voor patiënten met een superieur vena cava (SVC) syndroom is het tijdig en efficiënt vaststellen van de diagnose cruciaal. Bestralingstherapie (RT) kan de pathologische bevindingen veranderen en zou een nauwkeurige diagnose aantasten; daarom moet het worden vermeden, behalve in extreme omstandigheden. Patiënten die relatief stabiel zijn, dienen een opkomende diagnostische evaluatie te ondergaan (zoals hierboven samengevat), gevolgd door het starten van de behandeling.

Chemoimmunotherapie

combinatiechemotherapie op basis van anthracycline is de steunpilaar van de behandeling voor primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL). Het standaard eerstelijnsregime in de Verenigde Staten is cyclofosfamide, doxorubicine (adriamycine), vincristine en prednison in combinatie met rituximab (CHOP-R). Rituximab is een chimerisch monoklonaal anti-CD20 antilichaam dat de behandeling van B-cellymfomen heeft getransformeerd en een standaardcomponent is geworden van de behandeling van alle B-cellymfoomhistologieën die CD20 uitdrukken.

enkele studies, voornamelijk uit Europa, hebben aanbevolen het methotrexaat, doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide, vincristine (Oncovin), prednison en bleomycine (MACOP-B) regime, gecombineerd met rituximab. Het standaard chop-R-regime wordt nu uitgedaagd door een combinatieprogramma dat etoposide (dosis-aangepast EPOCH) plus rituximab (DA-EPOCH-R) bevat, hoewel prospectieve gerandomiseerde onderzoeken om deze 2 programma ‘ s (CHOP-R vs DA-EPOCH-R) nauwkeurig te vergelijken niet zijn voltooid. Niettemin bevelen de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) DA-EPOCH-R aan als de voorkeur voor eerstelijnsbehandeling voor PMBCL.

aangezien PMBCL pas kort geleden werd erkend als een afzonderlijke entiteit, omvatten oorspronkelijke studies die chop-R hebben vastgesteld als een standaardtherapie bij diffuus Groot B-cellymfoom (DLBCL) geen PMBCL-patiënten. Dienovereenkomstig trachtte de Duitse lymfoom studiegroep de impact van chemoimmunotherapie specifiek te bevestigen op de pmbcl subgroep van patiënten die waren geïncludeerd in hun MiNT onderzoek (MabThera (Rituximab) International onderzoek).

in dit onderzoek waren patiënten jonger dan 60 jaar met DLBCL en hadden 0-1 risicofactoren volgens de age-adjusted International Prognostic Index (aaIPI). Patiënten werden na willekeurige selectie toegewezen aan 6 cycli van Chop-achtige regimes met of zonder rituximab. Consoliderende XRT werd gegeven op plaatsen met primaire volumineuze ziekte. Van de 824 geïncludeerde patiënten hadden 87 PMBCL. Rituximab verhoogde de percentages van complete remissie (onbevestigd) in PMBCL (van 54% tot 80%; P =.015). Bij PMBCL elimineerde rituximab vrijwel de progressieve ziekte (2,5% Versus 24%; P =.006).Met een mediane observatietijd van 62 maanden voor PMBCL, was de 5-jaar gebeurtenisvrije overleving verbeterd (79,1% Versus 47,3%; P =.011). Verder werd de 5-jaar progressievrije overleving verbeterd door rituximab (89,8% vs 60,1%; P =.006). Deze gegevens bevestigden verder dat de toevoeging van rituximab aan 6 cycli van Chop-likechemotherapie het langetermijnresultaat voor jonge patiënten met PMBCL verbeterde.

meerdere analyses hebben een verbetering in pmbcl resultaten aangetoond wanneer rituximab wordt toegevoegd aan een polychemotherapie backbone. Dit, in combinatie met bezorgdheid over langdurige gevolgen van RT, heeft geleid tot vragen over het nut van radiotherapie wanneer rituximab wordt toegevoegd aan standaard chemotherapie. Een National Cancer Database (NCDB) studie bij 465 patiënten die multiagent chemotherapie kregen in 2006-2011, toonde aan dat het gebruik van bestralingstherapie als onderdeel van gecombineerde modaliteitstherapie geassocieerd was met een significante verbetering van de totale overleving (56% vermindering van het risico voor overlijden op multivariate analyse) in vergelijking met systemische therapie alleen in de jaren na rituximab goedkeuring. De totale overleving (OS) gedurende 5 jaar voor het gehele cohort was 87%. Patiënten die radiotherapie (RT) kregen hadden een OS van 93% in vergelijking met een OS van 83% onder degenen die geen RT kregen. hoewel het ontbreken van specifieke chemotherapiegegevens een beperking van de studie is, ondersteunen de gegevens het gebruik van RT in alle pmbcl-stadia.

