RAPPORT

Nieuw rapport van twee patiënten met mozaïek trisomie 9 presenteren ongewone kenmerken en een langere overleving

Novo relatie de dois pacientes com een trissomia do 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Adjunct-hoogleraar klinische genetica, hoogleraar postdoctorale pathologie en klinisch geneticus, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), en Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazilië Postdoctorale Student en klinisch geneticus, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), en Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazilië Kinderarts en postdoctoraal Student, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazilië Universitair docent Klinische Genetica en klinisch geneticus, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), en Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazilië Associated Professor of Clinical Genetics, Professor of the Postgraduate Pathology Program, Clinical Geneticist and Cytogeneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), and Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazilië

correspondentieadres

ABSTRACT

CONTEXT: mozaïek trisomie 9 wordt beschouwd als een zeldzame chromosomale afwijking met beperkte overleving. Ons doel was om te rapporteren over twee patiënten met mosaic trisomie 9 met ongebruikelijke Bevindingen en verlengde overleving.
CASE REPORTS: De eerste patiënt was een jongen van zes jaar en vijf maanden oud met een gewicht van 14,5 kg (< P3), een hoogte van 112 cm (P10), een hoofdomtrek van 49 cm (P2), een prominent voorhoofd, een driehoekig en asymmetrisch gezicht, dunne lippen, een rechter microtia met overgevouwen helix, kleine handen, micropenis (< P10), kleine testes en hallux valgus. Zijn lymfocyt karyotype was mos 47, XY, + 9 / 46, XY . Aanvullende cytogenetische beoordeling van de huid toonde normale resultaten. De tweede patiënt was een tweejarig meisje dat aanvankelijk werd beoordeeld op de leeftijd van vijf maanden, met een gewicht van 5,3 kg (< P3), een lengte van 61,5 cm (P2-P10), een hoofdomtrek van 40,5 cm (P25), schaars haar, micrognathie, rechteroor met overgevouwen helix en preauriculaire put, driemalangeale duimen en sacrale kuiltjes. Ze had ook een voorgeschiedenis van aangeboren hartziekten, gehoorverlies, hypotonie, vertraagde neuropsychomotorische ontwikkeling en slikstoornis. Haar lymfocyt karyotype was mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Beide patiënten hadden ongewone klinische bevindingen (de eerste, hemifaciale hypoplasie geassocieerd met microtia, met een fenotype van oculo-auriculo-wervelspectrum, en de tweede, trifalangeale duimen en gehoorverlies) en overleving groter dan wat gewoonlijk in de literatuur wordt beschreven (< 1 jaar). Verdere rapporten zullen van cruciaal belang zijn voor het afbakenen van de klinische kenmerken en het bepalen van de evolutie van patiënten met mosaic trisomie 9.

sleutelwoorden: Mosaicisme. Chromosomen, menselijk, paar 9. Chromosoomafwijkingen. Goldenhar syndroom. Overlevingspensioen (Volksgezondheid).

abstract

context: Mozaïektrisomie van chromosoom 9 wordt beschouwd als een zeldzame chromosomale afwijking met beperkte overleving. Ons doel was om twee patiënten met Mosaic trisomie 9 te rapporteren, met ongebruikelijke Bevindingen en verlengde overleving.
case report: De eerste patiënt was een jongen van zes jaar en vijf maanden met een gewicht van 14,5 kg (< P3), hoogte van 112 cm (P10), hoofdomtrek van 49 cm (P2), frontale prominentie, driehoekig en asymmetrisch gezicht, dunne lippen, microtia rechts met overgedubelde Helix, kleine handen, micropenis (< P10), kleine testikels en hallux valgus. Het karyotype in lymfocyten was mos 47, XY, + 9 / 46, XY . De complementaire cytogenetische studie van de huid was normaal. De tweede patiënt was een tweejarig meisje, aanvankelijk geëvalueerd na vijf maanden, toen ze een gewicht had van 5,3 kg (< P3), lengte van 61,5 cm (P2-P10), hoofdomtrek van 40,5 cm (P25), schaars haar, micrognathie, rechteroor met Helix overdubben en pre-auriculaire kuiltjes, sacrale kuiltjes. Ze had ook een voorgeschiedenis van aangeboren hartziekten, gehoorverlies, hypotonie, vertraagde neuropsychomotorische ontwikkeling en slikstoornis. Haar lymfocyt karyotype was mos 47, XX, + 9 / 46, XX . De twee patiënten vertonen ongebruikelijke klinische bevindingen (de eerste, hemifaciale hypoplasie geassocieerd met microtia die herinnert aan een fenotype van het oculo-auriculo-wervelspectrum, en de tweede, trifalangeale duimen en gehoorverlies) en een langere overleving dan gewoonlijk beschreven in de literatuur (< 1 jaar). Meer rapporten zullen van fundamenteel belang zijn om het klinische beeld af te bakenen en de evolutie van patiënten met Mosaic trisomie te bepalen 9.

