US Pharm. 2012;37(9):56-60.

ongecompliceerde urineweginfecties (UTI ‘ s) zijn een van de meest voorkomende redenen voor antibioticagebruik onder gezonde vrouwen.1 in 2011 publiceerde de Infectious Diseases Society of America(IDSA) een update van haar klinische praktijkrichtlijnen voor debehandeling van ongecompliceerde UTIs (d.w.z. cystitis).Sinds de publicatie van de oorspronkelijke richtsnoeren zijn er twaalf jaar verstreken en het is niet verwonderlijk dat er een aantal wijzigingen zijn opgetreden in de aanbevelingen voor de behandeling. Een dergelijke verschuiving in de huidige praktijk vereist een herziening van de juiste diagnose en behandeling van deze gemeenschappelijke gezondheidsproblemen van vrouwen.

Pathofysiologie

UTIs ontwikkelen zich door oplopende of dalende bacterialinvasion in de urinewegen. De meest voorkomende wijze van infectie isde oplopende route, waar fecale flora toegang krijgen tot de urineweg via kolonisatie van de urethra. Zelden komt een UTI voor via de afdalende weg. Dalende infecties zijn het gevolg vanhematogene verspreiding van bacteriën uit een primaire bron elders in het lichaam.2 verreweg de meest voorkomende uropathogeen geïdentificeerd in ongecompliceerde UTIs is Escherichia coli, goed voor ongeveer 85% van alle gevallen. De resterende 15% wordt voornamelijk veroorzaakt door Staphylococcus saprofyticus en Klebsiella en Proteus soorten.1

tekenen en symptomen van een UTI variëren afhankelijk van de omvang van de infectie. Lagere UTI ‘ s kunnen betrekking hebben op de urethra, blaas, en/ofprostate (bij mannen), en hebben de neiging om te presenteren met gelokaliseerde symptomen zoals dysurie, urinefrequentie, urgentie, en suprapubische pijn of zwaarte.3A UTI uit te breiden naar de ureter of nieren (d.w.z., pyelonefritis) vaak meer systemische tekenen en symptomen, zoals leukocytose, koorts,rillingen, buikpijn, flank pijn, en misselijkheid/braken. Bepaalde patiëntenpopulaties kunnen atypisch aanwezig zijn. Bijvoorbeeld, oudere patiënten zijn minder kans om urine symptomen en meer kans om zich te presenteren metaltered mentale toestand, veranderingen in eetgewoonten, en gastro-intestinale klachten.2

diagnose

Er zijn een aantal diagnostische instrumenten die kunnen worden gebruikt om een diagnose van UTI te bevestigen. In de poliklinische omgeving is het meest handige hulpmiddel de urine peilstok, die twee belangrijke markeerders voor UTI-detectie biedt-leukocytenesterase en nitriet. Leukocyteesterase is indicatief voor witte bloedcellen in de urine (pyurie).Nitriet duidt op bacteriurie en heeft een hogere specificiteit voor UTI thandoes leukocytenesterase (95% -98% versus 59% -96%).4 de gevoeligheid wordt echter beperkt door bacteriën die nitraat niet verminderen, zoals s saprofyticus en Enterococcus en Pseudomonassoorten. De meest betrouwbare methode voor het bevestigen van UTI is de urinecultuur. De beste methode voor het verzamelen is de midstream cleancatch, omdat het de minst invasieve. De traditionele cut-off voor significante bacteriurie is in dit geval 105 CFU/mL, hoewel sommige bronnen 102 CFU/mL vermelden als diagnostisch voor een symptomatische patiënt.2,3

UTI ‘ s worden geclassificeerd als ingewikkeld of niet-ingewikkeld. Wat een gecompliceerde UTI onderscheidt is de aanwezigheid van eenstructurele of functionele afwijking in de urinewegen. Standaard worden infecties bij mannen, kinderen en zwangere vrouwen beschouwdcomplicated, omdat de meeste van deze gevallen een soort urologische abnormaliteit impliceren. Andere kenmerken die duiden op een gecompliceerde infectie omvatten immunosuppressieve voorwaarden, diabetes, katheterisatie, renaltransplantatie en neurogene blaas.1-3 bijgevolg, ongecompliceerde UTI ‘ s optreden in anders gezonde, volwassen, niet-zwangere vrouwen.

lagere UTI behandeling

in de oorspronkelijke IDSA-richtlijnen uit 1999 was de aanbevolen behandeling voor ongecompliceerde lagere UTI in de Verenigde Staten primair trimethoprim-sulfamethoxazol (tmp-SMX).5 sinds die tijd, nieuwe klinische gegevens en een grotere nadruk op het potentieel voor antibiotica om antimicrobiële resistentie te verspreiden (i. e., “schade door onderpand”) heeft geleid tot een aantal wijzigingen in de behandelaanbeveling in de richtlijnbijwerking (tabel 1).1 naast TMP-SMX worden nitrofurantoïne en fosfomycine nu ook als geschikte empirische behandelingsopties beschouwd vanwege hun redelijke efficacy en het lage risico op nevenschade.1 fluorochinolonen enbeta-lactams blijven alternatieve behandelingsopties vanwege respectievelijk bezorgdheid overantimicrobiële resistentie en inferieure werkzaamheid.