patiënten dienen klinisch en radiografisch te worden geëvalueerd om een aanhoudende respons te verzekeren. Tussentijdse positron emissie tomografie (PET) scan evaluatie wordt hieronder afzonderlijk besproken. Patiënten ondergaan gewoonlijk 6 cycli CHOP-R toegediend om de 3 weken. Het regime heeft verwachte bijwerkingen en toxiciteiten zoals hieronder besproken, en het gebruik van groeifactoren (filgrastim of PEG-filgrastim) is afhankelijk van de leeftijd en comorbiditeiten van de patiënt. Gezien de relatief jongere leeftijd bij pmbcl presentatie, pleiten de auteurs tegen het routinematig gebruik van groeifactoren als primaire profylaxe. Secundaire profylaxe wordt echter aanbevolen om een adequate dosisdichtheid en-intensiteit te garanderen.

consolidatietherapie en tussentijdse PET-scans

voorafgaand aan het brede gebruik en de aanpasbaarheid aan PET-scans ondergingen de meeste patiënten consolidatieve RT-of hooggedoseerde chemotherapie en autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (auto-HSCT) na voltooiing van de systemische therapie. Terwijl deze benadering algemeen blijft worden gebruikt, is het meer en meer controversieel geworden, vooral in patiënten die volledige pet-aftasten negativiteit op voltooiing van systemische chemoimmunotherapy bereiken.

verschillende rapporten suggereren inferieure overleving bij patiënten met DLBCL die residuele pet-scanpositiviteit hebben aan het einde van chemotherapie en andere studies hebben aangetoond dat patiënten die een positieve tussentijdse PET-scan hebben (na 2-4 behandelingscycli) een hoger risico op een volgend recidief voorspellen. Behandelingsbeslissingen bij patiënten die PET-positief blijven na voltooiing van de systemische therapie mogen echter nooit uitsluitend gebaseerd zijn op de PET-scaninterpretatie. Moskowitz et al toonden in een grote fase II-studie aan dat de meerderheid van de DLBCL-patiënten die PET-positief bleven geen residuele ziekte hadden wanneer diagnostische biopten werden uitgevoerd. In dat rapport had 30% van de 98 geïncludeerde patiënten PMBCL.

of RT moet worden toegediend aan alle patiënten met PMBCL ongeacht de PET-scanresultaten of dat deze aanpak moet worden geïndividualiseerd op basis van PET en / of andere klinische of prognostische kenmerken blijven onbekend.

Savage et al rapporteerden over de ervaring met British Columbia. CHOP-R gevolgd door consolidatieve RT was de aangepaste aanpak voor alle pmbcl patiënten gediagnosticeerd en behandeld van 2001-2005. Na 2005 werd PET-scanning gebruikt om RT te begeleiden na 6 cycli CHOP-R. daartoe werd, als de PET-scan negatief was, patiënten geobserveerd en als de PET-scan positief was, consolidatieve RT gegeven. In totaal werden 176 patiënten geïdentificeerd: 96 kregen CHOP-R en 80 kregen CHOP. Van de met CHOP-R behandelde patiënten werden 46 behandeld in het” RT-era “waarbij 80% RT kreeg; 50 werden behandeld in het” PET-era”; 38% kreeg RT. Bij vergelijking tussen era ‘ s werd geen algehele overleving gesuggereerd door toevoeging van RT. verder werd, wanneer PET-positieve patiënten RT-consolidatie kregen, geen significant verschil in uitkomst waargenomen tussen PET-positieve en PET-negatieve patiënten, wat erop wijst dat sommige patiënten RT kunnen vermijden wanneer PET wordt gebruikt als leidraad voor de therapie.

in een poging RT te elimineren, meldden Dunleavy et al onlangs een Fase II-onderzoek bij 51 patiënten die werden behandeld met DA-EPOCH-R en uitstekende resultaten vertoonden. Met een mediane follow-up van 5 jaar was de gebeurtenisvrije overleving 93% en de totale overleving 97%. Voor patiënten met een huisdier in deze studie was de negatieve voorspellende waarde 100%, terwijl de positieve voorspellende waarde 17% was. Deze bevinding is in lijn met de gegevens van Moskowitz et al (zie hierboven), waarvoor patiënten vals-positieve PET-scans hebben na voltooiing van de therapie, en onderstreept het belang van het niet maken van therapeutische beslissingen op basis van PET-bevindingen alleen. In totaal ondergingen slechts 2 patiënten (4%) RT wanneer DA-EPOCH-R werd gebruikt.