trefwoorden: mosaicisme. Menselijke chromosomen paar 9. Chromosomale afwijkingen. Goldenhar syndroom. Overleving.

introductie

trisomie 9 wordt beschouwd als een zeldzame chromosomale afwijking. Sinds de eerste beschrijvingen, die in 1973 werden gemaakt, zijn meer dan 50 patiënten in de literatuur beschreven, hoewel meldingen uit Brazilië zeldzaam zijn.1 trisomie 9 is zowel alleen als vooral in mozaïek met een normale cellijn gemeld.2,3 de patiënten vertonen echter gewoonlijk vergelijkbare klinische kenmerken, onafhankelijk van de aanwezigheid van mosaïcisme, gekenmerkt door groeivertraging, mentale deficiëntie en afwijkingen in de hersenen, het gezicht, het hart, de nieren en het skelet.2

Het is interessant op te merken dat normale chromosomale cellen worden geïdentificeerd bij patiënten met een eerdere diagnose van alleen trisomie 9 wanneer een groot aantal cellen worden geanalyseerd door middel van cytogenetische Moleculaire technieken zoals fluorescentie in situ hybridisatie, zoals aangetoond door Cantú et al.4 niettemin is de overleving van patiënten met mosaïcisme langer dan die van individuen met alleen trisomie 9. Terwijl trisomie 9 patiënten gemiddeld 20 dagen overleven, 3 kan de follow-up van patiënten met mozaïcisme het eerste levensjaar overschrijden.3,5,6

daarom rapporteren we hier bij twee patiënten met mosaic trisomie 9 die soms klinische kenmerken vertonen en een langere follow-up vertonen. Deze patiënten werden geëvalueerd door medische genetici in de Klinische Genetica Sector van de Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) en Complexo Hospitalar Santa Casa De Porto Alegre (CHSCPA), een dienst die al bijna 35 jaar bestaat in de staat Rio Grande do Sul, Brazilië.

casusrapporten

patiënt 1

de patiënt was een Kaukasische jongen van zes jaar en vijf maanden oud, de derde zoon van een niet-bloedverwantspaar in de leeftijd van 38 jaar (moeder) en 47 jaar (Vader). De familiegeschiedenis was onopvallend. Het kind werd geboren door vaginale bevalling, met 30 weken zwangerschap, een gewicht van 1.660 g (P50-90) en met een Apgar score van 9 op de vijfde minuut. De moeder meldde dat ze diazepam (10 mg driemaal per week) had gebruikt, 40 sigaretten per dag had gerookt en elke dag alcohol had geconsumeerd gedurende haar zwangerschap. Na de geboorte evolueerde het kind met onvoldoende gewichtstoename en geelzucht, met de behoefte aan fototherapie.

De jongen onderging orchidopexy op de leeftijd van één jaar en acht maanden. Zijn neuropsychomotorische ontwikkeling werd vertraagd, omdat hij begon te lopen zonder steun op de leeftijd van twee jaar en zes maanden, sprak zijn eerste woorden op de leeftijd van vijf jaar en, op deze leeftijd, had nog steeds geen sluitspier controle. Aanvullende evaluatie door middel van een hersenen computertomografie scan toonde normale resultaten.