TMP-SMX: In het algemeen evalueren klinische studies forUTIs twee primaire resultaten, het verdwijnen van bacteriurie(microbiologische genezing) en het verdwijnen van symptomen (klinische genezing).Verschillende studies ondersteunen de werkzaamheid van tmp-SMX bij ongecompliceerde cystitis, met een geschat klinisch genezingspercentage van 93%.1 meerover, handhaaft tmp-SMX redelijke doeltreffendheid bij weerstandstarieven van14 % tot 15%. In één studie was tmp-SMX niet inferieur aan ciprofloxacindespite met een resistentiepercentage van 15%, met een klinisch genezingspercentage van 86%.Een andere studie waarin tmp-SMX werd vergeleken met nitrofurantoïne had vergelijkbare resistentie en een klinisch genezingspercentage voor tmp-SMX van 79%.7niet verrassend, patiënten behandeld met TMP-SMX met een uropathogeen gevoelig voor het antibioticum hadden een veel hoger klinisch genezingspercentage dan degenen met een resistent organisme. Het is echter vermeldenswaard dat het klinische genezingspercentage nog steeds 41% was bij patiënten met een tmp-SMX-resistent pathogeen, waarschijnlijk als gevolg van spontane verdwijning via gastheerafweermechanismen.

een voordeel dat TMP-SMX heeft ten opzichte van andere antibiotica is onvoldoende bewijs uit klinische, in vitro en wiskundige modelleringsgegevens om een drempelwaarde van 20% resistentie te ondersteunen waaronder het antibioticum nog steeds geschikt wordt geacht voor empirisch gebruik.1dezeaanbeveling kan praktischer zijn om in de ziekenhuisinstelling uit te voeren, aangezien er vaak geen communautaire antibiogrammen (antibioticagevoeligheidsrapporten) beschikbaar zijn, en de IDSA-richtlijnen waarschuwen tegen extrapolatie van antibiogrammen in ziekenhuizen tegen resistentiepatronen in de gemeenschap. Echter, een studie die E coli antimicrobiële resistentie onder poliklinische urine isolaten onderzocht, toonde verschillende U. S. regio ‘ s aan waar de resistentie tegen tmp-SMX 20% overschreed,8 wat de geschiktheid van dit antibioticum voor empirische behandeling in de poliklinische setting in vraag stelt.

Er zijn verschillende valkuilen aan het gebruik van TMP-SMX. Intoleranceto sulfamedicijnen komen vrij vaak voor, met ongeveer 3% van de ziekenhuispatiënten die een uitslag van de drug ervaren.Minder vaak voorkomende maar stillof zorg is geneesmiddelovergevoeligheidssyndroom, dat kan gepaard gaan met hematologische afwijkingen, nierdisfunctie en levensbedreigende huidreacties zoals Stevens-Johnson-syndroom. Nierinsufficiëntie is een ander probleem dat het gebruik van dit middel kan verbieden, voornamelijk te wijten aan bezorgdheid voor het veroorzaken van hyperkaliëmie. Voor patiënten die warfarine gebruiken, geeft tmp-SMX een significante interactie via zowel verandering in eiwitbinding als inhibitie van het warfarinemetabolisme, en het vermijden van zelfs kortdurend gebruik kan aan te raden zijn om een potentieel dramatische verlenging van de International normalized ratio (INR) te vermijden.

