat de aantallen klein zijn en de veiligheid van duloxetine tijdens de zwangerschap zal worden gecontroleerd. Naarmate de gegevens toenemen, zal ons begrip van de veiligheid van duloxetine gebruik tijdens zwangerschap toenemen. Rapporten van patiënten en zorgverleners aan fabrikanten en aan de FDA via MedWatch 22 zijn waardevol voor het continu verzamelen van gegevens. Informatie met betrekking tot het gebruik van geneesmiddelen tijdens de zwangerschap kan ook worden gerapporteerd via zwangerschapsregisters, waaronder het Cymbalta Zwangerschapsregister 23, ontworpen om prospectieve gegevens te verzamelen over mogelijke risico ‘ s van blootstelling aan duloxetine tijdens de zwangerschap. Zoals met alle geneesmiddelen dient duloxetine alleen gebruikt te worden tijdens de zwangerschap wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.