bij een lichamelijk onderzoek uitgevoerd op de leeftijd van zes jaar en vijf maanden, vertoonde de patiënt een gewicht van 14.500 g (< P3), hoogte van 112 cm (P10), hoofdomtrek van 49 cm (P2), handlengte van 11,5 cm (< P3), middelvinger lengte van 4.5 cm (< P3), prominent voorhoofd, driehoekig en asymmetrisch gezicht (rechter hemiface was kleiner), glad Filtrum, dunne lippen, afwijking van de labiale commissuur tijdens het spreken, microtia van het rechteroor met overvouwen helix, diastasis recti, micropenis , kleine testikels en hallux valgus (figuur 1). Hij gaf een hartruis, maar echocardiografie toonde normale resultaten.

cytogenetische analyse van GTG-banding karyotypen toonde mosaïcisme aan tussen een normale mannelijke chromosoomlijn en een andere met trisomie 9: mos 47, XY, + 9 / 46, XY (Figuur 2). De karyotype analyse op fibroblasten was normaal: 46, XY .

patiënt 2

de patiënt was een tweejarig blank meisje, de dochter van ouders van 37 jaar (moeder) en 54 jaar (Vader). De zwangerschaps-en familiegegevens waren niet beschikbaar. Een atriumseptumdefect geassocieerd met een ventriculair septumdefect en een patente ductus arteriosus werden gediagnosticeerd bij de geboorte. Ze presenteerde ook een slikstoornis en gastro-oesofageale reflux.

bij een lichamelijk onderzoek, op de leeftijd van vijf maanden, presenteerde ze een lengte van 61.5 cm (P2-10), gewicht van 5,3 kg (< P3), hoofdomtrek van 40,5 cm (P25), schaars haar, micrognathie, rechteroor met een omgeslagen helix en een preauriculaire put, lange duimen, sacrale kuiltjes en lange en taps toelopende tenen. Radiografische evaluatie van de handen en voeten onthulde triphalangeale duimen. Het kind had ook een voorgeschiedenis van gehoorverlies (met een abnormaal opgeroepen auditief potentieel), significante hypotonie en neuropsychomotorische vertraging. Haar elektro-encefalogram was normaal en ze had geen aanvallen. Ze gebruikte een gehoorprothese en werd gevolgd door fysiotherapie en logopedie.

cytogenetische evaluatie van perifeer bloed op GTG-banding karyotypen toonde mosaic trisomie 9: mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Er werd geen Fibroblast-evaluatie uitgevoerd.

discussie

Mosaic trisomie 9 is een zeldzame aandoening geassocieerd met beperkte overleving. Ons overzicht van de databases PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, seringen en SciELO met behulp van specifieke descriptoren is te zien in Tabel 1. Een extra chromosoom 9 in bloedonderzoek,dat niet werd gedetecteerd in andere weefsels zoals de huid 6, zoals waargenomen bij patiënt 1,of alleen geïdentificeerd in fibroblasten 7, is beschreven in de literatuur. Schwartz et al. bij de evaluatie van verschillende weefsels, zoals hepatische, pulmonale en hartcellen, is een grote variabiliteit van het mozaïek waargenomen bij één persoon met mozaïektrisomie 9,8

de klinische variabiliteit waargenomen bij mozaïektrisomie 9 kan het gevolg zijn van een variërende mate van mozaïek of van de verschillende betrokken weefsels. Bovendien kan het worden geassocieerd met het bestaan van onopgemerkt uniparental disomie in de normale chromosomale afstamming, die zal hebben plaatsgevonden tijdens chromosomale redding.6 Dit is alleen onderzocht in een paar gevallen van mozaïek trisomie 9, en in ons overzicht, vonden we slechts een rapport met deze afwijking.6,7 bovendien is uniparental disomie van chromosoom 9 alleen zelden gemeld. Alle gevallen waren van maternale uniparental disomie, en de beschreven patiënten presenteerden kenmerken van autosomaal recessieve ziekten, zoals kraakbeenhaarhypoplasie en het Leigh-syndroom, waarvoor de genen zich in chromosoom 9,9-11