nitrofurantoïne: in de vorige IDSAguidelines had nitrofurantoïne weinig bewijs om het gebruik ervan in niet-gecompliceerde cystitis te ondersteunen. In de afgelopen tien jaar, echter, een aantal klinische proeven hebben uitstekende microbiologische en clinicalcure rates met dit middel, met een totale geschatte klinische genezing rato van 93%.1 traditioneel wordt nitrofurantoïne gebruikt voor in totaal 7 dagen, maar recente literatuur wijst op een 5-daagse cursus naar benoninferior tot TMP-SMX, met een klinisch genezingspercentage van 84%.Hoewel gegevens over klinische voordelen ontbreken op verschillende resistentieniveaus, wijzen Amerikaanse surveillancegegevens op E. coli-resistentie tegen nitrofurantoïne bij 0% tot 5%.8

valkuilen geassocieerd met het gebruik van nitrofurantoïne zijn het meest gerelateerd aan verlies van werkzaamheid in de setting van nierdisfunctie. Ascreatinine klaring (CrCl) neemt af, urinaire excretie vannitrofurantoïne wordt verminderd, met weinig tot geen excretie optreedt wanneer de CrCl daalt tot Onder 20 mL/min.10 nochtans, is er minimaal bewijs om het niveau van nierdysfunctie af te bakenen dat de klinische doeltreffendheid van de drug ontkent. Verschillende referenties adviseren het vermijden vannitrofurantoïne bij patiënten met een CrCl van minder dan 50 tot 60 mL/min vanwege een verhoogd risico op neurotoxiciteit en pulmonale toxiciteit.11,12 of dit al dan niet een relevante zorg is voor de korte kuren gebruikt inUTIs is zeer discutabel, aangezien deze zeldzame toxiciteiten meestal worden gezien na accumulatie door chronisch gebruik.13

fosfomycine: fosfomycine is een afosfonzuurderivaat en momenteel het enige antibioticum in zijn klasse. Een kleine hoeveelheid bewijs suggereert dat het een vergelijkbare klinische efficiëntie heeft met nitrofurantoïne (90% vs. 95%), hoewel met een lagermicrobiologisch genezingspercentage (78% vs.86%).Het gemak als een enkele dosis regime maakt het een bijzonder aantrekkelijke behandeloptie vanuit een medicatie therapietrouw perspectief.

de belangrijkste nadelen van fosfomycine houden verband met de kosten en beschikbaarheid. Ondanks het feit dat het de kortste behandeling voor UTI, het isde Duurste op ongeveer $40 tot $50 voor een enkele dosis. Met UTI als enige indicatie in de VS en de recente goedkeuring van het gebruik ervan door de IDSA, is de beschikbaarheid van fosfomycine in gemeenschapsapotheken bovendien variabel. Ten slotte wordt het gevoeligheidstesten van ditantibioticum niet routinematig uitgevoerd, waardoor het toezicht op de Resistance rates een uitdaging is. De E. coli-resistentie tegen fosfomycine in Europa is echter laag gebleven ondanks veelvuldig gebruik van dit middel15, wat erop wijst dat routinematige tests mogelijk niet nodig zijn.

fluoroquinolonen: talrijke studies hebben de werkzaamheid van fluoroquinolonen aangetoond bij het produceren van zowel microbiologische als klinische genezing bij de behandeling van ongecompliceerde lage UTI.1 met ciprofloxacine en levofloxacin beide beschikbaar als generieke formuleringen, vertegenwoordigt deze antibioticaklasse eeneffectieve en goedkope behandelingsoptie. Ondanks deze voordelen heeft de IDSA aanbevolen het gebruik van deze middelen te reserveren als alternatief in plaats van een voorkeursbehandeling vanwege hun hoge neiging tot bijkomende schade. Fluoroquinolonegebruik is direct gecorreleerd met fluoroquinoloneweerstand, en de ziekenhuisversterkingstarieven zijn op therise. Een studie die de ziekenhuisresistentiepercentages over 10 jaar onderzocht, vond een totale relatieve afname van 25% in de gevoeligheid voor Pseudomonas aeruginosa en een afname van 7% in de gevoeligheid voor E coli voor fluoroquinolonen.16 in de gemeenschap setting, U. S. surveillance gegevens wijzen erop dat de totale E coli resistentie tegen fluorochinolonen vrij laag is (~5%).8bij de interpretatie van de nationale resistentiepercentages ten gevolge van significante regionale verschillen is echter voorzichtigheid geboden. In feite vond dezelfde bewakingsstudie fluorochinolonresistentiepercentages bij 11% en 20% in respectievelijk de Midden-Atlantische en west-zuid-centrale regio ‘ s.

Er bestaat ook bezorgdheid over de ontwikkeling van antibioticaklassen van resistentietononquinolon. Bijvoorbeeld, fluoroquinolone exposureis een onafhankelijke risicofactor voor extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producerende E coli,17 en het is ook geassocieerd met methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) isolatie.18als gevolg hiervan wordt aanbevolen het gebruik van deze klasse te reserveren voor meer ernstige infecties waarvoor een breedspectrumdekking gerechtvaardigd is.

