Abstract

ijzertekort anemie is een belangrijk volksgezondheidsprobleem, vooral bij zuigelingen, jonge kinderen, zwangere vrouwen en vrouwen met zware menstruatie. Orale ijzersuppletie is een goedkope, veilige en effectieve manier om hemoglobine te verhogen en ijzervoorraden te herstellen om ijzertekort te voorkomen en te corrigeren. Er zijn veel preparaten beschikbaar, die sterk variëren in dosering, formulering (snelle of verlengde afgifte) en chemische toestand (ferro of ijzer). Het debat over de voordelen van ferro versus ferro formuleringen is aan de gang. In dit literatuuronderzoek worden de verdraagbaarheid en werkzaamheid van ferro-versus ferricijzerformuleringen geëvalueerd. We richtten ons op studies waarbij ferrosulfaat preparaten werden vergeleken met ferric iron polymaltose complex preparaten, de twee overheersende vormen van ijzer die worden gebruikt. Uit de huidige gegevens blijkt dat ijzersulfaatpreparaten met langzame afgifte de gevestigde en standaardbehandeling van ijzertekort blijven, ongeacht de indicatie, gezien hun goede biologische beschikbaarheid, werkzaamheid en aanvaardbare verdraagbaarheid die in verscheidene grote klinische studies is aangetoond.

1.

ijzerdeficiëntie anemie (IDA) is de aandoening waarbij anemie optreedt als gevolg van een gebrek aan ijzer. IDA ontwikkelt zich wanneer beschikbaar ijzer onvoldoende is om de normale productie van rode bloedcellen te ondersteunen en het meest voorkomende type anemie is .volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is ijzertekort de meest voorkomende vorm van ondervoeding in de wereld en treft ongeveer 2 miljard mensen wereldwijd , wat overeenkomt met 25% van de wereldbevolking. Ijzertekort komt veel voor in ontwikkelingslanden, waar het een groot volksgezondheidsprobleem vormt, maar komt ook vaak voor in westerse landen, met name in populaties zoals zuigelingen, jonge kinderen, vrouwen met zware menstruatie en zwangere en puberale vrouwen . Vrouwen lopen een hoog risico op het ontwikkelen van IDA tijdens de zwangerschap als gevolg van een verhoogde ijzerbehoefte . Anemie door ijzertekort verhoogt onafhankelijk de morbiditeit en mortaliteit . In Frankrijk heeft een groot epidemiologisch onderzoek (suvimax-studie) aangetoond dat ongeveer 93% van de vrouwen onvoldoende ijzerinname via de voeding heeft en dat 23% van de vrouwen in de vruchtbare leeftijd ijzertekort heeft, waarvan 4% anemisch is.

vaak voorkomende oorzaken van ijzertekort zijn onder meer onvoldoende inname van ijzer via de voeding, onvoldoende ijzergebruik tijdens chronische en inflammatoire aandoeningen, verminderde ijzerabsorptie of overmatig ijzerverlies. In de overgrote meerderheid van de gevallen resulteert de oorzaak van anemie door ijzertekort in een anemie die zowel vermijdbaar als reversibel is door het verhogen van ijzersuppletie of het verminderen van ijzerverlies.

ijzer is essentieel voor zuurstoftransport en celgroei en overleving. Het typische volwassen menselijk lichaam bevat gemiddeld 3,5 g ijzer (ongeveer 4 g voor mannen en 3 g voor vrouwen). Het meeste ijzer in het lichaam wordt gebruikt voor hemoglobine (2,1 g). Een kleine hoeveelheid wordt besteed aan cellulaire eiwitsynthese (myoglobine, cytochromen) of circuleert door plasma gebonden aan transferrine . Ijzerhomeostase wordt nauw gereguleerd door intestinale absorptie en door recycling van ijzer dat al in het lichaam aanwezig is. Dit element heeft de bijzonderheid dat eenmaal geabsorbeerd, er geen fysiologische mechanisme voor zijn uitscheiding uit het lichaam. Slechts 1 mg ijzer wordt verloren per dag door mannen en 2 mg door menstruerende vrouwen (door bloed en mucosale epitheliale cel verlies).

