chronische recidiverende multifocale osteomyelitis is gedurende enkele decennia als een ziekte-entiteit erkend. Het is een veelzijdige ziekte. De diagnose is gebaseerd op klinische symptomen, radiologische bevindingen en botbiopsie resultaten. Er zijn verschillende diagnostische criteria voorgesteld voor deze aandoening , de nieuwste zijn door Roderick et al. . Volgens Zhao et al. deze richtlijnen dienen in de klinische praktijk te worden gevolgd en de toepassing ervan in typische gevallen kan de noodzaak van botbiopsie voorkomen of minimaliseren . Toch is er geen uniform protocol om deze ziekte te identificeren en te karakteriseren . Wat ons geval betreft, biopsie resultaten waren essentieel, als verschillende bot laesies en misvormingen werden gevonden samen met zeer verhoogde ontsteking markers. Verder moesten mogelijke oncologische aandoeningen zoals osteoblastoom, osteosarcoom en andere worden uitgesloten . Botbiopsie toonde alle stadia van botontsteking, met fibrose gedetecteerd samen met de aanwezigheid van plasmacellen (die adaptieve immuniteit vertegenwoordigen) en neutrofielen (verantwoordelijk voor aangeboren immuunactivering) . Deze bevindingen, samen met symptomatische C-ANCA-geassocieerde niervasculitis en diepe veneuze trombose, illustreerden verder de stoornissen van het immuunsysteem.

Momenteel zijn er een toenemend aantal CRMO-gevallen geassocieerd met andere auto-inflammatoire en auto-immuunziekten. Volgens verschillende gegevens vonden we nog twee gevallen van CRMO die uiteindelijk GPA ontwikkelden . Beide gevallen vertoonden echter typische tekenen van betrokkenheid van de luchtwegen. Ons geval werd gepresenteerd met geïsoleerde C-ANCA-geassocieerde nier vasculitis zonder luchtwegbeschadiging door otorhinolaryngologisch onderzoek of long CT-scans. Onze case voldoet aan drie van de zes criteria voor GPA diagnose voorgesteld door EULAR / PRINTO / PRES . Maar de vraag blijft of granulomateuze laesies in botten een uitdrukking zijn van een afzonderlijke skeletontstekingsstoornis die uiteindelijk niervasculitis veroorzaakte (als een complicatie van aanhoudende chronische ontsteking) of dat deze sporadische CRMO de musculoskeletale expressie van GPA zou kunnen zijn . De recente studies naar CrMo-pathogenese tonen een verstoorde balans aan tussen pro – en anti-inflammatoire cytokines zoals interleukine 6 (IL-6), tumornecrosefactor alfa (TNFa) en interleukine 10 (IL-10) . Ook werd een verminderd aantal IL-10 producerende cellen in Anca-geassocieerde vasculitis aangetoond in een studie door Wilde et all. . Het kan wijzen op een mogelijk verband tussen deze twee voorwaarden.

bovendien wordt gemeld dat persisterende ontsteking en endotheliale disfunctie geassocieerd met Anca vasculitis het aantal trombotische voorvallen verhoogt en verband houdt met de actieve ziektefase . De uitslag van de nierbiopsie toonde actieve vasculitis aan. Ook had ze nefrotische proteïnurie, waarvan bekend is dat het het risico op trombose verhoogt . Tests op proteïne C -, proteïne S-of antitrombinedeficiënties, antifosfolipide-antilichamen en Factor V-Leiden-mutatie waren in dit geval echter negatief, wat wijst op de mogelijkheid van andere hypercoagulatiemechanismen. Verschillende hypothesen zijn ook voorgesteld voor activering van de coagulatiecascade wanneer bekende hypercoaguleerbare risicofactoren onopgemerkt blijven, waaronder necrose van endotheelcellen en hun circulatie in het bloed, wijdverspreide endotheeldisfunctie of trombocytenactivering .

interessant is dat er, samen met CrMo-botlaesies, enkele cellen positief voor IgG en IgG4 werden geïdentificeerd in de botbiopsie, wat wijst op een andere zeldzame pathologie, IgG4-gerelateerde ziekte. Tot op heden zijn er slechts 25 pediatrische gevallen van IgG-gerelateerde ziekte geïdentificeerd en deze omvatten gewoonlijk oculaire en parenchymale organen met positieve histologische resultaten voor IgG4-cellen . Hoewel de IgG4-spiegels in het bloed licht verhoogd waren in vergelijking met de referentiewaarden (Tabel 4), werden bij onze patiënt geen andere symptomen of tekenen van orgaanletsel waargenomen. Ook was het nierhistologisch onderzoek negatief voor IgG-cellen. Een paar studies hebben aangetoond dat verhoogde IgG4 niveaus in serum kan worden gevonden in een breed spectrum van ziekten, met inbegrip van vasculitis . Dat kan ook in ons geval de reden zijn.

