gezamenlijk zijn de neuropsychiatrische symptomen van lupus bekend als centrale zenuwstelsel (CZS) lupus. Hun oorzaak is tot nu toe onduidelijk geweest.volgens Bialas veroorzaakten veranderingen in het immuunsysteem van lupus-patiënten mogelijk direct deze symptomen vanuit een pathologisch standpunt. Samen met Carroll en andere leden van zijn lab, begon Bialas met een eenvoudige vraag, en al snel, deed hij een verrassende ontdekking – een die wijst op een potentieel nieuw medicijn om de hersenen te beschermen tegen de neuropsychiatrische effecten van lupus en andere ziekten. Het team heeft zijn bevindingen gepubliceerd in Nature.

” hoe beïnvloedt de chronische ontsteking van lupus de hersenen?”

Lupus, die ten minste 1.5 miljoen Amerikanen, veroorzaakt het immuunsysteem om de weefsels en organen van het lichaam aan te vallen. Dit zorgt ervoor dat de witte bloedcellen van het lichaam type 1 interferon-alfa afgeven, een klein cytokine-eiwit dat werkt als een systemisch alarm, wat een cascade van extra immuunactiviteit veroorzaakt omdat het zich bindt aan receptoren in verschillende weefsels.

tot nu toe werd echter aangenomen dat deze circulerende cytokines niet in staat waren om de bloed-hersenbarrière te passeren, het zeer selectieve membraan dat de overdracht van materialen tussen circulerend bloed en het centraal zenuwstelsel (CZS) regelt.

“Er waren geen aanwijzingen dat type 1 interferon in de hersenen kon komen en daar immuunreacties kon veroorzaken,” zegt Carroll, senior auteur op de studie en een senior onderzoeker in het programma van cellulaire en Moleculaire Geneeskunde bij Boston Children ‘s.

dus, werkend met een muismodel van lupus, was het vrij onverwacht toen Carroll’ s team ontdekte dat voldoende interferon-alfa inderdaad de bloed-hersenbarrière leek te doordringen om veranderingen in de hersenen te veroorzaken. Eenmaal over de barrière, lanceerde het microglia — de immuunafweercellen van het CNS — in aanvalsmodus op de neuronale synapsen van de hersenen. Hierdoor gingen synapsen verloren in de frontale cortex.

“We hebben een mechanisme gevonden dat een direct verband legt tussen ontsteking en geestesziekte,” zegt Carroll, die ook hoogleraar kindergeneeskunde is aan de Harvard Medical School. “Deze ontdekking heeft enorme gevolgen voor een reeks ziekten van het centrale zenuwstelsel.”

het blokkeren van ontstekingseffecten op de hersenen

het team besloot om te kijken of ze synapsverlies konden verminderen door een geneesmiddel toe te dienen dat de interferon-alfa-receptor blokkeert, een anti-IFNAR genaamd.

opmerkelijk genoeg vonden ze dat anti-IFNAR neurobeschermende effecten leek te hebben bij muizen met lupus, waardoor synapsverlies werd voorkomen in vergelijking met muizen die het geneesmiddel niet kregen. Bovendien merkten ze dat muizen behandeld met anti-IFNAR een vermindering hadden van gedragssignalen geassocieerd met psychische aandoeningen zoals angst en cognitieve defecten.

hoewel nader onderzoek nodig is om precies te bepalen hoe interferon-alfa de bloed-hersenbarrière passeert, leggen de bevindingen van het team de basis voor toekomstige klinische studies om de effecten van anti-IFNAR geneesmiddelen op CZS lupus en andere CZS ziekten te onderzoeken. Een dergelijke anti-IFNAR, anifrolumab, wordt momenteel geëvalueerd in een fase 3 humane klinische studie voor de behandeling van andere aspecten van lupus.

” we hebben microglia disfunctie gezien bij andere ziekten zoals schizofrenie, en dus nu stelt dit ons in staat om lupus te verbinden met andere CNS ziekten, ” zegt Bialas, eerste auteur op het nieuwe artikel. “CNS lupus is niet alleen een ongedefinieerde cluster van neuropsychiatrische symptomen, het is een echte ziekte van de hersenen — en het is iets dat we kunnen behandelen.”

de implicaties gaan verder dan lupus omdat ontsteking de basis vormt van zoveel ziekten en aandoeningen, variërend van Alzheimer tot virale infectie tot chronische stress.

” verliezen we allemaal synapsen, tot op zekere hoogte?”Carroll suggereert. Zijn team is van plan om het uit te zoeken.

dit onderzoek werd ondersteund door de Alliance for Lupus Research (ALR – 332527); de NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; en de Jeffrey Modell Foundation. Naast Bialas en Carroll waren er ook andere auteurs op het artikel: Jessy Presumey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin en Ronald Herbst.