om voldoende ijzer voor de heemsynthese in stand te houden, wordt dagelijks 20 mg ijzer gerecycleerd, gaande van senescente rode cellen die uit de circulatie worden verwijderd naar nieuwe cellen in het beenmerg . Ijzer van oudere cellen wordt geladen op transferrine door macrofagen voor levering aan het beenmerg. Het dieet biedt 10-20 mg per dag ijzerbehoefte, zoals heme (voornamelijk in rood vlees) en nonheme (wit vlees, groenten en granen). Gezonde volwassenen absorberen ongeveer 10 tot 15% van dit ijzer in hun dieet, maar de absorptie wordt beïnvloed door de ijzervoorraden van het lichaam, het type ijzer in het dieet (heme en nonheme), en andere voedingsfactoren die de absorptie van ijzer kunnen verhogen of verminderen. Heme ijzer wordt zeer efficiënt door het lichaam opgenomen terwijl slechts 1 tot 7% van het nonheme ijzer wordt opgenomen . Omdat nonheme-ijzer voornamelijk als ijzerijzer in levensmiddelen aanwezig is, moet het worden gereduceerd tot Ferro en divalente vorm (Fe2+) vóór opname door intestinale enterocyten . Ongeveer 1-2 mg / dag extra voeding is nodig om verliezen in de urine, zweet en ontlasting in evenwicht te brengen. Het hormoon hepcidin reguleert ijzerhomeostase door ferroportin-gemedieerde versie van ijzer uit enterocyten en macrofagen te controleren .

voor de behandeling van anemie door ijzertekort bevelen de huidige richtlijnen een dosis aan van 60 tot 120 mg elementair ijzer of ijzersulfaat per dag voor een minimale duur van 3 maanden bij adolescenten en volwassenen, waaronder zwangere vrouwen . Aangezien het moeilijk is om via de voeding aan de verhoogde ijzerbehoefte tijdens de zwangerschap te voldoen , bevelen de meeste internationale gezondheidsorganisaties en nationale autoriteiten orale ijzersupplementen tijdens de zwangerschap aan. De aanbevolen dosis voor de preventie van anemie door ijzertekort tijdens de zwangerschap is over het algemeen 60 mg elementair ijzer per dag, in te nemen tijdens de zwangerschap en gedurende de 6 maanden postpartum voor zwangere vrouwen die in het tweede trimester van de zwangerschap niet begonnen met ijzersupplementen . Internationale organisaties, waaronder de WHO en UNICEF, bevelen orale ijzersupplementen aan voor jonge kinderen en adolescenten in landen waar de prevalentie van anemie bij de bevolking meer dan 40% bedraagt .

in geval van anemie door ijzertekort is, zodra de onderliggende oorzaak is vastgesteld en behandeld, ijzersubstitutietherapie noodzakelijk om de hemoglobinewaarden te corrigeren en de ijzervoorraad aan te vullen. Vanuit praktisch oogpunt is de orale route de eerste keuze om ijzervoorraden te vervangen, aangezien dit het normale absorptiemechanisme mogelijk maakt en zo complicaties en het risico op ijzerstapeling kan voorkomen, zoals gemeld bij intraveneuze toediening van ijzer, naast een goedkope en effectieve behandeling. Er zijn veel orale ijzerpreparaten beschikbaar, De meest gebruikte zijn ijzersulfaat (FS) en ijzerpreparaten met een ijzerpolymaltose complex (IPC). De meeste van deze preparaten variëren in hun biologische beschikbaarheid, werkzaamheid, bijwerkingen en kosten. Hier bekijken we de beschikbare gegevens in de literatuur met betrekking tot de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ijzer-en ijzerpreparaten die momenteel in de klinische praktijk worden gebruikt, en in het bijzonder FS versus IPC met aanhoudende afgifte, die tot de meest voorgeschreven ijzerformuleringen ter wereld behoren.