het gebruik van consolidatieve auto-HSCT bij patiënten met PMBCL vloeit voort uit de werkzaamheid van deze aanpak bij patiënten met recidiverend DLBCL. Radiografisch werd verondersteld dat de residuele ziekte persisterend lymfoom vertegenwoordigde en patiënten ondergingen de agressieve salvage-therapie omdat PET-scans toen niet beschikbaar waren. Met de komst van PET en de voortdurende standaardisatie van zijn interpretatie, bevelen de richtlijnen van de European Society for Medical Oncology (ESMO) aan tegen routinematig gebruik van auto-HSCT als primaire consolidatieve benadering. Het is niet bekend of patiënten met histologisch vastgestelde restziekte RT of auto-HSCT moeten ondergaan. Het inschrijven van deze patiënten in klinische studies is een optie, indien beschikbaar. Buiten klinische proeven, moet de beslissing worden geïndividualiseerd en zou factor prognostische kenmerken, morbide Voorwaarden, en de wensen van patiënten.

recidiverende/refractaire ziekte

terwijl PMBCL vaak geneest met standaard eerstelijnsbehandelingen, wordt bij ongeveer 200 patiënten per jaar in de Verenigde Staten de diagnose recidiverende / refractaire PMBCL gesteld, die een slechte prognose heeft met een overleving van 15% gedurende twee jaar. Vanwege de zeldzaamheid is geen standaardzorg geïdentificeerd en recidiverende/refractaire ziekte wordt over het algemeen behandeld volgens protocollen voor andere subtypes van DLBCL.

patiënten met recidiverende ziekte hebben vaak systemische betrokkenheid en velen hebben ook extranodale ziekte. Deze patiënten wordt aanbevolen om salvage systemische chemotherapie te ondergaan, gevolgd door stamcelverzameling en daaropvolgende transplantatie. Rituximab, ifosfamide, carboplatine en etoposide (rijst) is een veel voorkomende bergingsbenadering, hoewel andere regimes aanvaardbaar zijn. Patiënten die chemosensitieve ziekte vertonen (radiografisch en op PET) worden overgebracht naar transplantatie. Patiënten met refractaire ziekte moeten klinische studies aangeboden krijgen, hoewel sommige overwogen kunnen worden voor allogene beenmergtransplantatie.

PMBCL gaat vaak gepaard met PD-1 ligand overexpressie, waardoor pmbcl mogelijk gevoelig is voor PD-1 blokkade. NCCN omvat pembrolizumab, een gehumaniseerd anti–PD-1 monoklonaal antilichaam dat de interactie van PD-1 met zijn liganden, PD-L1 en PD-L2 blokkeert, een van de aanbevolen behandelingen voor recidiverende/refractaire PMBCL.

behandeling tijdens zwangerschap

sommige patiënten zijn jonge vrouwen die zwanger kunnen zijn op het moment van diagnose. De behandeling van maligniteit tijdens de zwangerschap roept specifieke en complexe kwesties op. De zorg voor de gezondheid van de patiënt moet worden afgewogen tegen de potentiële teratogeniciteit van de chemotherapie en de bestraling die wordt toegediend voor diagnostische onderzoeken of als onderdeel van de behandeling.zwangerschapsonderbreking wordt vaak aanbevolen als de diagnose in het eerste trimester wordt gesteld. Dit is echter niet aanvaardbaar voor alle patiënten. In gevallen waarin de zwangerschap wordt voortgezet, is de toediening van chemotherapiegeneesmiddelen zonder overmatige teratogeniciteit vaak mogelijk. Het opvoeren en opnieuw onderzoeken worden geminimaliseerd. Radiografie wordt vermeden, en MRI of echografie procedures worden gebruikt in plaats daarvan.

de toediening van corticosteroïden kan problemen zoals pre-eclampsie of glucose-intolerantie verergeren. Nauwe samenwerking met een verloskundige is vereist.

raadplegingen

patiënten moeten voor behandeling worden doorverwezen naar een medisch hematoloog of oncoloog.