onze patiënt had verschillende ernstige metabole deficiënties, waaronder hypocalciëmie, hypomagnesiëmie en hyperparathyreoïdie die leidde tot osteoporose. In verband met deze bevindingen werd de mogelijkheid van andere metabole botziekten (zoals het syndroom van Camurati-Engelman en benigne hyperostose-pachydermoperiostose) overwogen. Echter, het gebrek aan bepaalde huidletsels en MRI-resultaten sterk ondersteund CRMO diagnose niet de andere twee diagnoses. Informatie over de relatie tussen CRMO en calciummetabolisme ontbreekt nog steeds.

we hebben ook een paar mogelijke aandoeningen overwogen die in ons geval hyperparathyreoïdie kunnen hebben veroorzaakt. Ten eerste denken we dat hypocalciëmie zich kan hebben ontwikkeld als gevolg van nierschade en verstoringen van de calcitriolproductie, wat bekend is bij secundaire hyperparathyreoïdie. Deze theorie kan worden ondersteund door de nierinsufficiëntie en vitamine D3 hypovitaminose die duurde voor een onbekende periode. Omdat onze patiënt vrij was van klachten, werden haar serumcreatinine-en vitamine D3-spiegels enkele jaren niet gecontroleerd. Aan de andere kant is het minder waarschijnlijk dat alleen nierinsufficiëntie invloed zou kunnen hebben gehad op het calciummetabolisme omdat het niet ernstig was bij opname. Tot slot, zoals aangetoond door Ata et al. , zou een hoge omzetsnelheid van botmetabolisme de meest waarschijnlijke verklaring voor osteoporose en hyperparathyreoïdie in dit CRMO geval kunnen zijn. Een nauwgezette follow-up van het calciummetabolisme zou eerder een hint van hyperparathyreoïdie en nierinsufficiëntie hebben gegeven als gevolg van de meervoudige botlaesies die na de eerste episode van CRMO 6 jaar geleden werden gediagnosticeerd.

chronische recidiverende multifocale osteomyelitis is een zeer veelzijdige ziekte. Verscheidene studies zijn gedaan om de mogelijke verbinding tussen immunologische tekorten en genmutaties te identificeren. Verschillende gegevens tonen aan dat genetische metabolismefouten verantwoordelijk zijn voor sommige van CRMO syndromen , bijvoorbeeld, het pstpip1 gen wordt geassocieerd met pyogene artritis, pyoderma gangrenosum en acne (PAPA) syndroom evenals defecten in lpin2 resulteren in Majeed syndroom . Enkele onderzoeksgroepen stelden een verband Voor tussen sporadische CRMO en genfouten langs het 18q chromosoom . Er zijn echter meer studies nodig. Er zijn geen gegevens die een specifieke genetische defecten in de meeste van de sporadische gevallen, vooral die geassocieerd met andere aandoeningen zoals GPA, dermatomyositis en andere auto-immuunziekten. Genetische testen voor de pstpip1 gen mutatie werd uitgevoerd voor onze patiënt en was negatief.

ondanks verschillende pogingen om CrMo-pathogenese te begrijpen en diagnostische processen te bevorderen, is tot op heden geen auto-antilichaamproductie waargenomen, waardoor een auto-inflammatoir pathogeen mechanisme van deze aandoening wordt ondersteund . We hebben in ons geval ook geen hoge auto-antilichaamtiters waargenomen. Er werden echter verschillende auto-antilichamen gevonden. Het is bekend dat Anti-PCNA-antilichamen optreden bij het syndroom van Sjögren , maar er waren geen klinische tekenen van oculaire of orale symptomen aanwezig bij deze patiënt . Ook ontdekten we de aanwezigheid van anti-cenp B antilichamen, die meestal worden gezien bij systemische sclerose . Toch had onze patiënt geen Raynaud ‘ s fenomeen, huidletsels of andere tekenen van systemische sclerose. Bovendien was een ontstekingsproces en niet antilichaamproductie overheersend gedurende het verloop van de ziekte.