2. Biologische beschikbaarheid en therapeutische werkzaamheid van bivalente en Trivalente ijzerpreparaten

De op de markt verkrijgbare ijzerhoudende preparaten variëren sterk in dosering, zout en chemische toestand van ijzer (ijzer of ijzer) in het preparaat, evenals de galenische vorm (snelle en verlengde afgifte). Echter, in de klinische praktijk worden bivalente ijzerzouten zoals FS, ferrogluconaat en ferrofumaraat op grotere schaal gebruikt en hebben de voorkeur boven ijzerhoudende preparaten , zoals aanbevolen door de WHO . FS-preparaten vertonen gewoonlijk een goede biologische beschikbaarheid (tussen 10 en 15%), terwijl de biologische beschikbaarheid van ijzererts 3 tot 4 keer minder is dan die van conventionele FS . Dit is te wijten aan de zeer slechte oplosbaarheid van ijzer in alkalische media en het feit dat ijzer moet worden omgezet in ijzer voordat het wordt geabsorbeerd (Tabel 1). Onder ferro preparaten, FS blijft de gevestigde en de standaard behandeling van ijzertekort gezien de aanvaardbare verdraagbaarheid, hoge effectiviteit en lage kosten.

vooruitgang in de orale bereiding heeft geleid tot de ontwikkeling van preparaten met verlengde afgifte met nieuwe galenische formuleringen die de gastro-intestinale verdraagbaarheid kunnen verbeteren en de biologische beschikbaarheid kunnen verbeteren. Onder deze verbindingen is de meest bestudeerde en voorgeschreven Tardyferon®, een Ferro-sulfaattablet met verlengde afgifte die 80 mg elementair ijzer bevat. In dit product omringt een polymeercomplex Fe2 + – ionen en vormt een matrix die de beschikbaarheid van Fe2+ – ionen aan de afzonderlijke delen van het maagdarmkanaal regelt in overeenstemming met hun absorptievermogen. Na absorptie bereiken de ijzerspiegels in het bloed na ongeveer 7 uur een maximum en blijven ze gedurende 24 uur verhoogd. In een studie uitgevoerd door Kaltwasser et al. , werd de biologische beschikbaarheid van Tardyferon® vergeleken met die van een snel vrijkomende ferro ascorbaatpreparaat bij 18 gezonde flebotomized vrijwilligers, met behulp van een stabiele 54Fe ijzerisotoop. Uit het onderzoek bleek geen verschil in de absorptie van ijzer in de darmen gemeten op dag 21 tussen de twee preparaten. Bovendien stegen de hemoglobinewaarden na twee maanden behandeling in beide behandelingsgroepen tot ongeveer de uitgangswaarden.

Maltofer® / Ferrum Hausmann® / Ferranina® is een trivalent oraal ijzer (100 mg element ijzer) gekoppeld aan suikercomplexen (IPC). Deze structuur wordt verondersteld om de ijzer-ijzerverbinding een betere stabiliteit en draagbaarheid van ijzer-ionen door het darmslijmvlies onder fysiologische omstandigheden te geven, in vergelijking met conventionele ijzerverbindingen . Hoewel sommige rapporten aangeven dat de beschikbaarheid van ijzer uit IPC voor hemoglobine synthese vergelijkbaar is met die van conventionele ferrozouten zoals FS , hebben veel studies melding gemaakt van een slechte effectiviteit van ijzer uit ijzerpolymaltose complex . Mehta was de eerste die individuele klinische casusrapporten publiceerde van patiënten die niet reageerden op IPC . In 2003 publiceerde Mehta een rapport van 27 patiënten met anemie door ijzertekort die niet reageerden op IPC toegediend gedurende 4 tot 52 weken en toonde aan dat dezelfde patiënten reageerden op de toediening van ferrofumaraat gedurende 4 tot 13 weken. Soortgelijke gegevens werden verkregen door Ruiz-Argüelles et al. de who toonde aan dat van de 240 patiënten bij wie ijzerdeficiëntie-anemie werd vastgesteld in zijn instelling en die werden behandeld met orale IPC, 75 (31%) niet reageerden. De mediane hemoglobinewaarden toen de patiënten naar het onderzoek werden doorverwezen na orale IPC toegediend te hebben gekregen, waren 10,3 g/dL. Na orale toediening van ferrofumaraat gedurende perioden variërend van 1 tot 14 maanden, steeg het hemoglobinegehalte tot een mediaan van 12,5 g/dL ().