Bètalactams: er is een gebrek aan kwalitatief hoogstaand bewijs met bètalactams bij de behandeling van niet-gecompliceerde lagere UTI. De meeste onderzoeken zijn onvoldoende of gebruiken een geschikte vergelijkingsarm. Studies tot op heden van redelijke kwaliteit wijzen op de meest inferioriteit van bètalactams ten opzichte van fluorochinolonen.1 Hoewel een klein onderzoek waarbij cefpodoxime werd vergeleken met TMP-SMX vergelijkbare genezingspercentages suggereerde,19 resulteerde een recenter onderzoek met dit cefalosporine in minder goede klinische genezingspercentages dan ciprofloxacine (82% vs.93%).20 daarnaast zijn er soortgelijke zorgen voor nevenschade bij de cefalosporinen van de derde generatie als bij fluorochinolonen, met name wat betreft de ESBL-resistentie.Aan de andere kant kunnen de eerste-generatiecephalosporines een lagere neiging tot collaterale schade hebben, en er zijn klinische studies nodig om hun werkzaamheid in niet-gecompliceerde UTI te onderzoeken.

behandeling met pyelonefritis

de IDSA-richtlijnen scheiden antibioticaaanbevelingen voor pyelonefritis in poliklinische en intramurale behandeling (tabellen 2 en 3).Ongeacht de plaats van de behandeling moet altijd een urinekweken worden gestuurd om de geschiktheid van empirische therapie te beoordelen en waar mogelijk streamlining mogelijk te maken. Voor poliklinische behandeling beschikken de fluorochinolonen over de meeste gegevens om empirisch gebruik te ondersteunen.1Deze antibioticaklasse is de enige die wordt onderschreven door de richtlijnen voor impirische poliklinische behandeling. Er is een gebrek aan literatuur met betrekking tot alternatieve agenten.

Eén studie toonde aan dat TMP-SMX inferieur was aan ciprofloxacine (klinische genezing van 83% vs.95%).21het genezingspercentage van tmp-SMX, met name bij patiënten met waarneembare isolaten,lag echter dicht bij dat van ciprofloxacine (92%), wat aangeeft dat tmp-SMX een aanvaardbare behandelingsoptie is wanneer bekend is dat de ziekteverwekker gevoelig is. Tmp–SMX-resistente isolaten werden veel minder effectief behandeld met tmp-SMX, met een klinische genezingsgraad van slechts 35%. Patiënten in de tmp-SMX-arm die aan het begin van de behandeling één dosis ceftriaxon kregen, hadden echter significant hogere genezingspercentages en daarom wordt aanbevolen een eenmalige dosis van een IV-antibioticum toe te dienen wanneer tmp-SMX empirisch wordt gebruikt.Ook wordt aanbevolen om naast de behandeling met een oraal fluorochinolon een i.v. antibiotische dosis toe te dienen wanneer lokale resistanceraten meer dan 10% bedragen, hoewel deze aanbeveling uitsluitend gebaseerd is op deskundig advies.

sinds de vorige richtlijnen is geen nieuwe klinische literatuur gepubliceerd waarin de rol van bètalactams bij pyelonefritis wordt onderzocht.Aldus, zijn de huidige aanbevelingen gebaseerd op beperkte en outdatedliteratuur, meestal met aminopenicillines (b.v., amoxicilline). Omdat deze gegevens een inferieure werkzaamheid en een hoger terugvalpercentage dan de standaardtherapie hebben aangetoond, blijven bètalactams een alternatieve behandelingsoptie.1

intramurale behandeling is voorbehouden aan patiënten met ernstige pyelonefritis en/of het onvermogen om orale medicatie te verdragen.Vanwege het ontbreken van klinische literatuur zijn aanbevelingen voor intramurale behandeling grotendeels gebaseerd op de mening van deskundigen en omvatten zij een grote verscheidenheid aan breedspectrum IV antimicrobiële stoffen (tabel 3). In dit geval moet bij het bepalen van een geschikt empirisch middel rekening worden gehouden met lokale resistentiepercentages en risicofactoren voor individuele patiënten voor geneesmiddelresistente pathogenen.1

conclusie

hoewel de komst van nieuwe IDSA-richtlijnen de beschikbare behandelingsopties voor lagere UTI bij vrouwen heeft verbreed, heeft elk antibioticum zijn eigen voordelen en valkuilen, waarvoor een op de individuele patiënt toegesneden therapie vereist is. Waar mogelijk moeten fluorochinolonen worden vermeden om de kans op bijkomende schade te minimaliseren. Evidence-based behandelopties voor pyelonefritis blijven beperkt, wat het belang onderstreept van het gebruik van een ziekenhuis of communautair antibiogram, indien beschikbaar, om empirische behandeling te begeleiden.

1. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International Clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonefritis in women: a 2010 update by the InfectiousDiseases Society of America and the European Society for Microbiologyand Infectious Diseases. Clin Infecteert Dis. 2011; 52: e103-e120.
2. Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al. Farmacotherapie: Een Pathofysiologische Benadering. 7e ed. New York, NY: The McGraw-Hill Companies; 2008: 1899-1910.
/ 3. Lane DR, Takhar SS. Diagnose en behandeling van urineweginfectie en pyelonefritis. Emerg Med Clin N Am. 2011;29:539-552.
4. Pappas PG. Laboratorium in de diagnose en behandeling van urineweginfecties. Med Clin North Am. 1991;75:313-325.
5. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, et al. Richtlijnen voorantimicrobiële behandeling van ongecompliceerde acute bacteriële cystitis enacute pyelonefritis bij vrouwen. Clin Infecteert Dis. 1999;29:745-758.
6. Arredondo-Garcia JL, Figueroa-Damian R, Rosas A, et al.Comparison of short-term treatment regimen of ciprofloxacin versuslong-term treatment regimens of trimethoprim/sulfamethoxazole ornorfloxacin for uncomplicated lower urinary tract infections: arandomized, multicentre, open-label, prospective study. J Antimicrob Chemother. 2004;54:840-843.
7. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, Stamm WE. Short-coursenitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis inwomen. Arch Intern Med. 2007;167:2207-2212.
8. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM, et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: eindresultaten van de North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (Nautica). Int J Antimicrob Middelen. 2006;27:468-475.
9. Ho JM, Juurlink DN. Overwegingen bij het voorschrijven van trimethoprim-sulfamethoxazol. Can Med Assoc J. 2011; 183: 1851-1858.
10. Goff JB, Schlegel JU, O ‘ Dell RM. Urinaire excretie vannalidixinezuur, sulfamethizol en nitrofurantoïne bij patiënten met verminderde nierfunctie. J Urol. 1968;99:371-375.
11. Hanlon JT, Aspinall S, Semla T, et al. Consensusrichtlijnen voor orale dosering van voornamelijk renaal geklaarde medicijnen bij oudere volwassenen. J Am Geriatr Soc. 2009;57:335-340.
12. Bennett WM, Aronoff GR, Golper TA, et al. Medicijn voorschrijven bij nierfalen. Philadelphia, PA: American College Of Physicians; 1987.
13. Goemaere NN, Grijm K, Van Hal PT, den Bakker MA. Nitrofurantoïne-geïnduceerde longfibrose: een case report. J Med Rapporten. 2008;2:169-173.
14. Stein GE. Vergelijking van een enkelvoudige dosis fosfomycine en een nitrofurantoïne-kuur van 7 dagen bij vrouwelijke patiënten met een ongecompliceerde urineweginfectie. Clin Ther. 1999;21:1864-1872.
15. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, et al.Surveillance studie in Europa en Brazilië naar klinische aspecten enantimicrobiële resistentie epidemiologie bij vrouwen met cystitis (ARESC):implicaties voor empirische therapie. Eur Urol. 2008;54:1164-1175.
16. Zervos MJ, Hershberger E, Nicolau DP, et al.Relatie tussen fluoroquinolone gebruik en veranderingen in susceptibilitiesto fluoroquinolones van geselecteerde pathogenen in 10 Verenigde Staten teachinghospitals, 1991-2000. Clin Infecteert Dis. 2003;37:1643-1648.
17. Rodriguez-Bano J, Alcala JC, Cisneros JM, et al. Infecties in de Gemeenschap veroorzaakt door Extended-spectrum β-lactamase-producerende Escherichia coli. Arch Intern Med. 2008;168:1897-1902.
18. Weber SG, Gold HS, Hooper DC, et al. Fluoroquinolones and the risk for methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hospitalized patients. Emerg Infect Dis. 2003;9:1415-1422.
19. Kavatha D, Giamarellou H, Alexiou Z, et al.Cefpodoxime-proxetil versus trimethoprim-sulfamethoxazole for short-termtherapy of uncomplicated acute cystitis in women. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:897-900.
20. Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE. Cefpodoxime vsciprofloxacin for short-course treatment of acute uncomplicatedcystitis. JAMA. 2012;307:583-589.
21. Talan DA, Stamm WE, Hooton TM, et al. Comparison ofciprofloxacin (7 days) and trimethoprim-sulfamethoxazole (14 days) foracute uncomplicated pyelonephritis in women: a randomized trial. JAMA. 2000;283:1583-1590.