twee recente studies naar een zeldzame genetische aandoening die overmatige botvorming veroorzaakt hebben in grote mate bijgedragen aan ons begrip van hoe de ziekte vordert, en hebben veelbelovende behandelingsopties geïdentificeerd. De studies, gedeeltelijk gefinancierd door het National Institute of artritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), werden uitgevoerd bij muizen en gepubliceerd in het Journal of Bone and Mineral Research.

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is een slopende aandoening die leidt tot heterotopische ossificatie (HO), een abnormaal proces waarbij extra bot zich ontwikkelt buiten het skelet in zachte weefsels, zoals spieren, pezen en ligamenten. De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het acvr1 gen, dat codeert voor een type I bone morfogenetic protein (BMP) receptor die de vorming van kraakbeen en bot bevordert. Het gemuteerde gen activeert abnormaal de BMP-weg, leidend tot Ho episodes, ook genoemd flare-ups. De HO laesies uiteindelijk resulteren in fused gewrichten en verlies van mobiliteit. Naarmate de ziekte vordert, kan het moeilijk ademen en slikken, en uiteindelijk de dood veroorzaken.

het overtollige bot kan spontaan ontstaan, maar het wordt ook gestimuleerd door een verwonding of trauma. Een voorval zo mild als een vaccinatie kan een laesie veroorzaken. Chirurgie om laesies te verwijderen is onmogelijk omdat de procedure alleen leidt tot meer overtollige botvorming en groei. Corticosteroïden worden soms gebruikt om een Ho flare te kalmeren, maar deze medicijnen kunnen het niet voorkomen. Er bestaat geen andere behandeling.”FOP is een zeer zeldzame, maar verwoestende ziekte,” zei Fop-expert Frederick Kaplan, MD, van de Perelman School Of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania. “Mensen met FOP eindigen in wezen met een tweede skelet dat hen volledig immobiliseert.”

in een van de recente studies, Dr.Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph. D., en anderen aan de Universiteit van Pennsylvania nauwkeurig waargenomen het HO proces in weefselmonsters van FOP patiënten, opmerkend dat de cellen van HO laesies waren diep gebrek aan zuurstof, of hypoxische. Deze hypoxische toestand versterkt de overactiviteit van het acvr1-eiwit. In laboratoriumtests, merkten de onderzoekers op dat door het remmen van een andere proteã ne genoemd HIF-1α-die essentieel is voor het controleren van de reactie van een cel op hypoxie—zij de eigenzinnige acvr1 proteã ne reactie konden dempen.

De onderzoekers keken vervolgens naar verschillende stoffen waarvan bekend is dat ze HIF-1α belemmeren—een stof genaamd apigenine, die wordt gevonden in peterselie; het kankermedicijn imatinib; en een experimenteel middel bekend als PX-478. Toen ze deze stoffen toedienden aan muizen die gemaakt waren om FOP te hebben, ontdekten ze dat alle drie de verbindingen trauma-geïnduceerde HO afschrikken en de muizen beschermden tegen gewrichtsimmobilisatie.

“weten hoe kritisch zuurstofregulatie is om HO zal helpen bij het ontwikkelen van effectievere behandelingen voor FOP en gerelateerde aandoeningen, vooral als we HIF-1α als een therapeutisch doel beschouwen,” zei Dr. Pignolo.de tweede studie werd uitgevoerd door een onderzoeksteam onder leiding van Eileen Shore, Ph.D., van de Universiteit van Pennsylvania, samen met Dr. Kaplan, en Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., en Maurizio Pacifici, Ph. D., beide in het Children ‘ s Hospital van Philadelphia. Het team testte een onderzoeksgeneesmiddel genaamd palovaroteen op muizen die zijn ontworpen om de menselijke FOP ACVR1-mutatie te dragen. Van palovaroteen is eerder aangetoond dat het de vorming van kraakbeen belemmert, een noodzakelijke stap in de vorming van HO. Na het voeden van de muizen palovaroteen gedurende 14 dagen, ze vonden dat de drug aanzienlijk geremd Ho vorming na letsel en voorkomen gezamenlijke fusie, ook.

” als we schade-geïnduceerde botvorming kunnen blokkeren, kunnen we in staat zijn om chirurgisch bestaande laesies veilig te verwijderen, wat de kwaliteit van leven voor mensen die met deze ziekte leven sterk zou kunnen verbeteren,” zei Dr.Shore.

bovendien hadden nakomelingen met een acvr1-mutatie minder kans op spontane HO-vorming toen de onderzoekers het geneesmiddel aan zogende vrouwtjesmuizen voedden. De jonge muizen behielden ook in de buurt van normale ledemaatbeweging en normale botgroei. Als de effecten van de drug te vertalen naar mensen, deze bevinding suggereert dat menselijke baby ‘ s gediagnosticeerd met FOP zou kunnen worden behandeld voordat laesies ontwikkelen.

” hoewel we de mechanismen waardoor palovaroteen werkt beter moeten begrijpen, vormen deze bevindingen een veelbelovende stap in het opzetten van een effectieve behandelingsstrategie voor mensen met FOP, mogelijk zelfs vanaf de kindertijd,” concludeerde Dr.Kaplan.

palovaroteen, vervaardigd door Clementia Pharmaceuticals, wordt momenteel getest bij mensen met FOP om de veiligheid en werkzaamheid ervan te bepalen.

Dit werk werd ondersteund door de NIH ‘ s NIAMS (R01-AR056837 EN R01-AR041916). Andere supporters zijn de International Fibrodysplasia ossificans Progressiva Association, het Center for Research in FOP and Related Disorders van de Perelman School Of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania, het Ian Cali Endowment for FOP Research, het Whitney Weldon Endowment for FOP Research, Het Isaac and Rose Nassau Lectorship of Orthopedic Molecular Medicine, Het Cali-Weldon Research Lectorship for FOP Research, De Brinkman Family, het Ashley Martucci Fop Research Fund, Het McGuire Fop Research Fund, de Penn Centrum voor musculoskeletale aandoeningen, en de VS Army medisch onderzoek acquisitie activiteit (W81XWH-07-1-0212).

cellulaire hypoxie bevordert Heterotopische ossificatie door versterking van de BMP-signalering. Wang H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick-Walmsley R, Xu M, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res.2016 30 Maart. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

palovaroteen remt de Heterotopische ossificatie en handhaaft de mobiliteit en groei van de ledematen bij muizen met de humane ACVR1R206HFibrodysplasia ossificans Progressiva (FOP) mutatie. Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 20 Feb. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.