Kaltwasser et al. vergeleek ook trivalente versus bivalente preparaten en toonde een significant verschil in de biologische beschikbaarheid van 59Fe III hydroxide-polymaltose vergeleken met die van 59Fe gelabelde-bivalente ijzerpreparaten (ferro ascorbaat of een FS-preparaat met snelle afgifte). Intestinale ijzerabsorptie in nuchtere toestand, gemeten aan de hand van 59Fe-retentie van het hele lichaam en gelijktijdige schatting van plasmatolerantiecurves voor ijzer, was laag voor het Fe III-complex (1,2 ± 0,1%) in vergelijking met ferroascorbaat (43,7 ± 7,1%). Na een maaltijd werd de absorptie van het divalente preparaat niet beïnvloed, terwijl dat van het Fe III-complex steeg tot 8,8 ± 4,7%. De dagelijkse toename in hemoglobineconcentraties na een equivalente therapeutische dosis van 100 mg elementair ijzer gedurende 28 dagen was echter groter voor de divalente preparaten in vergelijking met het FE III hydroxide-polymaltose complex (1,1 ± 0,3 g/L versus 0,68 ± 0,2 g/L). Soortgelijke waarnemingen werden gemeld door Malhotra et al. en Heinrich et al. over de slechte biologische beschikbaarheid van de trivalente preparaten. Nielsen et al. er werd geen stijging van de hemoglobine gevonden bij 9 patiënten die 100 tot 300 mg ferric polymaltose complex kregen op een lege maag gedurende een 4 weken durende behandelingsperiode. Anderzijds resulteerde een daaropvolgende behandeling met ijzersulfaat (100-200 mg Fe/dag) in een significante stijging van de hemoglobinewaarde (0,15–0,23 g/dL per dag). In een andere studie uitgevoerd door Nielsen et al. 33 patiënten met chronische hemorragische anemie door ijzerdeficiëntie (HB <12 g/dL, serumferritine <12 µg/dL) kregen Tardyferon® (1 tablet/dag) gedurende 6 tot 10 weken. Significante verhogingen van hemoglobine – en ferritineconcentraties werden waargenomen binnen deze periode (gemiddelde Hb nam toe van naar g / dL; ferritine, van tot 31 ± 23 µg / L), wat aangeeft dat specifieke ijzerpreparaten met verlengde afgifte een relatief hoge biologische beschikbaarheid van ijzer kunnen geven en effectief zijn bij de behandeling van anemie door ijzertekort, zelfs in het geval van chronische hemorragie. Slechts één Blind, dubbel-dummy gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd door Langstaff et al. vergeleken de werkzaamheid en verdraagbaarheid van IPC-preparaten (Ferrum Hausmann®, 200 mg elementair ijzer/dag) met standaard FS-preparaten (180 mg elementair ijzer/dag). Beide werden toegediend aan 126 volwassen patiënten gedurende 9 weken. FS resulteerde in een significant hogere stijging van hemoglobine in vergelijking met Ferrum Hausmann® na 3 en 6 weken. In week 9 was het verschil tussen beide groepen niet statistisch significant.

andere bevindingen met betrekking tot het gebrek aan werkzaamheid van IPC versus FS werden gemeld in studies met risicogroepen voor anemie bij kinderen, zwangere vrouwen en ouderen. Twee grote gerandomiseerde studies beoordeelden de werkzaamheid en verdraagbaarheid van ijzerpolymaltose complex versus FS, in de behandeling van ijzerdeficiëntie anemie bij kinderen. Het eerste onderzoek werd uitgevoerd bij 118 kinderen die gerandomiseerd waren om oraal IPC of oraal FS te krijgen in een gelijke dosis van 6 mg/kg/dag, op een lege maag gedurende één maand. De stijging van hemoglobine één maand na aanvang van de behandeling was significant hoger bij de groep kinderen die FS ( g/dL) kregen in vergelijking met de groep patiënten die met IPC ( g/dL) werden behandeld. Bovendien had ongeveer 21% van de kinderen in de IPC-groep na behandeling een verlaagd hemoglobinegehalte in vergelijking met de uitgangswaarden. Gebrek aan werkzaamheid van IPC bij kinderen werd ook gemeld door Haliotis en Papanastasiou bij 100 anemische kinderen die 4 mg/kg/dag ijzer kregen gedurende een behandelingsperiode van 2 maanden . De werkzaamheid van IPC bij de behandeling van anemie door ijzertekort tijdens de zwangerschap is niet goed vastgesteld en er zijn tegenstrijdige resultaten gemeld . Aan de andere kant bleek een dagelijkse dosis van 80 mg elementair ijzer in één tablet van het preparaat Tardyferon® voldoende te zijn om de ijzerreserves binnen de puerperiumperiode terug te winnen, zoals blijkt uit Mára et al. . Bij oudere patiënten met ijzertekort werden vergelijkbare bevindingen van slechte werkzaamheid van IPC gemeld door Sanders .