gezichtsafwijkingen komen vaak voor in gevallen van mozaïektrisomie 9. Echter, de meeste afwijkingen waargenomen bij onze patiënten verschilden van die het meest beschreven in de literatuur, waaronder hoge of smalle voorhoofd, microcefalie, korte en uplanting palpebrale fissuren, diepe ogen, microphthalmus, epicanthale plooien, hypertelorisme, brede neusbrug, bolle neus, hoog gebogen gehemelte, gespleten lip of gehemelte, micrognathie en grote fontanellen.2 Oorafwijkingen, zoals vastgesteld bij onze patiënten (met uitzondering van de preauriculaire pit waargenomen bij patiënt 2), worden beschouwd als zeer vaak voor te komen en zijn beschreven bij meer dan 90% van deze patiënten.3 aan de andere kant is asymmetrie van het gezicht veroorzaakt door hemifaciale hypoplasie een ongewoon kenmerk, 2,4,6 en dit kan gerelateerd zijn aan het mozaïek dat door de patiënten wordt gepresenteerd.6 De Associatie van deze eigenschap met ipsilaterale microtia waargenomen bij patiënt 1 kan ook wijzen op de aanwezigheid van het fenotype van een andere aandoening, het oculo-auriculo-wervelspectrum (OAVS), ook bekend als hemifaciale microsomia of Goldenhar syndroom. Dit wordt beschouwd als een fenotype gekenmerkt door variabele klinische en etiologische kenmerken. Hoewel de meeste gevallen sporadisch waren en geen bekende oorzaak vertoonden, werden verschillende chromosomale afwijkingen beschreven bij patiënten met dit fenotype, en mosaic trisomie 9 is daar een van12 (Tabel 1). Interessant is dat de patiënt beschreven door Willatt et al., met uniparental disomie van chromosoom 9 in de normale chromosomale lijn, gepresenteerd gezicht asymmetrie.6 Er is echter geen geval van uniparental disomie van chromosoom 9 alleen gemeld met deze kenmerken van OAV ‘ s.9-11

hartafwijkingen komen vaak voor (ongeveer 70% van de gevallen) en de meest voorkomende typen komen overeen met die van patiënt 2, d.w.z. ventriculaire en atriumseptumdefecten en patente ductus arteriosus. Urogenitale afwijkingen treffen 73% van de patiënten, en micropenis en cryptorchidisme, zoals waargenomen bij patiënt 1, komen zeer vaak voor bij mannelijke proefpersonen.3 met betrekking tot skeletafwijkingen, dislocaties en botverzuim waarbij vooral de heupen, knieën, bekken, ribben, handen en voeten zijn frequent in gevallen van mozaïek trisomie 9.3 niettemin, geen van onze patiënten presenteerde dergelijke afwijkingen. Onze aandacht werd gevestigd op de bevinding van triphalangeale duimen waargenomen bij patiënt 2, omdat dit een afwijking was die niet eerder was beschreven in gevallen van mosaic trisomie 9 (Tabel 1) of zelfs in uniparental disomie van chromosoom 9. In deze gevallen bestond de beschadiging van de duimen slechts uit een beperkte ontvoering. Gastro-intestinale afwijkingen zijn ook zeldzaam, en de slikstoornis en gastro-oesofageale reflux waargenomen bij patiënt 2 zijn slechts beschreven in een paar gevallen.3

Neuropsychomotorische vertraging en mentale retardatie zijn gemeenschappelijke kenmerken onder overlevenden. Er zijn echter ook beschrijvingen in de literatuur van individuen met mozaïek en normale ontwikkeling.3 in onze gevallen presenteerden beide patiënten neuropsychomotorische vertraging. We kunnen echter niet uitsluiten dat de zwangerschapsblootstelling aan tabak en alcohol en de prematuriteit gezien in het geval van de eerste patiënt zijn ontwikkeling kunnen hebben beïnvloed. Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel werden niet waargenomen bij onze patiënten, maar afwijkingen zoals Dandy-Walker malformatie zijn vastgesteld bij trisomie 9 patiënten zonder mozaïek. We vonden geen beschrijvingen van gehoorverlies in de literatuur bij patiënten met mosaic trisomie 9, zoals waargenomen bij patiënt 2.