recente studies van CRMO hebben geleid tot een beter begrip van pathogene mechanismen en hebben bijgedragen tot de volgende verbeteringen in de behandeling. NSAID monotherapie wordt verondersteld de osteoclastactivering te beïnvloeden door het remmen van prostaglandinen, en dus van invloed op de botremodellering . Bovendien bleken glucocorticoïden belangrijk te zijn bij het stoppen van de Algemene ontstekingsreactie, waardoor ze in sommige gevallen een positief effect hadden . Gezien recente studies over botremodellering in CRMO en eerdere rapporten over verhoogde osteoclastactiviteit in bothistologische specimens , kunnen botresorptie-remmers een effectieve behandelingsoptie zijn. Bovendien zijn bisfosfonaten sterke remmers van de osteoclastactiviteit en kunnen ze de botomzetting verminderen. Bovendien zijn ze effectief gebleken in terugkerende gevallen en in gevallen die niet reageren op eerstelijnsmedicatie . In zeer ernstige gevallen heeft biologische therapie, bijvoorbeeld IL-1-of TNF-α-remmers, een gunstig effect gehad en de progressie van de ziekte beperkt .

onze patiënt voelde geen pijn of lichamelijke beperking in de buurt van de CRMO-laesieplaatsen. Bovendien werden tot op heden geen wervelfracturen gedetecteerd en werd geen aanvullende behandeling voor CRMO voorgeschreven. Alleen behandeling voor vasculitis met een continue lage dosis prednison en hoge doses calcium en alfacalcidol supplementen voor de osteoporotische veranderingen werden gegeven.

volgens klinische richtlijnen wordt pijnverlichting van het getroffen gebied beschouwd als een van de belangrijkste criteria voor klinische verbetering. Ondanks geen specifieke behandeling had onze patiënt 6 jaar na de eerste diagnose geen klachten. Toch was de progressie van CRMO duidelijk met een nieuwe laesie aanwezig in de MRI en pijnloze botmisvormingen als een complicatie van het chronische verloop van de ziekte. Interessant is dat dit fenomeen is beschreven voordat blijkt dat actieve CRMO kan worden gevonden in MRI, zowel in periodes zonder klachten en na verschillende behandelingsopties, zelfs meer dan 10 jaar na de eerste botletsel. Ongeacht deze gegevens is het nog steeds onbekend of deze klinisch niet-detecteerbare en pijnloze laesies klinisch relevant zijn voor de ziekteprogressie en hoe lang de behandeling moet worden toegediend, d.w.z. voor een volledige radiologische remissie of verbetering van klinische en laboratoriumsignalen . Met dit in gedachten en het proberen om mogelijke ernstige complicaties te controleren (zoals wervelfracturen in afwezigheid van klachten) de MRI van het hele lichaam met korte tau inversion recovery (STIR) beelden heeft momenteel de voorkeur als het werd aangetoond dat van superieure gevoeligheid voor het evalueren van CRMO laesie activiteit . Goed getimede MRI kan botoedeem laten zien voordat erosies en/of sclerose optreden . In ons geval werd de botscintigrafie vergeleken met die van 6 jaar geleden. Een nieuwe CrMo-laesieplaats werd gevonden in het juiste orbitale gebied. Er werd geen negatieve progressie waargenomen bij de eerder gediagnosticeerde laesies. De MRI van het rechter orbitale gebied detecteerde sclerotische veranderingen zonder botoedeem, wat wijst op een continue ontstekingsprocessen die zich waarschijnlijk hadden ontwikkeld binnen maanden of zelfs jaren toen de patiënt zogenaamd symptomen-vrij was en in een goedaardig verloop van de ziekte. Rekening houdend met andere gevallen waarin de patiënten uiteindelijk C-ANCA-geassocieerde vasculitis ontwikkelden, stellen we voor dat patiënten met meerdere CRMO-laesies nauwlettend moeten worden gevolgd met betrekking tot chronische ontsteking, ondanks dat er geen tekenen of symptomen van ziekteactiviteit zijn.

onlangs is onderzoek gedaan naar nieuwe biomarkers voor CRMO-diagnose en monitoring van CrMo-progressie door Hofmann et al. Het toonde aan dat sommige veranderingen in interleukinespiegels (IL-6, IL-12, eotaxine en anderen) significant veranderd waren tijdens het verloop van de ziekte van CRMO, wat betekent dat ze mogelijk gebruikt konden worden als CrMo-activiteitsmarkers . Naar onze mening zouden deze biomarkers vooral nuttig zijn in ongewone gevallen met atypische klinische cursussen, wanneer sommige controle-instrumenten, bijvoorbeeld de PedsCNO-score, moeilijk objectief toepasbaar zijn.