3. Verdraagbaarheid van ijzer-versus ijzerpreparaten

bijwerkingen van orale ijzertherapie zijn een vaak voorkomend probleem bij de behandeling van patiënten met ijzerdeficiëntie. Gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid, brandend maagzuur, pijn, constipatie en diarree zijn de meest gemelde bijwerkingen, ongeacht het type ijzerpreparaat. Deze occasionele intolerantie wordt meestal gezien als een beperkende factor voor orale ijzertherapie, omdat het de compliance van de patiënt kan beïnvloeden. De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen lijkt over het algemeen in verband te worden gebracht met het gebruik van onnodige hoge doses ijzer, zoals door verschillende auteurs is gemeld . In geval van anemie kunnen hoge doses ijzer nodig zijn.

De incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen bleek lager te zijn met ijzersupplementen met gereguleerde afgifte in vergelijking met conventionele ferrozoutpreparaten in drie grote gecontroleerde gerandomiseerde studies . In dergelijke formuleringen, wordt ijzer vrijgegeven in een langzamer tempo wegens actie van maagzuur op de matrix die FS bevat, waardoor de bolusbelasting van ijzer in het maagdarmkanaal wordt verminderd, vandaar veroorzakend minder bijwerkingen. In een systemische beoordeling van 106 studies gepubliceerd tot 2008, met inbegrip van gegevens van 10.515 patiënten behandeld met verschillende orale ijzerpreparaten, Manasanch et al. bleek dat FS met aanhoudende afgifte (Tardyferon®) een statistisch significant lagere incidentie van gastro-intestinale voorvallen had (3,7%) in vergelijking met andere FS-preparaten (31,6%), ferrofumaraat (44.8%) en preparaten die ijzer bevatten, zoals ijzereiwitsuccinylaat (7,0%). De resultaten van deze studie toonden duidelijk aan dat preparaten met aanhoudende FS-afgifte beter worden verdragen dan andere preparaten, waaronder ijzerhoudende preparaten.

In The Langstaff et al. bovengenoemde studie (sectie biologische beschikbaarheid/werkzaamheid) waarin IPC-preparaten en standaard FS-preparaten werden vergeleken die in equivalente therapeutische doses werden toegediend aan 126 patiënten, werden bijwerkingen gemeld bij 12 patiënten (22%) die werden behandeld met Ferrum Hausmann® en 14 (25%) patiënten in de standaard FS-groep. Het merendeel van de bijwerkingen was gastro-intestinaal van aard: constipatie werd gemeld bij 18% van de patiënten in de Ferrum Hausmann® – groep versus 11% in de standaard FS-groep en buikpijn bij 10% van de patiënten in de Ferrum Hausmann® – groep versus 18% in de standaard FS-groep.

4. Conclusie

orale ijzersuppletie is de standaardbehandeling voor patiënten met ijzertekort. Ferrozouten en met name FS-preparaten met verlengde afgifte zijn de voorkeursbehandeling gezien hun hoge doeltreffendheid, aanvaardbare verdraagbaarheid en lage kosten. Preparaten met ijzer III hydroxide polymaltose vertonen over het algemeen een slechtere biologische beschikbaarheid en hun klinische werkzaamheid moet nog worden vastgesteld. Ook de beweerde superioriteit van ijzererts ten opzichte van ferrosulfaatpreparaten met langdurige afgifte is twijfelachtig. Bij de behandeling van ijzertekort mogen alleen preparaten worden gebruikt waarvoor de werkzaamheid en verdraagbaarheid zijn bewezen.de auteur was spreker voor het symposium of lid van de adviesraad voor Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma en Boehringer-Ingelheim. De auteur heeft ook onderzoeksbeurzen en/of advieskosten ontvangen van Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim en Bayer Schering Pharma.