geen van onze patiënten overleed. De gemiddelde overleving van proefpersonen met mozaïektrisomie 9 is echter nog steeds niet bekend, omdat, zoals door andere auteurs werd benadrukt,5 een significant deel van de patiënten die met deze aandoening werden gemeld, niet dood was en zeer jong was op het moment van hun beschrijving (Tabel 1). Toch wordt overleving na het eerste jaar als ongewoon beschouwd.Het lijkt erop dat patiënt 1 goede overlevingskansen heeft, omdat hij geen grote afwijkingen vertoont zoals aangeboren hartafwijkingen of ademhalings-en gastro-intestinale complicaties. We kunnen niet uitsluiten dat deze langere overleving kan worden gerelateerd aan de mate van mozaïek waargenomen of zelfs aan de weefselverdeling van de trisomie. Het is mogelijk dat in dergelijke gevallen de trisomic cellen vooral in “minder prime” weefsels aanwezig kunnen zijn. Bij patiënt 1, bijvoorbeeld, werd het mozaïcisme alleen in lymfocyten ontdekt en niet in fibroblasten. Een ander punt dat in overweging moet worden genomen, is de verbetering van de gezondheidszorg voor dergelijke patiënten die de afgelopen decennia tot stand is gekomen, wat van invloed kan zijn op hun overleving.

conclusie

Mozaïektrisomie 9 is een zeldzame chromosomale afwijking die significante fenotypische variabiliteit lijkt te vertonen. Patiënten met een verbeterde overleving zijn beschreven in de literatuur. Daarom zullen meer rapporten, vooral met langdurige follow-up, van fundamenteel belang zijn, zowel om het klinische beeld beter af te bakenen als om de evolutie en follow-up van Mosaic trisomie te bepalen 9. Dergelijke informatie zal van groot belang zijn voor ouders en familieleden van proefpersonen met deze aandoening.

1.Moskovitz M, Brener D, Annick RR. Dental management van een kind met trisomie 9 mosaicisme: een case report. Kinderarts Dent. 2006;28(3):265-8.

2.Arnold GL, Kirby RS, Stern TP, Sawyer JR. Trisomy 9: beoordeling en verslag van twee nieuwe gevallen. Am J Med Genet. 1995;56(3):252-7.

3.Wooldridge J, Zunich J. Trisomy 9 syndrome: report of a case with Crohn disease and review of the literature. Am J Med Genet. 1995;56(3):258-64.

4.Cantú ES, Eicher DJ, Pai GS, Donahue CJ, Harley RA. Mosaic vs. nonmosaic trisomy 9: report of a liveborn infant evaluated by fluorescence in situ hybridization and review of the literature. Am J Med Genet. 1996;62(4):330-5.

5.Okumura A, Hayakawa F, Kato T, Kuno K, Watanabe K. Two patients with trisomy 9 mosaicism. Pediatr Int. 2000;42(1):89-91.

6.Willatt LR, Davison BC, Goudie D, et al. Een mannetje met trisomie 9 mosaïcisme en maternale uniparental disomie voor chromosoom 9 in de euploïde cellijn. J Med Genet. 1992;29(10):742-4.

7.Lindor NM, Michels VV, Jalal S, Shaughnessy W. Trisomie 9 mosaïcisme bij een kind met vastgebonden koord. Clin Dysmorphol. 1995;4(2):169-72.

8.Schwartz S, Ashai S, Mejboom EJ, et al. Prenatale detectie van trisomie 9 mosaïcisme. Prenat Diagn. 1989;9(8):549-54.

9.Sulisalo T, Mäkitie O, Sistonen P, et al. Uniparental disomie bij kraakbeenhaarhypoplasie. Eur J Hum Genet. 1997;5(1):35-42.

10.Tiranti V, Lamantea E, Uziel G, et al. Leigh syndroom overgedragen door uniparental disomie van chromosoom 9. J Med Genet. 1999;36(12):927-8.

11.Slater HR, Ralph A, Daniel A, Worthington S, Roberts C. Een geval van maternale uniparentale disomie van chromosoom 9 die prenataal wordt gediagnosticeerd en het verwante probleem van residuele trisomie. Prenat Diagn. 2000;20(11):930-2.

12.Wilson GN, Barr M Jr. Trisomy 9 mosaicism: another etiology for the manifestations of Goldenhar syndrome. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

correspondentieadres: Giorgio Adriano Paskulin Clínica Genética-Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre and Santa Casa De Porto Alegre Hospital Complex Rua Sarmento Leite, 245/403 Porto Alegre (RS) – Brazilië CEP 90050-170 Tel. (+55 51) 3303-8771 Fax. (+55 51) 3303-8810
E-mail: [email protected]