Follow-up

De overgrote meerderheid van de patiënten kan met succes worden behandeld in een poliklinische setting voor eerstelijnszorg.

na beëindiging van de behandeling worden patiënten in het eerste jaar meestal met regelmatige tussenpozen van 2-3 maanden in de polikliniek gezien. Patiënten worden elke 3-4 maanden tot 5 jaar gezien. De auteurs raden het zien van patiënten jaarlijks daarna voor onbepaalde tijd. Routinematige surveillance CT-scans en / of PET-scans worden niet aanbevolen na het vaststellen van volledige remissie. De auteurs overwegen het uitvoeren van CT-scans op sommige patiënten op hun verzoek, vooral als ze een hoge kans op terugval.

complicaties

de chemotherapeutische geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van lymfoom hebben talrijke bijwerkingen. Misselijkheid en braken komen vaak voor, maar kunnen worden vermeden met het gebruik van geschikte anti-emetica. Haaruitval komt voor bij de meeste patiënten, maar is volledig omkeerbaar na de voltooiing van de behandeling.

milde perifere neuropathie als gevolg van chemotherapie komt vaak voor. Patiënten ervaren gevoelloosheid in vingertoppen en tenen. Motorische neuropathie is ongebruikelijk.myelosuppressie (beenmergsuppressie) en matige pancytopenie treden op na elke behandelingscyclus. Bloedtellingen bereiken meestal hun dieptepunt ongeveer 10 dagen na het voltooien van een behandelingscyclus. Vermoeidheid komt vaak voor.neutropene koorts en infectie zijn vaak voorkomende complicaties van chemotherapie en vereisen onmiddellijke behandeling. Ongeveer 10-20% van de patiënten ontwikkelt excessieve neutropenie of een infectieuze complicatie. Primaire profylaxe met antibiotica wordt niet aanbevolen, hoewel het voor sommige patiënten wordt gebruikt. Het gebruik van groeifactoren wordt hierboven besproken.

cardiale toxiciteit als gevolg van chemotherapie is ongebruikelijk maar kan voorkomen. Cardiale toxiciteit van antracyclinen is dosisafhankelijk en zeldzaam bij de typische jonge patiënt met PMBCL. Seriële monitoring met echocardiogrammen of multiple-gated acquisition (MUGA) scans kan nodig zijn in individuele gevallen. Meestal ondergaan patiënten een MUGA-scan om de linkerventrikel-ejectiefractie te evalueren voorafgaand aan de aanvang van de chemotherapie. Een MUGA-scan wordt in de meeste centra alleen uitgevoerd als zich klinische zorgen over cardiomyopathie voordoen. Patiënten mogen gedurende hun leven niet meer dan 400 mg/m2 doxorubicine krijgen. De incidentie van cardiomyopathie bij overschrijding van deze dosis is 7-8%. Het gebruik van cardioprotectieve middelen kan de toediening van hogere doses antracyclinen mogelijk maken, maar deze cardioprotectieve middelen kunnen de werkzaamheid van chemotherapie beïnvloeden. Daarom worden cardioprotectieve middelen niet routinematig aanbevolen.

Rituximab is over het algemeen veilig. Het kan koorts en rillingen veroorzaken, vooral tijdens de eerste toediening. Zeldzame gevallen van anafylactische reacties zijn gemeld. Gevallen van hepatitis B-virus (HBV) reactivatie die hebben geresulteerd in fulminante hepatitis en overlijden zijn gemeld. Personen met een hoog risico op HBV-infectie dienen te worden gescreend voordat met rituximab wordt gestart. Dragers van HBV dienen nauwlettend te worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumverschijnselen van actieve HBV-infectie en hepatitis tijdens en tot enkele maanden na de behandeling met rituximab. Bij alle patiënten moeten de hepatitis-titers worden gecontroleerd voordat met rituximab wordt gestart.

Acute bijwerkingen van straling zijn gewoonlijk beperkt en omvatten erytheem van de huid en, soms, bestralingspneumonitis.Late bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling omvatten verminderde vruchtbaarheid, een licht verhoogde incidentie van secundaire kankers in stralingsvelden (met name borstkanker bij vrouwen behandeld tijdens de adolescentie) en een licht verhoogd risico op secundaire leukemie, vooral bij patiënten behandeld met gecombineerde modaliteitstherapie (d.w.z. chemotherapie en bestraling).

bovendien kan coronaire hartziekte vaker voorkomen en eerder optreden als aanzienlijke delen van het hart worden blootgesteld aan straling. Roken en alcoholmisbruik moeten worden vermeden vanwege hun associatie met kanker en hart-en vaatziekten.